SBRT治療局部晚期胰腺癌的研究進展

(青島大學(xué)，山東 青島266042 1 第二附屬醫(yī)院腫瘤科； 2 附屬醫(yī)院檢驗科)

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1%～4%[1]，是美國癌癥死亡原因的等4位[2]和我國癌癥死亡原因的第6位[3]。據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計數(shù)據(jù)，美國2016年胰腺癌新發(fā)1 685 210例，預(yù)計導(dǎo)致約595 690例病人死亡，5年生存率只有7%[4]。在我國也有類似的統(tǒng)計結(jié)果[3]。

胰腺癌的致死率很高，目前手術(shù)仍是胰腺癌唯一可能治愈的手段。然而，大部分患者在確診胰腺癌時已為局部晚期或有遠處轉(zhuǎn)移，只有不到20%～25%的病人在就診時適合手術(shù)[5]。目前常規(guī)放化療治療胰腺癌目前仍存在爭議，常規(guī)放化療治療胰腺癌的1年生存率僅有40%～60%[6]?；熓蔷植客砥谝认侔?LAPC)的標準治療模式。一項來自霍普金斯大學(xué)的尸檢研究顯示，有多達30%的胰腺癌病人死于膽道梗阻等局部癥狀，只有少量的病人存在遠處轉(zhuǎn)移[7]。這提示提高腫瘤局部控制可能延長病人生存和改善生存質(zhì)量。因此，局部放療對于LAPC意義重大。

由于胰腺毗鄰十二指腸、肝臟等器官，胰腺癌常規(guī)放療劑量受到限制[7]。隨著現(xiàn)代放療計劃設(shè)計和實施技術(shù)的進步，使得在圖像引導(dǎo)下給予高劑量、精確放療成為可能。立體定向放療(SBRT)可以在1～5次分割次數(shù)、1～2周的時間內(nèi)給予腫瘤病灶以類似外科切除的放射劑量[8]。多項Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究報道顯示，SBRT治療LAPC的1年局部控制率為75%～100%[9]。顯示出SBRT治療LAPC良好的應(yīng)用前景。

1 常規(guī)分割放療還是SBRT？

2017年美國埃默里大學(xué)的ZHONG等[10]發(fā)表在《Cancer》雜志的大型回顧性研究顯示，SBRT對比常規(guī)分割放療治療LAPC具有明顯臨床獲益。該研究收集了美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(NCDB)2004～2013年cT2-4/N0-1/M0期胰腺癌共8 450例病人。其中有7 819例(92.5%)病人接受常規(guī)分割放療，有631例(7.5%)病人接受SBRT治療。結(jié)果顯示SBRT治療具有更高的生存期。進一步采用傾向評分匹配法分析，共入組病人988例，每組494例。結(jié)果顯示，SBRT治療組平均生存時間及2年生存率均顯著高于常規(guī)分割放療組。

同年，另一項相關(guān)回顧性研究由哈佛醫(yī)學(xué)院的貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的DE GEUS等[11]報道。該研究收集了NCDB 2004～2012年共14 331例LAPC病人。其中有5 464例(38.1%)病人接受單純化療，6 418例(44.8%)、322例(2.3%)和2 127例(14.8%)病人分別接受化療聯(lián)合常規(guī)分割放療(EBRT)、適型調(diào)強放射治療(IMRT)以及SBRT。4種治療模式病人的未調(diào)整生存時間分別為9.9、10.9、12.0和13.9個月。單獨的傾向評分匹配分析顯示，SBRT的生存期仍然優(yōu)于單純化療及化療聯(lián)合常規(guī)分割放療模式，但是化療聯(lián)合IMRT對比化療聯(lián)合SBRT治療模式并無顯著差異。2017年由PARK等[12]發(fā)表的一項回顧性分析也顯示，SBRT對比IMRT治療LAPC局部控制率及生存期無明顯差異，但具有更低的胃腸道反應(yīng)。

