提高機(jī)體抗腫瘤免疫中藥的現(xiàn)代研究

芮 冉，焦佩娟，張朝玉，應(yīng)小平

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)病理學(xué)研究室，陜西 咸陽 712046）

腫瘤是指在不同致癌條件的作用下，機(jī)體局部組織生長失控，從而導(dǎo)至其無限異常增生的復(fù)雜過程。中醫(yī)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生主要與“虛、瘀、痰、熱”等密切相關(guān)?，F(xiàn)代研究腫瘤的發(fā)生主要從免疫系統(tǒng)的監(jiān)視功能障礙、凋亡缺陷、炎癥等著手。 大量研究表明，中藥具有提高免疫功能，預(yù)防腫瘤的發(fā)生，減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等優(yōu)勢[1]。筆者通過整理大量文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤藥物具有提高機(jī)體免疫功能的作用，現(xiàn)將此類藥物歸納總結(jié)如下。

1 補(bǔ)益類藥物

中醫(yī)治療疾病多從“正虛”與“邪實(shí)”入手，此病因也是腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要因素，《醫(yī)宗必讀》中談到：“積之成也，正氣不足，而后邪氣距之”隨之，“扶正祛邪”便為中醫(yī)治療腫瘤的一種重要方法，由此形成補(bǔ)益類中藥應(yīng)運(yùn)而來。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)益類中藥中能夠提高機(jī)體免疫功能而達(dá)到抗腫瘤的中藥有：黃芪、人參、白術(shù)、靈芝、百合、白芍、何首烏、女貞子、石斛、 桑椹、天冬、墨旱蓮、冬蟲夏草、附子、淫羊藿、紫河車、補(bǔ)骨脂、熟地黃、仙茅、肉桂、龜甲、鱉甲、枸杞子、黃精等。臨床常用的藥物有黃芪和人參。

黃芪是臨床中常用的補(bǔ)益類抗腫瘤藥物，具有補(bǔ)氣、健脾、消瘡等功效?，F(xiàn)代研究表明，黃芪中多糖、微量元素、皂苷類等都可以發(fā)揮抗腫瘤作用，且這些成分也都具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用。體外實(shí)驗(yàn)[2]表明，黃芪多糖可較好的誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞成熟，從而加強(qiáng)對T淋巴細(xì)胞活化的刺激作用，達(dá)到殺傷腫瘤的效果。另有研究[3]表明，經(jīng)黃芪多糖治療的H22肝癌模型小鼠脾臟和胸腺指數(shù)以及巨噬細(xì)胞吞噬力均有所提高，且血清白介素-2，白介素-12分泌均增加，表明黃芪多糖有體內(nèi)抗腫瘤作用，此作用是通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能實(shí)現(xiàn)的。人參，號稱“百草之王”，性味甘微寒，可大補(bǔ)元?dú)?、益肺補(bǔ)脾、安神等，人參也是很好的抗腫瘤藥物，其中的皂苷和多糖等是發(fā)揮抗腫瘤免疫的重要成分。王玉英等[4]通過建立Lewis肺癌小鼠，研究人參多糖對腫瘤影響，并測定相關(guān)免疫指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)人參多糖治療后的抑瘤率均比模型組高，且胸腺和脾臟重量增加、NK細(xì)胞活性增強(qiáng)等，說明人參多糖可通過加強(qiáng)免疫功能抗腫瘤。汪蕾等[5]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1與黃芪能拮抗肝癌細(xì)胞對NK細(xì)胞的免疫抑制，提高機(jī)體的抗腫瘤免疫，且兩者合用效果增強(qiáng)。

2 清熱解毒類藥物

《內(nèi)經(jīng)》最早出現(xiàn)“熱毒”這一說法，中醫(yī)認(rèn)為，熱毒蘊(yùn)結(jié)于局部是腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要原因，所以清熱解毒中藥對其治療是中醫(yī)治療腫瘤的眾多方法之一[6]。研究發(fā)現(xiàn)，一些清熱解毒藥物如：白花蛇舌草、無花果、白英、龍葵、腫節(jié)風(fēng)、重樓、蛇莓、蒲公英、漏蘆、苦參等能提高免疫功能達(dá)到抗腫瘤作用。臨床中較常用的有白花蛇舌草、苦參等。

