蒽環(huán)類藥物性心肌病病兒5例診治體會并文獻復(fù)習

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

蒽環(huán)類藥物廣泛用于血液系統(tǒng)腫瘤以及實體瘤病兒的治療，大大改善了惡性腫瘤病兒的預(yù)后[1]，將近60%的兒童惡性腫瘤化療方案中包含有蒽環(huán)類藥物[2]。心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最嚴重的副作用，接受過蒽環(huán)類藥物治療的病兒后期發(fā)生心血管疾病的風險可增加8倍以上[3]，部分幸存者數(shù)年后甚至是成年期始出現(xiàn)化療藥物相關(guān)的心功能障礙的表現(xiàn)。國內(nèi)關(guān)于蒽環(huán)類藥物致兒童心肌病的臨床研究較少，現(xiàn)將2015—2017年在我科住院診治的蒽環(huán)類藥物性心肌病5例進行分析，并結(jié)合文獻復(fù)習如下。

1 資料與方法

2015—2017年在我科住院診治的蒽環(huán)類藥物性心肌病病兒5例，對其臨床表現(xiàn)、治療和隨訪情況進行分析。

2 結(jié) 果

5例病兒中，男2例，女3例；發(fā)病年齡3～12歲，平均(7.8±4.0)歲；均患有急性白血病，其中急性淋巴細胞白血病2例，急性髓系白血病3例(1例化療曾中斷半年，1例為骨髓復(fù)發(fā))。5例病兒入院時查體均精神較差，心界擴大，心音低鈍，出現(xiàn)奔馬律者3例，出現(xiàn)肝臟、脾臟腫大者2例，出現(xiàn)端坐呼吸者1例。病兒血漿中氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平589～10 113 ng/L，均升高。肌鈣蛋白升高1例，正常1例，未檢測3例。病兒心臟超聲檢查均顯示擴張型心肌病樣改變(全心增大2例，左心室增大3例)，室壁搏動幅度均普遍減弱，左心室的收縮功能均下降，左心室射血分數(shù)(LVEF)31%～42%，短軸縮短率(FS)15%～20%，2例舒張功能明顯下降，1例卵圓孔未閉并左心室心尖部心內(nèi)膜下心肌蜂窩樣改變。動態(tài)心電圖顯示偶發(fā)室性期前收縮5例，其中1例為多形性室性期前收縮，1例為多源性室性期前收縮，2例偶發(fā)房性期前收縮，1例前間壁R波遞增不良，高側(cè)壁可見異常Q波，1例QT間期延長，5例均存在ST-T持續(xù)性異常改變，3例心率變異性降低。胸部CT示：心影增大4例，胸腔積液3例，其中2例單側(cè)胸腔積液，合并肺炎。

病兒均接受過包含有柔紅霉素(ADR)等蒽環(huán)類藥物的化療，化療前病兒心肌酶、心電圖、心臟彩超檢查未見異常(1例存在卵圓孔未閉)，化療后未予復(fù)查。柔紅霉素累積劑量為270～640 mg/m2，末次化療結(jié)束2個月～2年后病兒出現(xiàn)咳嗽、惡心、嘔吐、乏力、少尿和呼吸困難等癥狀。2例于當?shù)蒯t(yī)院應(yīng)用β受體阻滯劑(美托洛爾/比索洛爾)后癥狀加重。

病兒入院后給予糾正心力衰竭藥物，包括地高辛、卡托普利、螺內(nèi)酯等，必要時加用速尿、多巴胺、多巴酚丁胺等，同時給予營養(yǎng)心肌的藥物(如磷酸肌酸鈉、維生素C等)進行治療；合并感染者加用抗感染或抗病毒藥物；2例應(yīng)用β受體阻滯劑者暫時停用。臨床癥狀消失后出院繼續(xù)口服糾正心力衰竭的藥物，根據(jù)恢復(fù)情況適時加用小劑量β受體阻滯劑。病兒治療后，3例臨床癥狀消失，心臟彩超顯示心功能部分恢復(fù)，目前隨訪時間為6～34個月，末次隨訪時的LVEF為49%～54%，F(xiàn)S為24%～27%。2例病兒癥狀反復(fù)出現(xiàn)，分別隨訪2、6個月后失訪，末次隨訪時的LVEF則分別為32%、44%，F(xiàn)S則分別為15%、22%。

3 討 論

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性在臨床上病人可表現(xiàn)為胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖異常及心肌酶及LVEF的變化，而更多的病人早期并未出現(xiàn)心功能障礙，即亞臨床心臟毒性。本組5例病兒入院時已出現(xiàn)典型的心力衰竭癥狀，心臟彩超證實存在心室收縮功能障礙，蒽環(huán)類藥物性心肌病的診斷是明確的，早期未能密切監(jiān)測心電圖、心肌酶、心臟超聲的動態(tài)變化，無法明確前期何時開始發(fā)生亞臨床的心臟毒性。

