血清可溶性ST2水平與心力衰竭的相關(guān)性研究

燕亞茹 綜述 劉美霞 審校

(1.河北北方學(xué)院研究生院，河北 張家口 075000；2.河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科,河北 石家莊 050051)

心力衰竭是由于各種原因?qū)е滦募〗Y(jié)構(gòu)和功能異常，引起心室收縮功能和/或舒張功能(充盈)受損的臨床綜合征，是各種心血管疾病逐漸進(jìn)展到的最后階段，它具有兩大顯著特點(diǎn)：發(fā)病率及病死率均較高，是導(dǎo)致心血管疾病患者死亡的主要原因之一。目前，臨床上最常用的心力衰竭標(biāo)志物為利鈉肽類標(biāo)志物如腦鈉肽(BNP)、N端前腦鈉肽(NT-proBNP)，其升高、降低程度可反映心力衰竭的嚴(yán)重程度及預(yù)后。然而，血漿中利鈉肽類水平易受年齡、性別、體重指數(shù)、左室肥大、心肌梗死、心動(dòng)過(guò)速、右心室負(fù)荷過(guò)重、感染、低氧血癥、腎功能、肝硬化、敗血癥等諸多因素影響[1-2]，因此需更好更有力的可靠心力衰竭生物學(xué)標(biāo)志物作為BNP/NT-proBNP的補(bǔ)充手段[3-5]來(lái)輔助心力衰竭的診斷、預(yù)后評(píng)估等。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，可溶性ST2(sST2)在心肌細(xì)胞受到機(jī)械應(yīng)力時(shí)產(chǎn)生，參與心力衰竭心臟重構(gòu)和心肌纖維化[4]，并在心力衰竭的診斷和治療中具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為危險(xiǎn)分層和判斷預(yù)后的依據(jù)[6]。其中，sST2作為一種新的生物標(biāo)志物已被列入2013年ACCF/AHA指南[7]和2014年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南[8-9]，且最新的美國(guó)心力衰竭指南也將其作為推薦指標(biāo)[3,10]?，F(xiàn)就sST2在心力衰竭中的作用做一綜述。

1 ST2的生物學(xué)特性

1.1 sST2的發(fā)現(xiàn)

ST2是Toll樣白介素(IL)-1超受體家庭的成員之一，其正式名稱為白介素-1受體樣蛋白1。ST2 基因于1989年在Tominaga等[11]的研究中被發(fā)現(xiàn)。在Schmitz等[12]發(fā)現(xiàn)IL-33為ST2的特異性功能配體之前，sST2一直被認(rèn)為是孤兒受體，至此，有關(guān)ST2的研究才有了進(jìn)一步進(jìn)展。

1.2 sST2的結(jié)構(gòu)

人ST2 基因全長(zhǎng)約40 kb，定位于染色體2q12。Kumar等[13]用 Northern 印跡方法在人類骨骼肌、腦、心臟、胰腺中發(fā)現(xiàn)了114 kb的ST2基因轉(zhuǎn)錄本。根據(jù)剪切部位的不同，ST2 基因主要編碼兩種不同的亞型，即跨膜型 ST2(ST2L)和sST2。 ST2L的結(jié)構(gòu)與IL-1受體相似，它含有3個(gè)胞外免疫球蛋白G結(jié)構(gòu)域、1個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和1個(gè)胞內(nèi)Toll樣/IL-1受體結(jié)構(gòu)域；但上述的結(jié)構(gòu)sST2卻并沒(méi)有，而是由9個(gè)氨基酸組成的獨(dú)特序列在C末端取而代之。

1.3 sST2的功能

ST2L和IL-33結(jié)合后被激活，組成了一個(gè)新的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可引起核因子 κB(NF-κB)的激活，進(jìn)而參與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，在多種炎癥、免疫疾病中起著重要的作用。由于sST2并無(wú)跨膜結(jié)構(gòu)域及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的組織結(jié)構(gòu)，所以此亞型只存在于循環(huán)中[14]；但此亞型可作為誘餌受體，與IL-33結(jié)合，并將IL-33與ST2L的信號(hào)通路阻斷。