上述兩項回顧性研究顯示，SBRT對比常規(guī)分割放療具有明顯優(yōu)勢，然而目前尚無相關(guān)前瞻性研究發(fā)表，尚無有力證據(jù)支持上述結(jié)論。近期一項對來自美國、歐洲、加拿大的共28位腫瘤學(xué)家的研究顯示，82.5%的參與者傾向于選擇SBRT治療胰腺癌，而不是常規(guī)分割放療[13]。2016年美國臨床腫瘤學(xué)會臨床實踐指南推薦LAPC病人首選SBRT放射治療[9]。

2 SBRT治療LPAC的臨床研究

2.1 單次分割方式

SBRT早期的研究多集中在單次分割方式，相關(guān)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究及回顧性研究顯示，單次分割SBRT(25Gy)治療LAPC具有良好的1年局部無進展率(FFLP)、較低的急性胃腸道反應(yīng)，但是卻顯示出明顯的晚期胃腸道不良反應(yīng)。因此，近期研究主要為多次分割方式。

最初的臨床研究由KOONG等[14]在2004年報道，結(jié)果顯示所有接受單次25 Gy伽馬刀放療的病人均達到局部控制，未出現(xiàn)≥3級的急性胃腸道毒性反應(yīng)。研究認為25 Gy單次分割放療可達到良好的局部控制率，而沒有嚴重的急性胃腸道毒性反應(yīng)。

基于上述的Ⅰ期研究，2008年SCHELLENBERG等[15]在斯坦福大學(xué)進行了25 Gy單次分割SBRT治療LPAC的前瞻性研究。具體方案為：1周期吉西他濱化療后25 Gy單次放療，繼續(xù)吉西他濱化療直至病情進展。研究共入組16例病人，1年局部控制率為100%，中位生存期為11.4個月。有3例發(fā)生急性胃腸道反應(yīng)，其中1例為3級十二指腸潰瘍，2例為胃炎。晚期胃腸道反應(yīng)更常見，15例病人中有7例(47%)發(fā)生晚期胃腸道反應(yīng)，其中5例發(fā)生十二指腸潰瘍(2級)，1例發(fā)生十二指腸狹窄(3級)，1例發(fā)生十二指腸穿孔(4級)。

隨后，2009年CHANG等[16]回顧性研究了在斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受25Gy單次分割SBRT治療的77例不可切除胰腺癌病人(其中9例病人接受過前期常規(guī)放療)，結(jié)果顯示中位生存期為11.9個月，6個月及12個月FFLP分別為91%和84%。有3例病人(4%)發(fā)生晚期2級胃腸道毒性反應(yīng)，7例病人(9%)發(fā)生3級及以上晚期胃腸道毒性反應(yīng)。

2011年，Stanford大學(xué)的SCHELLENBERG等[17]首次報道了25 Gy單次分割的Ⅱ期臨床研究。20例病人在吉西他濱誘導(dǎo)化療后給予單次25Gy伽馬刀放療。結(jié)果顯示，1年局部控制率為94%，中位生存期為11.8個月，沒有≥3級的急性胃腸道反應(yīng)發(fā)生，但仍有≥3級晚期胃腸道反應(yīng)發(fā)生，1例病人發(fā)生十二指腸穿孔(4級)，3例病人(15%)發(fā)生十二指腸潰瘍(2級)。

2.2 多次分割方式

最早的研究由HOYER等[18]在2005年報道，45 Gy分3次在5～10 d給予。由于方案劑量較高及靶區(qū)體積較大，該研究結(jié)果并不理想。該Ⅱ期臨床研究顯示出相當高的急性及晚期胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，胃十二指腸潰瘍(2級)發(fā)生率為79%，胃穿孔(4級)發(fā)生率為4.5%，中位生存期只有5.7個月。

