糖苷生物堿的藥理學(xué)及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

石 娜，何玉華

（吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院動(dòng)物科技學(xué)院，吉林 吉林 132101）

糖苷生物堿是一類存在于生物體內(nèi)的含氮化合物，主要存在于茄科和百合科植物當(dāng)中，有類似堿的性質(zhì)，能和酸結(jié)合成鹽。糖苷生物堿屬于抗?fàn)I養(yǎng)因子中的一種，對(duì)動(dòng)物的腸道健康有很強(qiáng)的破壞作用，并且影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收。它是一類在茄科植物中常見的毒素，對(duì)多個(gè)組織、器官具有毒性，能夠破壞生物膜，抑制膽堿酯酶的活性。

盡管糖苷生物堿對(duì)人和動(dòng)物具有一定的毒副作用，但其較強(qiáng)的生理作用和藥理活性又決定了其具有開發(fā)利用的潛在價(jià)值。目前研究最多的是茄科茄屬植物中的糖苷生物堿，如馬鈴薯中的茄堿（α-solanine）和卡茄堿（α-chaconine）、番茄中的番茄堿（tomatine）、龍葵中的龍葵堿和澳洲茄堿。該文將對(duì)糖苷生物堿的分類、理化性質(zhì)、藥用價(jià)值進(jìn)行介紹。

1 糖苷生物堿的分類

糖苷生物堿的種類很多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜。糖苷生物堿的結(jié)構(gòu)由兩部分組成：親水的糖鏈和疏水的甾體骨架（苷元）。甾體骨架（苷元）是一個(gè)非極性的甾體單元（環(huán)戊烷多氫菲）連接一個(gè)含氮原子的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。糖鏈連接于甾體骨架（苷元）的“3-”位，通常由3～4個(gè)糖殘基組成。

糖苷生物堿主要有以下幾種不同的種類：α-茄堿、α-卡茄堿、番茄堿、龍葵堿、澳洲茄堿、次勒帕茄堿Ⅰ、次勒帕茄堿Ⅱ、勒帕茄堿Ⅰ、勒帕茄堿Ⅱ、α-澳洲茄堿、α-邊緣茄堿、α-千年不爛心堿、β-千年不爛心堿、異紅介黎蘆堿、蜀羊泉堿、垂茄堿。其中，α-茄堿、α-卡茄堿、番茄堿含量較高，存在較廣。

2 糖苷生物堿的理化性質(zhì)

2.1 水溶性

糖苷生物堿能夠溶于水，馬鈴薯片或者絲，在涼水中浸泡30 mim以上，可去除部分殘存的糖苷生物堿[2]。

2.2 弱堿性

糖苷生物堿本身具有弱堿性的性質(zhì)，醋酸能使其分解，與醋酸能夠發(fā)生反應(yīng)。在烹飪馬鈴薯時(shí)加入適量米醋，由于糖苷生物堿具有堿性，在酸的作用下能夠發(fā)生反應(yīng)，能夠降低馬鈴薯的毒性。

2.3 熱穩(wěn)定性

糖苷生物堿高溫不易分解，不容易被高溫、烘烤、干燥和煎炸等加工處理破壞。但長(zhǎng)時(shí)間高熱、煮透亦能解毒。

此外，糖苷生物堿還具有腐蝕性、溶血性，并對(duì)運(yùn)動(dòng)中樞及呼吸中樞有麻痹作用。

3 糖苷生物堿的藥理學(xué)及臨床應(yīng)用

3.1 抗癌

3.1.1 前列腺癌：α-茄堿能夠抑制癌細(xì)胞，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，加速癌細(xì)胞死亡。李志雄[3]的研究表明α-茄堿對(duì)前列腺癌LNcaP及Dul45細(xì)胞有明顯的抑制作用，通過線粒體途徑使細(xì)胞凋亡，并使其停滯在S期。α-茄堿可以通過抑制PC-3細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、活化PC-3細(xì)胞中IкBα蛋白以及抑制Bcl-2蛋白表達(dá)等機(jī)制發(fā)揮抗前列腺癌作用[4]。