白花蛇舌草，有清熱、解毒等作用。其中的總黃酮和多糖等均為有效抗腫瘤成分?，F(xiàn)代研究[7-9]表明，其總黃酮能增強(qiáng)機(jī)體的特異性和非特異性免疫且能提高免疫抑制小鼠的免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤的作用。李潔等[10]使用白花蛇舌草煎液胃飼H22肝癌小鼠，發(fā)現(xiàn)中藥組小鼠體質(zhì)量明顯較高，且胸腺和脾臟指數(shù)升高，腫瘤轉(zhuǎn)移情況減輕，說明其有增強(qiáng)免疫抗腫瘤的作用?？鄥ⅲ哂星鍩?、燥濕、殺蟲等功效。苦參堿和氧化苦參堿是其抗腫瘤活性物質(zhì)。研究[11-12]表明，氧化苦參堿能提高B16黑色素瘤荷瘤小鼠免疫功能，達(dá)到抗腫瘤作用，苦參堿能使惡性胸水患者外周血中T細(xì)胞亞群（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）和血清免疫球蛋白（Ig G、Ig A、Ig M）明顯升高，提高機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫。石彥等[13]研究發(fā)現(xiàn)，以苦參輔助化療的胃癌患者，其T細(xì)胞亞群及NK 細(xì)胞數(shù)目比無苦參組明顯升高，表明苦參能改善其免疫功能。

3 活血祛瘀類藥物

《醫(yī)林改錯(cuò)》有：“氣無形不能結(jié)塊，結(jié)塊者，必有形之血也”，氣血瘀阻是惡性腫瘤發(fā)生重要因素[14]。活血祛瘀類藥物是中醫(yī)治療腫瘤的主要藥物之一?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)活血祛瘀類中藥中能通過提高機(jī)體免疫功能而達(dá)到抗腫瘤功效的藥物有：丹參、莪術(shù)、 三七、川芎、石見穿、地榆、地龍、當(dāng)歸、牡丹皮、赤芍、威靈仙、穿山甲、茜草、核桃枝、桃仁。其中，臨床較常用的藥物有丹參、莪術(shù)等。

丹參，性味苦微寒，具有活血祛瘀，通經(jīng)止痛，消癰等功效，其中的酮類和酚類是抗癌主要成分。陳良良等[15]發(fā)現(xiàn)，丹參不僅對腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞有良好的擴(kuò)增作用，且經(jīng)其培養(yǎng)擴(kuò)增后該細(xì)胞殺瘤作用明顯增強(qiáng)，說明丹參具有明確的抗腫瘤免疫作用，是較為理想的替代細(xì)胞因子、輔助性治療惡性腫瘤的免疫調(diào)節(jié)劑。丹參糖具有明顯的調(diào)節(jié)和增強(qiáng)免疫的功效[16]。研究[17-18]表明，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 等一些促血管生長因子能誘導(dǎo) T 細(xì)胞凋亡，抑制樹突狀細(xì)胞（DC）的分化與成熟，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中免疫監(jiān)視功能失職，引起腫瘤的發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移，丹參中的丹酚酸 B能降低VEGF，從而降低金倉鼠的鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病率，說明丹參能通過提高機(jī)體的免疫功能抗腫瘤。莪術(shù)，性味苦溫，有破血、消積、祛瘀的作用。姜黃素、莪術(shù)醇、莪術(shù)多糖和欖香烯等是其抗腫瘤主要成分。現(xiàn)代研究[19]表明，姜黃素能夠提高紅細(xì)胞免疫黏附腫瘤細(xì)胞的能力達(dá)到抗腫瘤的作用。田力等[20]以欖香烯乳劑聯(lián)合化療的方法治療肺癌患者，治療后其生活質(zhì)量明顯改善，并且CD3+、CD4+細(xì)胞和CD4+/CD8+比值明顯升高，說明欖香烯能改善化療后免疫功能低下的狀態(tài)，發(fā)揮提高免疫功能抗腫瘤的作用。徐立春等[21]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者經(jīng)莪術(shù)醇瘤苗治療后，自然殺傷細(xì)胞活性等免疫指標(biāo)明顯升高，說明莪術(shù)醇能提高胃癌患者的細(xì)胞免疫功能、提高抗腫瘤療效。研究[22]發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)多糖能增加荷瘤小鼠脾臟指數(shù)、白細(xì)胞介素-2等與抗腫瘤有關(guān)的細(xì)胞因子， 抑制小鼠 Lewis 肺癌，改善 Lewis 肺癌荷瘤小鼠的免疫功能，說明莪術(shù)多糖能激活機(jī)體免疫系統(tǒng)達(dá)到抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的作用。

4 化痰散結(jié)類藥物

《丹溪心法》中有：“凡人身上中下有塊者，多是痰”，因此“化痰散結(jié)”是腫瘤的重要治法[23]。研究發(fā)現(xiàn)，化痰散結(jié)類藥物中能夠提高機(jī)體免疫功能而達(dá)到抗腫瘤的作用有：天南星、瓜蔞、牡蠣、昆布。臨床常用的化痰散結(jié)藥物如牡蠣、天南星。