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機制尚未完全闡明。目前基本認可的理論是蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由基，導(dǎo)致心肌細胞脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體的損傷，通過細胞凋亡和壞死機制引起心肌細胞死亡和組織損傷。但應(yīng)用抗氧化劑和右丙亞胺以外的鐵螯合劑進行的試驗，結(jié)果并不盡相同[4]。最近的研究表明，拓撲異構(gòu)酶(Top)的活性改變可能是引起心臟毒性的重要原因。Top2α被認為是蒽環(huán)類抗癌活性的主要分子靶點，而Top2β是心臟組織中唯一存在的Top2，可能參與了蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的發(fā)生[5]。

按照蒽環(huán)類藥物致心臟毒性出現(xiàn)的時間可以分為急性、慢性早發(fā)性和慢性遲發(fā)性心臟毒性。急性心臟毒性是指在給藥后的幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生，慢性早發(fā)性心臟毒性是指在治療的1年內(nèi)發(fā)生，慢性遲發(fā)性心臟毒性是指在化療數(shù)年后發(fā)生。心臟毒性的早期檢測和及時治療對于心臟功能的恢復(fù)至關(guān)重要[6]。MOUSSA等[7]研究結(jié)果顯示，149例尤文氏肉瘤兒童應(yīng)用蒽環(huán)類藥物后所有的超聲心動圖結(jié)果顯示LVEF都低于基線水平，有39例發(fā)生心臟毒性，43%為急性發(fā)作，36%為慢性早發(fā)性，21%為慢性遲發(fā)性。7例心功能4級病兒死于急性心臟毒性，15例心臟參數(shù)在隨訪中恢復(fù)正常，另外17例心功能受損病兒繼續(xù)接受治療。本研究的5例蒽環(huán)類藥物性心肌病病兒3例為慢性早發(fā)性，2例為慢性遲發(fā)性，治療后部分病情改善，無完全恢復(fù)者，可能與心臟損害發(fā)現(xiàn)時間晚，開始治療時心功能差有關(guān)。

控制蒽環(huán)類藥物輸液的速度可能會降低心肌的急性毒性反應(yīng)。既往認為靜脈滴注ADR的抗腫瘤效果與其血藥的峰濃度有一定關(guān)系，建議快速靜脈滴注(30 min)[8]，新的研究認為延長靜脈滴注時間在劑量相同的情況下可降低心臟局部的藥物濃度，減輕心臟毒性，而對化療效果影響不大，因此在我國新的指南中已取消了快速和30 min輸注時間的限制[9]，有國外指南建議輸注時間至少1 h以上[10]，但最佳持續(xù)輸注時間具體應(yīng)該多長，目前尚無統(tǒng)一的推薦意見。

蒽環(huán)類藥物的慢性心臟毒性與其累積劑量有一定的關(guān)系。病兒ADR累積劑量超過300 mg/m2較低于300 mg/m2出現(xiàn)心臟毒性的概率增加10倍左右[11]。故多數(shù)指南建議兒童ADR的累積劑量應(yīng)低于300 mg/m2。另外，低年齡(<4歲)、女性、胸部放療和原有心臟疾病也是易發(fā)生心肌毒性的危險因素[12]。本研究中3例病兒的ADR累積劑量超過了300 mg/m2，2例ADR累積劑量低于300 mg/m2，均為女孩，其中1例病兒的年齡較小，合并有卵圓孔未閉。

控制蒽環(huán)類藥物的累積劑量可以減少心臟毒性的發(fā)生，但將ADR的累積劑量降至180或240 mg/m2，仍有約30%的病兒發(fā)生亞臨床的心肌損害[13]，即使是ADR的累積劑量低于100 mg/m2，也不能完全防止心肌損害的發(fā)生[14]。蒽環(huán)類藥物沒有絕對的安全劑量[15]，這可能與不同個體代謝蒽環(huán)類藥物的相關(guān)基因差異性有關(guān)。AMINKENG等[16]研究發(fā)現(xiàn)視黃酸受體γ基因(RARG)中的非同義變體可能通過改變RARG功能，導(dǎo)致Top2β的去阻遏，增加心臟毒性的易感性。VISSCHER等[17]對藥物生物轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵基因進行檢測，建立了預(yù)測藥物相關(guān)心臟毒性發(fā)生的模型，結(jié)果顯示，在高危人群中75%的病人被準確預(yù)測發(fā)生心臟毒性，低風險組中96%的病人被準確預(yù)測不發(fā)生心臟毒性。根據(jù)個體遺傳背景制定個性化的治療策略，可以在減少心臟毒性發(fā)生的同時控制醫(yī)療成本[18]。

