微小RNA在惡性腫瘤診斷與治療中的研究進(jìn)展

羅和生，萬(wàn)一圓，黃曉東

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060；2.武漢大學(xué)附屬同仁醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

微小RNA(microRNA，miRNA)是迄今研究最為普遍的一類(lèi)內(nèi)源性單鏈非編碼小分子RNA，最初于1993年發(fā)現(xiàn)于線蟲(chóng)體內(nèi)，目前為止已有超過(guò)1萬(wàn)個(gè)miRNA相繼在人類(lèi)、小鼠、果蠅、線蟲(chóng)和植物等物種中被發(fā)現(xiàn)，其中在人類(lèi)中已被發(fā)現(xiàn)的miRNA有上千種[1]。miRNA廣泛存在于真核細(xì)胞生物體內(nèi)，長(zhǎng) 21～25個(gè)核苷酸，由長(zhǎng)60～110個(gè)核苷酸帶莖環(huán)結(jié)構(gòu)的雙鏈RNA前體剪切而成，具有高度保守性、時(shí)序性和組織特異性。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，成熟miRNA的形成可分為細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)2個(gè)階段。首先，miRNA基因轉(zhuǎn)錄合成初始miRNA，經(jīng)Drosha酶切后形成前體miRNA，前體miRNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在Dicer酶作用下形成雙鏈miRNA，其中互補(bǔ)鏈降解后，成熟的miRNA與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物形成復(fù)合體。miRNA通過(guò)與靶mRNA分子的3′非編碼區(qū)完全或不完全互補(bǔ)序列結(jié)合，靶向降解mRNA或抑制mRNA翻譯，在轉(zhuǎn)錄后水平達(dá)到基因沉默效果。miRNA參與生命過(guò)程的諸多重要進(jìn)程，能調(diào)節(jié)人類(lèi)30%的基因，其生物學(xué)功能包括參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖、凋亡和分化等，其異常表達(dá)可能導(dǎo)致人類(lèi)各種疾病的發(fā)生及發(fā)展，包括腫瘤性疾病、心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)變性疾病等；其中，關(guān)于miRNA介導(dǎo)惡性腫瘤性疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制一直是研究的焦點(diǎn)及熱點(diǎn)。繼miRNA-15和miRNA-16首次被CALIN等[2]證實(shí)為在慢性淋巴細(xì)胞性白血病中具有抑癌基因作用以來(lái)，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了大量與惡性腫瘤密切相關(guān)的miRNA，涉及人體多個(gè)系統(tǒng)器官，其生物學(xué)功能主要包括參與惡性腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移以及耐藥等多個(gè)方面。隨著對(duì)其作用機(jī)制的深入研究，miRNA與腫瘤的關(guān)系受到了越來(lái)越多的重視，miRNA通過(guò)參與細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，根據(jù)其所調(diào)控基因的不同，miRNA在不同腫瘤中可能作為癌基因發(fā)揮促癌作用，也可能作為抑癌基因抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。本文就miRNA參與腫瘤發(fā)病的機(jī)制以及 miRNA 在腫瘤診斷、治療和預(yù)后等方面的相關(guān)研究加以綜述，以期為臨床早期診斷及治療惡性腫瘤提供新的思路。

1 miRNA參與腫瘤發(fā)病的機(jī)制

1.1致癌性miRNA根據(jù)其作用的靶基因不同，miRNA在不同組織、不同腫瘤中發(fā)揮促癌或抑癌作用。miRNA在腫瘤中表達(dá)上調(diào)表明其可能發(fā)揮癌基因作用，其中研究最多的就是miRNA-21。VOLINIA等[3]對(duì)來(lái)源于6種實(shí)體瘤的miRNA表達(dá)譜進(jìn)行分析，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和前列腺癌，結(jié)果表明miRNA-21的表達(dá)均顯著上調(diào)。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)miRNA-21 在肝細(xì)胞癌、食管癌、腎癌和宮頸癌等組織樣本和細(xì)胞株中也呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)狀態(tài)[4-7]，提示miRNA-21在腫瘤形成過(guò)程中起到廣泛的致癌作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21主要通過(guò)作用于下游人第10號(hào)染色體缺失磷酸酶、原肌球蛋白1、程序性細(xì)胞死亡4等與增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)基因進(jìn)而發(fā)揮原癌基因作用[4，8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-25在多種腫瘤中都具有癌基因作用，在非小細(xì)胞肺癌中，miRNA-25能夠通過(guò)下調(diào)促凋亡基因MOAP1，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖[9]。ZHANG等[10]發(fā)現(xiàn)，miRNA-25在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)上調(diào)，通過(guò)抑制周期蛋白依賴(lài)激酶抑制因子1C(Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C，CDKN1C)的表達(dá)，達(dá)到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的目的；而解除內(nèi)源性miRNA-25的作用后，CDKN1C的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而參與正常的細(xì)胞周期進(jìn)程。