3.1.2 肺癌：黃東彬[5]用龍葵合劑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌，治療組以鮮龍葵果為主，利用其主要成分龍葵堿，輔以甘草、黨參、法夏、白術(shù)、淮山藥、茯苓、谷芽、陳皮，治療周期均為21 d。結(jié)果表明，龍葵合劑在增強(qiáng)免疫力的基礎(chǔ)上控制腫瘤細(xì)胞的增殖，在最小的副作用前提下達(dá)到抗癌的療效，以致實(shí)現(xiàn)“帶瘤生存”的目的，為臨床上治療晚期非小細(xì)胞肺癌提供了一種新的治療方法。陳來[6]利用中藥龍葵提取物澳洲茄堿研究其對(duì)肺癌細(xì)胞的抑制效果及其可能的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)澳洲茄堿能使肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受到顯著抑制，其機(jī)制主要是通過誘發(fā)細(xì)胞的凋亡。

3.1.3 肝癌：Son報(bào)道龍葵堿能夠誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2、胸腺癌細(xì)胞 MCF-7 凋亡[7]。 用龍葵素誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞，并觀察了細(xì)胞的凋亡情況，結(jié)果表明，龍葵堿對(duì)HepG2人肝癌細(xì)胞比較敏感，能夠誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡，并將HepG2細(xì)胞阻滯在S期，影響腫瘤細(xì)胞 DNA 合成[8]。

3.1.4 膀胱癌：淺表性膀胱癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。張紹磊[9]以在膀胱內(nèi)灌注加龍葵（含龍葵堿）等中藥的方法來預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)，對(duì)早期淺表性腫瘤效果顯著，為預(yù)防膀胱癌手術(shù)之后的復(fù)發(fā)開辟了一條新的途徑。

3.1.5 鼻咽癌：中醫(yī)上利用龍葵來進(jìn)行配藥治療癌癥。在華南地區(qū)治療鼻咽癌采用中藥的治療方法較普遍，配方中以龍葵為主，再輔以其他中藥，能夠解毒、清熱、排膿、消腫、止血、涼血。

3.1.6 對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的抑制作用：陳來[10]研究澳洲茄堿（主要存在于龍葵果中）對(duì)小鼠黑色素瘤細(xì)胞的抑制作用及其機(jī)制。結(jié)果表明，澳洲茄堿能明顯抑制黑色素瘤B16癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并能顯著激活p53通路，這很可能是導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞死亡的主要原因。

3.2 抗真菌、病毒等病原微生物

α-卡茄堿和α-茄堿主要存在于馬鈴薯皮中，形成天然的保護(hù)屏障，抵抗外來的黑曲霉、根霉、青霉、灰霉葡萄孢病原微生物的侵襲，能夠起到防治病蟲害的作用。研究表明卡茄堿（chaconine）抗瘧活性顯著，抗瘧作用由強(qiáng)到弱依次為：α-chaconine＞α-solanine[11]。 α-chaconine 能夠明顯抵抗單純皰疹病毒。

3.3 作為疫苗的免疫佐劑

番茄中存在大量的番茄堿，馬鈴薯中也存在少量的番茄堿。番茄堿作為一種新型的免疫佐劑，可作為抗瘧疫苗的免疫佐劑，在CD80+和CD86+的共同刺激下產(chǎn)生特異性細(xì)胞免疫，使細(xì)胞的免疫反應(yīng)增強(qiáng)。為了增強(qiáng)可溶性及亞單位蛋白質(zhì)疫苗的免疫原性，需要與其相適應(yīng)的免疫佐劑交聯(lián)使

用[12]。

3.4 降低膽固醇

α-chaconine和α-solanine具有溶血的作用，而且高度協(xié)同，將二者增加或切除一個(gè)或多個(gè)單糖后，它們對(duì)脂質(zhì)體膜的滲透作用幾乎喪失，可見其有效成分能夠降低膽固醇、低密度脂蛋白[13]。在大鼠日糧中添加α-solanine可以降低血漿中膽固醇、甘油三酯的水平[13]。Micich等人證實(shí)番茄堿可顯著降低膽固醇在體內(nèi)的蓄積，把一定劑量的番茄堿添加到含黃油的正己烷中，結(jié)果膽固醇在番茄堿的作用下被去除。