隨后有多項3次分割方式的回顧性研究報道，SBRT放療總劑量較前下降至30 Gy左右，顯示出良好的局部控制率及安全性。2010年P(guān)OLISTINA等[19]的報道顯示，23例LAPC病人在吉西他濱化療后給予連續(xù)3次分割共30 Gy，沒有≥2級的急性胃腸道反應(yīng)發(fā)生，1年局部控制率為50%，中位生存期為10.6個月。其中14例獲得部分緩解(PR)，2例獲得完全緩解(CR)，3例獲得病情穩(wěn)定(SD)，8%的病人變?yōu)榭墒中g(shù)切除狀態(tài)。2011年MAHADEVAN等[20]報道了一項針對47例LAPC病人的回顧性研究。病人在2周期吉西他濱誘導(dǎo)化療后，如果沒有發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，在第3至第4周期之間給予3次SBRT共24 Gy或36 Gy。研究顯示，中位生存期為20個月，中位PFS為15個月，局部控制率約85%，3例發(fā)生3級晚期胃腸道毒性反應(yīng)(胃腸道出血和梗阻)。2012年GOYAL等[21]也報道了凱斯西儲大學(xué)對20例LAPC的SBRT治療經(jīng)驗，1～3次分割共給予22～30 Gy(平均25 Gy)放療，F(xiàn)FLP在6 個月為88%，12個月為 65%，中位生存期為20個月，未發(fā)生≥3級急性胃腸道反應(yīng)，≥2級的晚期胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為16%。

值得注意的是，在前述HOYER等[18]的研究里每次分割治療有平均136 mL的體積接受了超過10 Gy的照射。2010年斯坦福大學(xué)的一項SBRT小腸毒性反應(yīng)劑量定量研究顯示，當十二指腸單次放療接受超過10 Gy照射的體積超過16 mL時，2～4級胃腸道反應(yīng)發(fā)生率從15%提高到46%，而且還認為另2次治療后發(fā)生率會更高[22]。隨后的研究多為5次分割方式，單次分割劑量不超過10 Gy。

2013年GURKAD等[23]報道了一項喬治敦大學(xué)的前瞻性研究。共入組11例病人，給予5次分割共25 Gy同步吉西他濱化療，中位PFS和OS分別為6.8和12.2個月，未發(fā)現(xiàn)3級及以上的胃腸道毒性反應(yīng)。同年，TOZZI等[24]等一項回顧性的研究顯示,30例病人在吉西他濱化療后給予6次分割共45Gy的SBRT放療，其中有21例病人為LAPC，9例為局部復(fù)發(fā)胰腺癌，1年FFLP為86%，中位生存期為11個月，未發(fā)現(xiàn)3級及以上的急性及晚期胃腸道毒副反應(yīng)。

2015年由HERMAN等[25]報道了一項單臂多中心Ⅱ期前瞻性臨床研究。研究共入組49例病人，每例病人首先接受3周期吉西他濱化療，間隔1周后，在1～2周內(nèi)給予SBRT放療(5次分割，每次6.6 Gy，共33 Gy)，放療結(jié)束后繼續(xù)給予吉西他濱化療，直至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，病人中位 OS 為 13.9個月，F(xiàn)FLP為78%。在SBRT治療4周后病人癌痛明顯改善，急性及慢性3～4級胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率分別為2%和11%。QLQ-C30生命質(zhì)量評分在治療及隨訪期間與基線相仿。有5例LAPC病人(10%)病人經(jīng)治療后獲得手術(shù)機會，4例(8%)病人接受了R0切除及淋巴結(jié)陰性的手術(shù)切除，1例拒絕。說明多次分割SBRT聯(lián)合吉西他濱治療LAPC具有良好局部控制率、低急性及較低晚期胃腸道毒性反應(yīng)。