2 IL-33/ST2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在心力衰竭中的作用

在剛開(kāi)始發(fā)現(xiàn)IL-33/ST2L信號(hào)通路的時(shí)候只是認(rèn)為它與細(xì)胞增殖、炎癥及自身免疫性疾病密不可分[12]；但近年來(lái)越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，激活的IL-33與ST2信號(hào)通路與心臟所承受的機(jī)械應(yīng)力顯著相關(guān)，并且IL-33與ST2結(jié)合的復(fù)合物隨心力衰竭患者心臟承受的負(fù)荷增加而增加[15]。Sanada 等[16]在IL-33和ST2包括臨界誘導(dǎo)產(chǎn)生和心肌保護(hù)信號(hào)系統(tǒng)的研究中也充分證明了IL-33/ST2L通路對(duì)心臟的保護(hù)性作用。在臨床研究中也證實(shí)，ST2L/IL-33信號(hào)通路可起到減少細(xì)胞壞死、延緩心室重構(gòu)、改善左室功能及提高生存率的作用。

在心力衰竭不斷加重的同時(shí)，IL-33和ST2表達(dá)伴隨著心室壁壓力和室壁肌纖維所承受的負(fù)荷加重也明顯增多[16-17]，IL-33與ST2L結(jié)合形成的復(fù)合物被活化后將信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)過(guò)一系列信號(hào)分子，如IL-1相關(guān)蛋白激酶、髓樣分化因子88和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6等，將NF-κB和促分裂原活化蛋白激酶激活調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄抑制炎癥及心室重構(gòu)，發(fā)揮保護(hù)心臟的作用。然而，sST2作為一種由機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)產(chǎn)生的蛋白，在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中也大量產(chǎn)生，且作為誘餌受體，可與IL-33結(jié)合后抑制NF-κB的活化，從而將IL-33/ST2信號(hào)通路的傳遞阻斷，抑制發(fā)揮保護(hù)性機(jī)制的作用，進(jìn)而發(fā)生心肌重構(gòu)加速和心室功能障礙[18]，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。

3 sST2和心力衰竭的診斷

近年來(lái)，國(guó)外有諸多研究競(jìng)相報(bào)道sST2在心力衰竭的診斷方面有輔助意義。比如國(guó)外學(xué)者Aldous等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在診斷心力衰竭方面sST2與BNP類似，而將兩者聯(lián)合用于診斷心力衰竭可能顯著提高診斷的準(zhǔn)確性。該科研還揭示了ST2與BNP相結(jié)合可大大提升對(duì)于心力衰竭患者死亡率預(yù)測(cè)方面的準(zhǔn)確性[20]，而且與BNP等生物標(biāo)志物相比，sST2的濃度并不受年齡、性別、體重指數(shù)、腎功能及由缺血或非缺血等病因引起的心肌問(wèn)題的干擾。Luo等[21]學(xué)者測(cè)定并分析了sST2、IL-33在376例心力衰竭患者中的水平與作用，且與 NT-proBNP 進(jìn)行了對(duì)比分析。研究結(jié)果顯示，血清IL-33和sST2濃度在心力衰竭患者中明顯高于非心力衰竭組患者。sST2在診斷心力衰竭患者的ROC曲線下面積為0.763,敏感度71.01%，特異度66.75%，NT-proBNP檢測(cè)心力衰竭的曲線下面積是0.83，敏感度74.73%，特異度84.57%，研究認(rèn)為測(cè)定血清中的sST2 水平能為慢性心力衰竭的診斷提供幫助。所以在診斷心力衰竭時(shí)sST2可作為新的生化指標(biāo)，并且如果與NT-proBNP聯(lián)合應(yīng)用在診斷慢性心力衰竭中更會(huì)大大提高準(zhǔn)確性。

4 sST2與心力衰竭的預(yù)后

目前國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究顯示，心力衰竭患者的嚴(yán)重程度、心血管事件再發(fā)生、再入院風(fēng)險(xiǎn)及病死率等與血清中sST2水平呈正相關(guān)。2011年，國(guó)外關(guān)于ST2對(duì)于慢性心力衰竭不良預(yù)后的預(yù)測(cè)展開(kāi)研究[22]，研究者為上千例慢性心力衰竭患者檢測(cè)ST2的濃度，并對(duì)未行心臟移植患者存活率之間的相關(guān)性及Cox風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行計(jì)算，發(fā)現(xiàn)位于最高ST2三分位數(shù)患者的未校正死亡/移植風(fēng)險(xiǎn)比增高了3.2倍。在連續(xù)范圍上，ST2水平的每次加倍增加與校正后死亡/移植可能性升高40%～50%密切相關(guān)。此外，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)血清sST2 水平在心力衰竭患者預(yù)后評(píng)估中也做了相關(guān)研究，結(jié)果顯示sST2 在預(yù)測(cè)心力衰竭患者發(fā)生心血管事件的曲線下面積為0.750，而NT-proBNP 預(yù)測(cè)心力衰竭患者發(fā)生心血管事件的曲線下面積為0.790，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。故有充分的證據(jù)說(shuō)明血清sST2水平在評(píng)估心力衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值方面有較高的臨床價(jià)值[23]。