3.5 消炎、活血、鎮(zhèn)痛作用

馬鈴薯中的 α-solanine、α-chaconine具有較為廣泛的消炎作用。同時(shí)，動(dòng)物試驗(yàn)表明，皮下注射、肌肉注射及口服從馬鈴薯中提取的番茄堿可以抑制小鼠的水腫，隨著劑量的增加效果越明顯。江昕昕建立了3種小鼠炎癥模型對(duì)TGA（α-solanine、α -chaconine、β -solanine、β -chaconine、γ -solanine、γ-chaconine）和蛋白質(zhì)成分進(jìn)行藥效學(xué)研究，結(jié)果表明，TGA在試驗(yàn)中表現(xiàn)出抗炎作用[14]，但其機(jī)理有待進(jìn)一步的研究。對(duì)于靜脈造影劑滲漏的治療，可應(yīng)用馬鈴薯治療其造成的機(jī)體局部損傷。由于馬鈴中含有龍葵堿，有抗炎、抗組胺的作用，同時(shí)可以降低血管的通透性、HAase酶的活性從而緩解水腫，使血液凝固性降低而起到活血、化瘀的作用[15]。

4 展望

雖然糖苷生物堿對(duì)豬、馬、牛、雞、猴、人等動(dòng)物有一定的毒副作用，但另一方面由于其藥理活性對(duì)動(dòng)物機(jī)體也有較強(qiáng)的生理益處，這就決定了其存在開發(fā)利用的潛在價(jià)值。如何更好地處理其毒性與生理活性的關(guān)系、相互之間的協(xié)同機(jī)制，并將糖苷生物堿的功效充分發(fā)揮出來是日后研究的重要突破口。

[1]董曉茹，沈敏，劉偉.龍葵素中毒及檢測(cè)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)司法鑒定，2013（2）:35-41.

[2]PERCIVAL G C.The influence of light upon glycoalkaloid and chlorophyll accumulation in potato tubers（Solanum tuberosumL.） [J].Plant Science，1999，145（2）：99-107.

[3]李志雄，梁蔚波，唐暉，等.龍葵堿對(duì)前列腺癌LNCaP及 Du145細(xì)胞系的作用及機(jī)制 [J].廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（8）：1153-1157.

[4]章俊，施國(guó)偉.龍葵堿對(duì)前列腺癌細(xì)胞系PC-3的體外抑制作用[J].中華男科學(xué)雜志，2011，17（3）：284-287.

[5]黃東彬，管靜.龍葵合劑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌54例臨床觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2013（16）：21-22.

[6]陳來，李?yuàn)檴?，金德忠，?中藥龍葵提取物澳洲茄堿對(duì)肺癌細(xì)胞抑制作用 [J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2015，26（2）：333-334.

[7]SON Y O,KIM J,LIM J C,et al.Ripe fruit ofSolanum nigrumL.inhibits cell growth and induces apoptosis in MCF-7 cells [J].Food and Chemical Toxicology,2003，41：1421-1428.

[8]JI Y B,GAO S Y,JI C F,et al.Induction of apoptosis in HepG2cells by solanine and Bcl-2 protein[J].Journal of Ethnopharmacology，2008，115（2）：194-202.

[9]張紹磊.膀胱內(nèi)灌注加龍葵方預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17（3）：427-428.

[10]陳來，胡珺，李?yuàn)檴?，?澳洲茄堿對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的抑制作用[J].江西中醫(yī)藥，2014，45（12）：29-30.

[11]陳艷.糖苷生物堿抗瘧活性研究[D].長(zhǎng)春：東北師范大學(xué)，2006：9.

[12]SMITH D B，RODDICK J G，LEIGHTON JONES J．synergism between the potato glycoalkaloids α-chaconine and α -solanine inhibition of snail feeding [J].Phytochemistry，2001，57：229-234.

[13]楊津，董文賓，李娜，等.馬鈴薯生物活性成分的研究進(jìn)展[J].食品科技，2009，34（6）：150-152，156.

[14]江昕昕.馬鈴薯抗炎活性物質(zhì)基礎(chǔ)研究[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2013：53.

[15]GELINAS P，BARRETTE J．Protein enrichment of potato processing waste through yeast fermentation [J].Biores Tech，2007，98（5）：1138-1143．