1.2抑癌性miRNA生物體內(nèi)某些miRNA在腫瘤中表達(dá)下調(diào)，是通過(guò)負(fù)性調(diào)控癌基因而達(dá)到抑癌基因作用。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-144 參與了多種腫瘤的發(fā)病，胃癌患者癌組織及血漿中miRNA-144表達(dá)顯著減少，且減少程度與患者臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，同時(shí)miRNA-144表達(dá)越少，患者5 a生存率也越差[11]。在胰腺癌患者癌組織及PCNA-1細(xì)胞系中，miRNA-144-3p的表達(dá)顯著下調(diào)，miRNA-144-3p通過(guò)將細(xì)胞阻滯在細(xì)胞周期S期干擾細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制，從而抑制PCNA-1細(xì)胞增殖[12]。此研究通過(guò)雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)miRNA-144-3p的靶蛋白為脯氨酸富集蛋白11(proline-rich protein 11，PRR11)，通過(guò)抑制PRR11基因mRNA的翻譯從而發(fā)揮抑癌作用。此研究還證實(shí)，miRNA-144-3p可以影響促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路參與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。miRNA-144在宮頸癌患者癌組織中顯著下調(diào)，且在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中表達(dá)更低，其機(jī)制可能是miRNA-144通過(guò)作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)和VEGFC抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移[13]。侵襲及轉(zhuǎn)移能力是惡性腫瘤區(qū)別于良性腫瘤的重要特性，也是患者主要死亡原因。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是指上皮到間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，這一改變賦予細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲的能力，細(xì)胞獲得干細(xì)胞特性，細(xì)胞抗凋亡能力增強(qiáng)，參與一系列病理過(guò)程，如慢性炎癥、組織愈合、器官纖維化甚至腫瘤的發(fā)生。隨著研究進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)在腫瘤的惡性演變過(guò)程中存在EMT現(xiàn)象[14]。通過(guò)EMT，上皮細(xì)胞失去了細(xì)胞極性，失去與基底膜的連接等上皮表型，獲得了較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力等間質(zhì)表型。EMT是上皮細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過(guò)程。研究表明，miRNA-542-3p在肝癌組織及細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，miRNA-542-3p通過(guò)調(diào)節(jié)下游轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)基因的表達(dá)，影響TGF-β相關(guān)信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞EMT的發(fā)生導(dǎo)致預(yù)后不良[15]。研究表明，Twist基因在EMT調(diào)控中起著關(guān)鍵作用，Twist過(guò)表達(dá)與腫瘤的分化、腫瘤大小、侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[16]。在卵巢癌患者組織中，miRNA-320的表達(dá)下調(diào)，而Twist1的表達(dá)上調(diào)，經(jīng)研究證實(shí)Twist1作為miRNA-320的下游靶基因，能夠促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞侵襲能力[17]。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)miRNA-361-5p抑制細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力及EMT現(xiàn)象，然而，恢復(fù)Twist1的表達(dá)能夠顯著逆轉(zhuǎn)miRNA-361-5p的上述作用，表明miRNA-361-5p可能通過(guò)作用于Twist1參與神經(jīng)膠質(zhì)瘤EMT的發(fā)生[18]。

