呼出氣丙酮在心力衰竭中的研究進(jìn)展

楊靜 何智余 楊波 王晶 綜述 姚亞麗 審校

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

心力衰竭(heart failure,HF)是指心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所致的臨床綜合征。HF主要根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)、體征及輔助檢查陽性結(jié)果來診斷，但大多數(shù)HF患者早期缺乏典型癥狀和體征，不易診斷。HF患者的預(yù)后較差,10年生存率為26.7%[1]。文獻(xiàn)報(bào)道HF患者死亡率與大腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤相當(dāng)[2]。生物標(biāo)志物檢測在HF的早期診斷及預(yù)后評估中發(fā)揮著重要作用。目前臨床常用的標(biāo)志物如腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、N末端腦鈉肽原(N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)是反映心室功能障礙的敏感指標(biāo)，現(xiàn)已被推薦為HF診斷和預(yù)后判斷的可靠血漿標(biāo)志物[3-4]；但其檢測值受年齡、腎功能等多個(gè)因素影響，存在一定的局限性，且在采集血液標(biāo)本過程中增加患者疼痛，易發(fā)生血腫、神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)。因此，選擇一種非侵入性的敏感可靠檢測指標(biāo)，對HF的診斷、危險(xiǎn)分層、改善預(yù)后具有十分重要的意義。本文將從呼出氣丙酮(exhaled breath acetone,EBA)的產(chǎn)生、檢測技術(shù)及在HF中的臨床意義做一綜述。

1 EBA的產(chǎn)生

機(jī)體能量代謝主要包括以下三個(gè)方面：(1)糖類、脂肪、蛋白質(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)的分解及其相應(yīng)產(chǎn)物的攝取和利用；(2)氧化磷酸化，包括代謝物鏈接的磷酸化和呼吸鏈鏈接的磷酸化，即ATP生成的兩種方式；(3)組織對ATP的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。其中脂肪被脂肪酶逐步水解為游離脂肪酸，脂肪酸在肝臟線粒體內(nèi)經(jīng)多次β-氧化分解產(chǎn)生大量乙酰輔酶A，肝臟中有活性很強(qiáng)的酶，乙酰輔酶A經(jīng)一系列縮合反應(yīng)形成酮體(即乙酰乙酸、β-羥丁酸、丙酮三種形式)。肝臟具有較強(qiáng)的合成酮體的酶系，但卻缺乏利用酮體的酶系。乙酰乙酸、β-羥丁酸代謝活躍，生成后快速被其他組織利用，而丙酮由于含量極少且代謝較復(fù)雜，在人體代謝中不占重要地位，大部分丙酮異生成糖，但某些生理情況(饑餓、禁食)或病理情況下(如糖尿病)，血中酮體顯著升高，易揮發(fā)的丙酮經(jīng)肺排出，在呼出氣中容易準(zhǔn)確測量。Anderson等[5]通過光譜儀測量呼出的內(nèi)源性丙酮濃度，以評估肺中的丙酮交換，結(jié)果證實(shí)大多數(shù)丙酮交換發(fā)生在肺氣道中，而非肺泡內(nèi)。

呼出氣是數(shù)千個(gè)分子組成的混合成分，但其中很多有生化特性的物質(zhì)可以通過多質(zhì)譜分析儀、氣象色譜分析儀等識(shí)別出[6-7]。有研究發(fā)現(xiàn)，呼出氣中的物質(zhì)，如乙醇、丙酮、NO、丁醇、CO2等可能是一些常見疾病的標(biāo)志物，例如糖尿病、心血管疾病、睡眠呼吸暫停綜合征等[8-11]。EBA是用于肺部疾病、糖尿病等代謝異常疾病的主要檢測手段，其在HF患者中的研究相對較少。

2 EBA與HF

有證據(jù)證實(shí)，心肌能量代謝異常是HF的重要發(fā)病機(jī)制之一，HF的發(fā)生進(jìn)一步加重能量代謝的異常，形成惡性循環(huán)[12]。心肌利用的主要能源物質(zhì)有糖、乳酸鹽、丙酮酸鹽、氨基酸、酮體等，一般情況下，脂肪酸是最主要的能源物質(zhì)，約占70%，糖和其他碳水化合物如乳酸鹽作為潛在的能源物質(zhì)。HF發(fā)生時(shí)，全身新陳代謝改變導(dǎo)致體內(nèi)血酮體水平明顯升高。丙酮是酮體的一種存在形式，易揮發(fā)，容易在呼出氣中檢測到[13]。一些研究表明，EBA濃度與血、尿酮體濃度密切相關(guān)，其可以反映體內(nèi)血、尿酮體的水平，可作為一種新型的生物標(biāo)志物用于HF的診斷[14-15]；但HF患者EBA升高的機(jī)制尚不明確，多考慮與以下機(jī)制有關(guān)：HF患者交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，血漿中兒茶酚胺水平升高，去甲腎上腺素濃度升高，促進(jìn)脂肪分解，使體循環(huán)中游離脂肪酸的濃度增加，高濃度血漿游離脂肪酸促進(jìn)肝臟對其攝取，有利于酮體生成，因此酮體在血液中積聚，當(dāng)機(jī)體缺氧，葡萄糖有氧氧化發(fā)生障礙時(shí)，酮體替代葡萄糖作為心肌、腦、骨骼肌等組織的主要能源物質(zhì)[12,16-18]，而具有揮發(fā)性的丙酮可以在呼出氣體中檢測出。