5 sST2和心力衰竭治療

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，ST2是多種炎癥性疾病和免疫性疾病潛在的治療靶點(diǎn)。有研究報(bào)道，給予ST2可抑制卵清蛋白暴露小鼠的脾臟細(xì)胞產(chǎn)生如IL-4、IL-5之類的Th2細(xì)胞因子[24]，ST2的這種保護(hù)機(jī)制也可在心血管系統(tǒng)中被觀察到。Veeraveedu等[25]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明在缺少IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)通路的狀況下，直接且顯著加劇了心臟重構(gòu)和心臟功能受損。這些結(jié)果顯示并強(qiáng)調(diào)了IL-33/ST2系統(tǒng)保護(hù)心臟的作用，揭示了在非缺血性心力衰竭中IL-33/ST2潛在的治療作用。故一些學(xué)者傾向于將具有活性的IL-33的水平在心力衰竭患者提高可防止心力衰竭發(fā)生發(fā)展的理論，并認(rèn)為這種方法有可能減少氧化應(yīng)激在心力衰竭患者的加劇[26]。然而，IL-33/ST2L信號(hào)通路在抗心肌細(xì)胞肥大和纖維化的同時(shí)，同樣也參與細(xì)胞增殖、炎癥以及自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展，若是非生理學(xué)的觸發(fā)IL-33/ST2的信號(hào)傳導(dǎo)可能會(huì)產(chǎn)生不可預(yù)知的后果，故采用觸發(fā)IL-33/ST2信號(hào)通路作為治療的方法仍需更多的基礎(chǔ)和臨床研究來(lái)制定最佳的治療方案。

6 sST2的局限性

盡管多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果顯示sST2并不因高齡、身體質(zhì)量指數(shù)、心肌缺血、腎功能不全等諸多因素變化而變化；但是與BNP、NT-proBNP相比較，sST2在心力衰竭患者的診斷及NYHA心功能分級(jí)方面的靈敏度和特異度仍不高，這可能主要是由于兩方面原因：一方面如今BNP/NT-proBNP本身的生物學(xué)特點(diǎn)研究比較透徹且檢測(cè)技術(shù)也更加成熟。然而國(guó)內(nèi)對(duì)sST2診斷心力衰竭的研究相對(duì)較少，目前國(guó)內(nèi)外檢測(cè)技術(shù)又存在差異[27]，且由于血清中sST2水平常有較大的變異性，在試驗(yàn)條件、儀器設(shè)備、操作技術(shù)等不同的情況下更會(huì)導(dǎo)致參考值范圍不盡相同。另一方面sST2 本身的生物特性目前尚不十分清楚，并且sST2作為IL-1受體超家族的成員在表達(dá)心肌纖維化的同時(shí)也可在多種全身系統(tǒng)性炎癥及免疫性疾病中被反映[28]，有關(guān)研究顯示：巨噬細(xì)胞可以和sST2 相結(jié)合，使血清IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子等炎性因子的濃度下降，故血清中sST2 的水平可反映機(jī)體的炎癥情況[29]。因此，在心力衰竭的診斷中sST2的應(yīng)用價(jià)值受限，目前尚不能作為心力衰竭的特異性標(biāo)志物。

7 結(jié)論與展望

綜上所述，隨著國(guó)內(nèi)對(duì)ST2更加深入的研究，有關(guān) ST2 在心血管疾病中發(fā)生發(fā)展的機(jī)制也更加清晰明朗，sST2作為新型心臟標(biāo)志物，可評(píng)估心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)疾病預(yù)后。深入研究ST2的結(jié)構(gòu)和功能，特別是sST2及IL-33/ST2信號(hào)通路在心力衰竭患者中的影響，可能為心力衰竭的診治和藥物研發(fā)提供新思路。

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