2 miRNA與腫瘤的診斷和預(yù)后評(píng)估

隨著基因芯片技術(shù)的發(fā)展，差異表達(dá)miRNA廣泛應(yīng)用于腫瘤研究中。利用miRNA差異表達(dá)譜可將癌組織與正常組織區(qū)分開(kāi)來(lái)。miRNA存在于人類(lèi)及多種哺乳動(dòng)物的血清、血漿、尿液及其他體液[19-21]中，并且血清中的miRNA非常穩(wěn)定，不易被內(nèi)源性RNA酶降解。腫瘤組織中miRNA水平的改變，也可類(lèi)似地反映在腫瘤患者血清和血漿中。因此，檢測(cè)血清或血漿的miRNA水平，可作為一種非侵入性診斷指標(biāo)，對(duì)腫瘤的診斷提供一定幫助。同時(shí)，人體內(nèi)miRNA水平的高低還可以提示惡性腫瘤的分期以及預(yù)后情況，對(duì)判斷惡性腫瘤進(jìn)展以及評(píng)估臨床腫瘤患者5 a生存率具有十分重要的意義。

2.1miRNA與腫瘤的診斷FRAMPON等[22]利用miRNA芯片分析，在胰腺癌患者血液中發(fā)現(xiàn)了7個(gè)表達(dá)上調(diào)(miRNA-21、-23a、-31、-100、-143、-155和 miRNA-221)和3個(gè)表達(dá)下調(diào)(miRNA-148a、-217和miRNA-375)的miRNA。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，WEN等[23]發(fā)現(xiàn)，在HBV陽(yáng)性肝癌患者血漿中miRNA-20a-5p、-25-3p、30a-5p、-92a-3p、-132-3p、-185-5p、-320a和miRNA-324-3p這8種miRNA的表達(dá)顯著升高，其敏感度和特異度分別為86.6%和64.6%，以上8種miRNA表達(dá)譜可用來(lái)區(qū)分肝癌患者和正常對(duì)照。其中meta分析結(jié)果提示，miRNA-20a-5p、-320a、-324-3p和miRNA-375這4種miRNA可能作為檢測(cè)肝癌患者的早期指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者血清或血漿中存在差異表達(dá)的miRNA，在這項(xiàng)研究中，WEI等[24]利用隨機(jī)效應(yīng)模型評(píng)估這些miRNA診斷胰腺癌病例的敏感性、特異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在單個(gè)miRNA調(diào)節(jié)異常中，有32個(gè)miRNA表達(dá)上調(diào)，有5個(gè)miRNA表達(dá)下調(diào)。同時(shí)，利用miRNA表達(dá)譜結(jié)合糖抗原19-9共同診斷胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)其敏感性高達(dá)0.77～0.85，特異性也在0.70～0.87之間。LU等[25]研究確定了血漿 miRNA 中兩種診斷組合：panel Ⅰ (miRNA-17、-190b、-19a、-19b、-26b和miRNA-375)診斷的敏感度為86.8%，曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.873；panel Ⅱ(miRNA-17、miRNA-190b、miRNA-375)診斷的敏感度為86.9%，AUC為0.878。這些結(jié)果表明，檢測(cè)差異表達(dá)miRNA可能作為診斷惡性腫瘤的一種手段。因此，通過(guò)檢測(cè)血清或血漿中的 miRNA表達(dá)情況可以作為一種臨床上重要的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)癌癥的手段。