超聲心動圖連續(xù)評估LVEF是無創(chuàng)監(jiān)測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的金標準。然而，LVEF靈敏度低，本研究中1例病人出現(xiàn)胸悶、乏力癥狀時，血漿NT-proBNP水平顯著升高，LVEF尚在正常范圍，以后隨病情繼續(xù)進展才發(fā)現(xiàn)LVEF的下降和心臟的擴大。無癥狀的舒張功能障礙多發(fā)生在晚期心臟事件之前[19]。與組織多普勒相比，斑點追蹤技術(shù)可以更準確地定量分析不同方向、不同層面的心肌運動，有助于早期識別可能發(fā)生心臟毒性的高風險者[20-21]。心臟磁共振成像可以量化整體和區(qū)域心肌功能，ARMSTRON等[22]認為高危人群在尚未確診心臟毒性，二維超聲心動圖LVEF 50%～59%時，應(yīng)考慮包括心臟磁共振成像的檢查結(jié)果綜合心臟評估，以便于發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物引起的早期亞臨床心肌功能障礙。

心電圖是篩查亞臨床心臟毒性最簡便經(jīng)濟的手段。一項包括340例無癥狀幸存者的回顧性分析(平均隨訪14.5年)顯示，73例(21.5%)病人存在心電圖異常，以心室傳導(dǎo)障礙、竇性心動過緩和高幅度R波最為常見，2例存在QTc延長者，蒽環(huán)類累積劑量為300 mg/m2或更高[23]。本研究中的5例病兒動態(tài)心電圖檢查檢測到房性期前收縮、室性期前收縮及ST-T改變等多種異常，但缺乏動態(tài)監(jiān)測，未發(fā)現(xiàn)病情嚴重程度和轉(zhuǎn)歸的一致性，可能與病例數(shù)偏少有關(guān)。

臨床上常用的反映病兒心臟毒性的生物標志物包括肌酸激酶同工酶(CK-MB)，肌鈣蛋白和NT-proBNP等。研究顯示，在病兒化療藥物應(yīng)用即刻和短期內(nèi)都可以檢測到肌鈣蛋白短暫升高，大多在隨訪中恢復(fù)正常，持續(xù)升高者發(fā)生心臟毒性的概率顯著升高，急性期多次檢測生物標志物均在正常范圍者，發(fā)生心肌毒性的概率明顯降低[24-25]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)建議在化療時和化療結(jié)束后的12 h、24 h、36 h以及1個月監(jiān)測肌鈣蛋白I的變化，在化療結(jié)束時以及化療結(jié)束后72 h檢測BNP的水平[26]。遺憾的是，本研究中的5例病兒在化療前查心肌酶基本正常，肌鈣蛋白和NT-proBNP均未常規(guī)檢測，化療后未予復(fù)查。

蒽環(huán)類藥物性心肌病的治療，主要是針對心力衰竭的治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等可用于治療兒童癌癥幸存者的心臟毒性，是否存在預(yù)防作用尚存爭議[27-28]。β受體阻滯劑可以改善慢性心力衰竭病人的長期預(yù)后，但可能會短期內(nèi)導(dǎo)致心功能的惡化，在心功能不穩(wěn)定時應(yīng)用尤需慎重。本研究中2例病兒在最初外院治療的過程中分別應(yīng)用比索洛爾和美托洛爾后出現(xiàn)心功能的惡化，入我院后停用，等待合適的時機小劑量開始使用。與特發(fā)性擴張型心肌病相比，蒽環(huán)類藥物所致心肌病的5、10年總生存率略低[29]。補充肉堿可能有助于減輕蒽環(huán)類藥物引起的心肌損傷[30]。

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心肌毒性被認為是不可逆的，一旦出現(xiàn)心力衰竭預(yù)后不良。右丙亞胺可以減少蒽環(huán)類藥物誘發(fā)的心臟毒性，已寫入成人防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性的專家共識[31]。由于缺乏心臟保護的直接證據(jù)和對第二腫瘤的擔憂，阻礙了其在兒童的使用[32]。新近的研究發(fā)現(xiàn)，在兒童白血病或淋巴瘤病人中，右丙亞胺的使用似乎不會影響病人長期存活[33]，并且似乎改善了心臟功能指數(shù)[34]，建議成為兒童和青少年蒽環(huán)類藥物性心肌病治療的一部分[15]。