盡管上述多次分割方式研究的分割次數(shù)、劑量以及病人選擇標準并不相同，但仍可得出以下幾項結(jié)論：①SBRT治療LAPC局部控制率優(yōu)于常規(guī)放療。②多次分割SBRT可安全進行，并能獲得較理想的結(jié)果。③由于LAPC具有高遠處轉(zhuǎn)移率，SBRT治療LAPC的死亡率仍較高。④部分局部晚期不可切除胰腺癌病人在積極的局部治療后可能有臨床獲益。

2.3 單次分割還是多次分割？

2014年斯坦福大學(xué)的POLLOM等[26]回顧性分析了147例不可切除胰腺癌病人(包含14例遠處轉(zhuǎn)移病人)，對比分析單次分割與多次分割放療的有效性與不良反應(yīng)。其中71例(45.5%)病人接受單次分割SBRT，劑量為25 Gy，91例(54.5%)病人接受了多次分割放療，劑量為25～45 Gy，平均劑量為33 Gy，同時大部分病人接受化療，平均隨訪7.9個月，結(jié)果顯示，二者局部控制率及生存時間無差異，多次分割方式≥2級胃腸道反應(yīng)顯著降低，但≥3級胃腸道反應(yīng)二者無差異。說明多次分割方式可以在不影響局部控制率的情況下降低胃腸道反應(yīng)。

2017年SUTERA等[27]報道了目前為止最大規(guī)模的單次分割與多次分割SBRT治療胰腺癌的回顧性研究。研究共入組希爾曼癌癥中心289例確診胰腺癌并使用SBRT治療的病人，其中89例(30.9%)病人接受單次分割放療200例(69.1%)病人接受多次分割放療，平均隨訪17.3個月。單變量分析顯示，多次分割放療具有更高的2年生存率，但多變量分析未顯示差異。多因素分析顯示，多次分割方式局部控制率更高，而≥3級胃腸道反應(yīng)二者無顯著性差異。

雖然兩項研究結(jié)并不完全一致，但均顯示出多次分割較單次分割方式SBRT具有優(yōu)勢。然而，目前并無相關(guān)前瞻性的研究報道，也無劑量與分割次數(shù)的對比性研究，化療同SBRT的組合次序也不明確[28]，因此仍需進一步深入研究證實。

3 新輔助治療

前述的POLISTINA等[19]和HERMAN等[25]進行的兩項研究各顯示有9%及8%的局部晚期不可切除胰腺癌在接受治療后變?yōu)榭汕谐揖鶠镽0切除?；诖?，近期出現(xiàn)研究SBRT術(shù)前新輔助治療的傾向[29]，目前多為回顧性的分析，尚無Ⅰ/Ⅱ期研究報道。多項包含臨界可切除胰腺癌(BRPC)及LAPC的回顧性分析研究顯示，有10%～20%的LAPC病人獲得了手術(shù)的機會，甚至100%為R0切除[28]。2015年MELLON等[30]等回顧性分析49例在美國莫菲特癌癥中心接受誘導(dǎo)化療及SBRT治療的病人，顯示有5例(10%)病人治療后獲得了手術(shù)機會，100%為R0切除，然而中位生存期卻只有13.2個月。

4 小結(jié)

胰腺癌起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時間較晚，只有20%～25%的病人在就診時可以行手術(shù)治療。由于缺乏足夠有效的治療手段，胰腺癌病人生存率很低。目前化療為LAPC的標準治療手段，推薦適宜的病人行同步放化療。而常規(guī)放療時間長、毒副作用大，嚴重限制其應(yīng)用。SBRT具有局部控制率高、毒副反應(yīng)低及治療時間短等優(yōu)點，被認為是常規(guī)放療方式的良好替代手段[31]。目前研究多為Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，尚缺乏足夠的Ⅲ期臨床研究證據(jù)。SBRT治療的遠處轉(zhuǎn)移仍較高，且分割方式、放療劑量、與化療的聯(lián)合方式等仍不明確，故尚需更多的臨床試驗研究證實。

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