2.2miRNA與腫瘤的預(yù)后評(píng)估利用miRNA表達(dá)譜的數(shù)據(jù)不僅能將腫瘤組織和正常組織區(qū)分開(kāi)來(lái)，還能夠區(qū)分腫瘤惡性程度和判斷腫瘤TNM分期，評(píng)估腫瘤的預(yù)后。一項(xiàng)關(guān)于結(jié)直腸癌的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-24-2的水平可以作為區(qū)分結(jié)直腸癌患者惡性程度的標(biāo)志，與正常人相比，結(jié)直腸癌患者血清miRNA-24-2的表達(dá)顯著升高，而且惡性程度越高的結(jié)直腸癌患者，血清miRNA-24-2的水平越低[26]。LI等[27]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織中低表達(dá)的miRNA-218與TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤分化程度密切相關(guān)，低表達(dá)miRNA-218顯著縮短胰腺癌患者總生存時(shí)間。所以，低表達(dá)miRNA-218有助于判斷胰腺癌的分期和評(píng)估其預(yù)后。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-145作為診斷非小細(xì)胞肺癌的候選指標(biāo)，無(wú)論其臨床分期程度，miRNA-145的表達(dá)水平都是顯著減少的，然而在Ⅰ～Ⅱ期行手術(shù)切除腫瘤組織的患者中，miRNA-145的表達(dá)水平升高[28]。這些結(jié)果表明，miRNA-145可能作為診斷Ⅰ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)指標(biāo)。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，miRNA-20a 和miRNA-21 的表達(dá)水平在不同分期的腫瘤患者中存在顯著差異[28]。MARCHESI等[29]發(fā)現(xiàn)，診斷為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的患者血清中miRNA-22的表達(dá)上調(diào)，提示無(wú)進(jìn)展期生存期短。有文獻(xiàn)表明，miRNA-21的表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌患者總生存期及肺腺癌患者無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)[30]。乳腺癌患者中miRNA-210的表達(dá)水平與腫瘤的復(fù)發(fā)呈正相關(guān)[31]。此外，miRNA還可以作為監(jiān)測(cè)腫瘤治療效果的指標(biāo)，有研究表明，檢測(cè)血清miRNA可以用于監(jiān)測(cè)進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)高劑量放射治療的反應(yīng)[32]。所以，研究這些miRNA有利于患者的預(yù)后評(píng)估，并可能為改善預(yù)后提供新思路。

3 miRNA與腫瘤的治療

miRNA是一類(lèi)在腫瘤領(lǐng)域中研究較為廣泛的生物分子，其發(fā)現(xiàn)是生物學(xué)發(fā)展進(jìn)程中一大突破。miRNA參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、血管形成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等多個(gè)腫瘤惡性表型進(jìn)程。同時(shí)，miRNA作為腫瘤信號(hào)通路上異常表達(dá)的調(diào)控因子，是潛在的治療靶點(diǎn)。

miRNA應(yīng)用于腫瘤治療作用強(qiáng)大，隨著技術(shù)的不斷成熟，利用反義核酸或者小干擾RNA技術(shù)有效沉默某個(gè)原癌 miRNA 的表達(dá)或增強(qiáng)某個(gè)抑癌miRNA的表達(dá)水平，用于腫瘤的生物學(xué)治療，具有重要意義和價(jià)值。miRNA模擬物是經(jīng)過(guò)特殊標(biāo)志和化學(xué)修飾的雙鏈小RNA，通過(guò)模擬內(nèi)源性的miRNA來(lái)調(diào)節(jié)靶基因的生物學(xué)功能。miRNA拮抗劑是根據(jù)miRNA成熟體序列設(shè)計(jì)、經(jīng)過(guò)特殊標(biāo)志與化學(xué)修飾的單鏈小RNA，是專(zhuān)門(mén)用于抑制內(nèi)源性miRNA的高效阻斷劑[33-35]。臨床前研究已經(jīng)表明，通過(guò)使用合成或化學(xué)修飾的反義寡核苷酸來(lái)靶向成熟的miRNA或其前體，能減輕腫瘤負(fù)擔(dān)[36]。目前，體內(nèi)注射相應(yīng)的miRNA模擬物或拮抗劑從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，其用途主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的應(yīng)用中。

miRNA在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面，一方面是miRNA可以作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)，另一方面是可以影響其他抗癌藥物的作用。在肝癌細(xì)胞系HCCLM3中過(guò)表達(dá)miRNA-501-3p會(huì)抑制細(xì)胞增殖，改變腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)樣變，抑制腫瘤細(xì)胞的遷徙和轉(zhuǎn)移[37]。在腎癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miRNA-205會(huì)抑制細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞集落的形成，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致G0/G1細(xì)胞周期停滯從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞周期蛋白D1和c-Myc表達(dá)，抑制腎癌細(xì)胞遷移和侵襲[38]。BAO等[39]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-101可以通過(guò)抑制胃癌細(xì)胞增殖及促進(jìn)其凋亡，從而加強(qiáng)胃癌細(xì)胞對(duì)順鉑類(lèi)或長(zhǎng)春新堿等化學(xué)治療藥物的敏感性，進(jìn)而緩解胃癌化學(xué)耐藥。體外研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)促進(jìn) miRNA-455-3p的表達(dá)可以增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱化療藥物的敏感性[40]。