3 EBA的檢測技術(shù)

目前，應(yīng)用較廣泛的丙酮檢測技術(shù)有：氣相色譜分析、質(zhì)譜分析及氣相質(zhì)譜-色譜聯(lián)用儀等。盡管以上檢測方式具有靈敏度高、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，但儀器體積大、價(jià)格昂貴、前處理麻煩等，在一定程度上限制了其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的使用。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，微電子技術(shù)、激光技術(shù)、化學(xué)感受器技術(shù)等不斷問世。Dennis等[19]使用有限元分析模擬工具，對靜脈驅(qū)動(dòng)電容感應(yīng)的加速度感測器晶片傳感器進(jìn)行模擬和仿真，其結(jié)構(gòu)簡單，傳感器主要使用殼聚糖聚合物作為感測原件，試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)CoventorWare仿真軟件驗(yàn)證后，發(fā)現(xiàn)誤差為5.3%，具有一定的應(yīng)用前景。有研究顯示[20]，可調(diào)外腔式量子級(jí)聯(lián)激光器聯(lián)合離軸集成腔增強(qiáng)光譜學(xué)，主要通過波長區(qū)域評估丙酮含量，結(jié)果顯示波長為1 150～1 300 cm-1時(shí)，能有效降低如H2O、CO2等內(nèi)源性分子對丙酮測定的影響。因此，該技術(shù)在檢測高分子氣體方面有較高的靈敏度和選擇性。Xie等[21]介紹了一種新型納米材料，ZnO-CuO復(fù)合材料形成的三維反蛋白石(3D IO)結(jié)構(gòu),具有優(yōu)良的感知性能，試驗(yàn)結(jié)果顯示，3D IO傳感器可以在310 ℃下有效檢測丙酮，反應(yīng)靈敏度高，分辨率低，檢測限低。

4 EBA在HF患者中的應(yīng)用

4.1 診斷及危險(xiǎn)分層

EBA監(jiān)測主要用于HF的診斷及嚴(yán)重程度的評估。EBA濃度升高，很大程度上反映心肌氧化損傷的程度。1939年，Herrmann和Decherd就提出觀點(diǎn)：衰竭心肌能源物質(zhì)肌酸的減少是HF發(fā)展的化學(xué)本質(zhì)。在兩項(xiàng)研究中，研究者使用核磁共振光譜儀對HF患者代謝組學(xué)進(jìn)行分析，表明代謝組產(chǎn)物丙酮可作為研究心肌能量代謝機(jī)制的血清標(biāo)志物[22-23]。Kupari等[14]在1995年證實(shí)血酮體作為HF生物標(biāo)志物的臨床價(jià)值。有報(bào)道證實(shí)EBA濃度在HF患者臨床實(shí)踐中的實(shí)效性[24]。Marcondes-Braga等[24]診斷HF和急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)的準(zhǔn)確性和靈敏度約為85%，與BNP相似。從而表明，EBA不僅是一種有前途的HF無創(chuàng)診斷方法，其準(zhǔn)確性與BNP相當(dāng)，也是HF嚴(yán)重程度的一個(gè)新的生物標(biāo)志物。EBA聯(lián)合NT-proBNP檢測可提高HF判斷的準(zhǔn)確性。另一項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了EBA在HF診斷中的可行性[25]。EBA不僅可用于HF的診斷，還可作為HF嚴(yán)重程度的分層指標(biāo)。Marcondes-Braga等[26]指出EBA濃度與HF嚴(yán)重程度密切相關(guān)，該研究將就診于急診科的ADHF患者按不同心功能狀態(tài)分為三組，比較EBA濃度在不同組間的診斷準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示嚴(yán)重HF組EBA濃度明顯升高，所以研究者推測，EBA濃度更適合嚴(yán)重HF患者的診斷。隨后的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了上述結(jié)論[27-29]。Marcondes-Braga等[24]通過紐約心臟學(xué)會(huì)心功能分級(jí)(NYHA)評估EBA濃度，發(fā)現(xiàn)NYHAⅠ～Ⅱ級(jí)患者EBA濃度明顯低于NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)患者，表明EBA是HF嚴(yán)重程度的重要評估指標(biāo)。Yokokawa等[13]研究證實(shí)，HF患者EBA水平升高與NYHA、NT-proBNP及肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)密切相關(guān)，從而表明 EBA濃度與HF相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度和容量超負(fù)荷有關(guān)，而與心臟收縮功能障礙本身無關(guān)。Chung等[15]研究發(fā)現(xiàn)尿丙酮與超聲心動(dòng)圖參數(shù)左室射血分?jǐn)?shù)、舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)速度的比值(E/E′) 相關(guān)聯(lián)，表明尿丙酮水平可以反映HF的嚴(yán)重性。

4.2 預(yù)后評價(jià)的價(jià)值

國外研究表明[30]，EBA濃度與HF的不良預(yù)后有關(guān)。EBA是HF患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。該研究納入89例射血分?jǐn)?shù)保留的HF患者，研究的主要終點(diǎn)事件包括全因死亡和心臟移植。隨訪12個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)29例死亡，6例進(jìn)行心臟移植術(shù)，在校正年齡、性別和腎功能不全等因素后，多變量Cox回歸模型分析表明當(dāng)EBA濃度>3.70 μg/L時(shí)，HF患者長期死亡率或心臟移植風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[24]。

5 展望

生物標(biāo)志物對于HF的早期診斷、嚴(yán)重程度評估及預(yù)后判斷有重要的意義。EBA作為新近發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物，具有非侵入性、準(zhǔn)確、快速簡便等優(yōu)勢，且不受年齡、腎功能等因素影響，臨床價(jià)值與NT-proBNP相當(dāng)，有助于HF的診斷、病情監(jiān)測、預(yù)后評估；但目前相關(guān)研究仍較少，需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及大規(guī)模臨床試驗(yàn)來評估其臨床價(jià)值，制定更標(biāo)準(zhǔn)的EBA診斷水平。

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