利用miRNA差異表達(dá)譜可將癌組織與正常組織區(qū)分開(kāi)來(lái)，同時(shí)通過(guò)在缺失或過(guò)表達(dá)的惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)或干擾miRNA的作用以達(dá)到治療效果。然而，在實(shí)際應(yīng)用中會(huì)出現(xiàn)各種限制，例如前文提到的采用miRNA模擬物或拮抗劑干預(yù)腫瘤的治療，目前僅限于細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。因此，近年來(lái)的研究逐漸擴(kuò)展到其他方面，通過(guò)結(jié)合分子生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科等技術(shù)，以期將miRNA治療惡性腫瘤應(yīng)用于臨床治療。考慮到病毒運(yùn)載安全性的問(wèn)題，從最初研究腺病毒和慢病毒載體，到目前越來(lái)越多的研究集中在非病毒載體miRNA的應(yīng)用。例如，采用脂質(zhì)納米粒子包裝成熟的miRNA能夠直接呈遞到腫瘤組織和全身系統(tǒng)，靶向miRNA的表達(dá)從而達(dá)到治療效果。PASSDOURO等[41]運(yùn)用納米系統(tǒng)拮抗胰腺癌細(xì)胞中miRNA-21的表達(dá)，并聯(lián)合低劑量的化療藥物舒尼替尼治療，產(chǎn)生強(qiáng)烈的協(xié)同抗癌效應(yīng)，這種聯(lián)合治療方案對(duì)胰腺癌有潛在的治療價(jià)值。ARORA等[42]研發(fā)了一種miRNA-150納米藥物制劑(miRNA-150-NF)，因其高包覆率和緩釋能力，當(dāng)將其介導(dǎo)入胰腺癌細(xì)胞進(jìn)行治療時(shí)，會(huì)在細(xì)胞內(nèi)釋放出有效的miRNA-150濃度，引起下游靶基因MUC4下調(diào)，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、集落形成及侵襲能力。由此可見(jiàn)，miRNA作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)，具有十分廣闊的前景。

4 問(wèn)題與展望

隨著研究的深入，越來(lái)越多的miRNA被人類(lèi)熟知，同時(shí)其下游的作用靶點(diǎn)或靶基因也在不斷被發(fā)現(xiàn)，其目的在于探索miRNA參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，以期將其應(yīng)用于腫瘤臨床的早期診斷和早期治療，提高腫瘤患者的生存率。然而，一個(gè)miRNA可以作用于多個(gè)靶基因及多條信號(hào)通路，干擾該miRNA后，可能會(huì)對(duì)其他信號(hào)因子產(chǎn)生巨大影響，因此，將miRNA用于臨床治療方面仍然面臨著巨大挑戰(zhàn)。但是，miRNA為腫瘤治療提供新的依據(jù)和切入點(diǎn)是毋庸置疑的。同一miRNA在不同腫瘤中可能發(fā)揮截然相反的作用，因此，腫瘤微環(huán)境可能對(duì)miRNA的表達(dá)及活性產(chǎn)生一定影響。同時(shí)，由于miRNA功能的特殊性，不同miRNA分子間的相互作用關(guān)系也成為探索的新領(lǐng)域。近年來(lái)，關(guān)于非編碼RNA的研究不斷拓寬，發(fā)現(xiàn)其他具有重要生物學(xué)功能的非編碼RNA也參與人類(lèi)各種疾病(包括腫瘤)的發(fā)生，其中包括長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)、環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)等，這又吸引了一大批研究者將目光轉(zhuǎn)向研究lncRNA、circRNA以及它們與miRNA之間共同作用參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制。生命體內(nèi)是一個(gè)復(fù)雜的、系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境，腫瘤的發(fā)生伴隨著一系列基因的改變，這些改變形成一個(gè)復(fù)雜的、龐大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，隨著研究的深入，有助于更全面了解腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，為今后抗腫瘤治療，解決臨床腫瘤患者痛苦提供新的依據(jù)。