牡蠣，具有化痰、軟堅(jiān)等功效。王俊等[24]研究發(fā)現(xiàn)，牡蠣多糖能顯著增加荷瘤小鼠的脾細(xì)胞活力，達(dá)到增強(qiáng)免疫抗腫瘤的作用。王穎等[25]發(fā)現(xiàn)：以牡蠣提取液0.2 mL（20 mg）/d，連續(xù)10 d胃飼肝癌的荷瘤小鼠，胃飼小鼠的瘤重顯著減輕，且一些與T淋巴細(xì)胞有關(guān)的體液免疫指標(biāo)以及NK細(xì)胞的殺傷力均有提高，且提高較明顯，小鼠存活期延長。天南星，有燥濕、祛風(fēng)，外用消腫等功效。張志林等[26]用體外細(xì)胞培養(yǎng)法，觀察天南星醇提物對小鼠脾細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)其對脾細(xì)胞增殖有明顯促進(jìn)作用，且在一定范圍內(nèi)，劑量越大效果更明顯，說明天南星醇提物是通過增強(qiáng)機(jī)體免疫力來實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用的。姜爽等[27]通過對 S180 荷瘤小鼠不同劑量的天南星多糖，觀察抑瘤效果，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測天南星多糖對荷瘤小鼠血清中腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細(xì)胞介素（IL-2）含量的影響，發(fā)現(xiàn)天南星多糖可提高荷瘤小鼠血清中TNF-α和IL-2水平，提示其有抗腫瘤作用，且機(jī)制與增強(qiáng)免疫功能有關(guān)。

5 結(jié)語

綜上所述，調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)是腫瘤治療的重要方面。中藥擁有幾千年的發(fā)展歷史，具有毒副作用小等優(yōu)勢，并且在治療腫瘤方面也發(fā)揮著重要的作用，許多中藥具有調(diào)節(jié)免疫達(dá)到抑制腫瘤的效果，對這些藥物的深入研究能為臨床腫瘤的治療和輔助治療提供有效的理論依據(jù)。中醫(yī)治療腫瘤大多從“虛”“瘀”論治，所以目前對于補(bǔ)益藥和活血化瘀藥的研究比較多，對于清熱解毒和化痰散結(jié)類藥物研究相對更是較少，而其中的通過提高機(jī)體免疫功能達(dá)到抗腫瘤效果的藥物研究又少之又少，在后續(xù)工作中我們將加強(qiáng)對此方面的藥物研究。

[1]LING Chang-quan, YUE Xiao-qiang, LING Chen. Three advantages of using traditional Chinese medicine to prevent and treat tumor[J]. Journal of Integrative Medicine, 2014,12(4):331-335.

[2]荊雪寧,邱波,王金鳳,等.黃芪多糖誘導(dǎo)成熟的樹突狀細(xì)胞腫瘤疫苗體外抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2014, 34(9):1103-1107.

[3]YANG BIN, XIAO BING, SUN TAOYU. Antitumor and immunomodulatory activity of Astragalus membranaceus polysaccharides in H22 tumor-bearing mice[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2013, 62(11):287-290.

[4]WANG Yingyu, HUANG Miaoyi, SUN Ruilin, et al.Extraction, characterization of a Ginseng fruits polysaccharide and its immune modulating activities in rats with Lewis lung carcinoma[J]. Carbohydrate Polymers, 2015(127):215-221.

[5]汪蕾,陳紅霞.人參皂苷Rb1與黃芪協(xié)同逆轉(zhuǎn)肝癌免疫抑制的實(shí)驗(yàn)研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2012, 18(32):1-2.

[6]侯超,林偉波,周岱翰.清熱解毒法歷代演進(jìn)與解毒治癌十法[J].中華中醫(yī)藥雜志, 2016, 31(11):4604-4606.

[7]王宇翎,張艷,李前進(jìn),等.白花蛇舌草總黃酮的抗腫瘤作用[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 49(11):1622-1625.

[8]瞿俊勇,田夢,賀建華,等.白花蛇舌草多糖對免疫抑制小鼠的免疫調(diào)節(jié)作用研究[J].中藥材, 2015, 38(9):1942.

[9]張鵬,趙啟韜,楊培民,等.白花蛇舌草核苷體外抗腫瘤作用實(shí)驗(yàn)研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥, 2012, 23(8):1901-1902.

[10]李潔,李懷芝,韓冰冰.白花蛇舌草抑制肝癌H22小鼠淋巴管轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究[J].山東中醫(yī)雜志, 2014, 33(11):914-916.

[11]楊麗,呂品田,王超.氧化苦參堿抗B16黑色素瘤的實(shí)驗(yàn)研究[J].河北中醫(yī), 2011, 33(8):1230-1231.

[12]林成輝,王云,肖汝平.苦參堿對惡性胸水患者癌胚抗原和免疫功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué), 2011, 22(10):38-40.

[13]石彥,余佩武,曾冬竹,等.復(fù)方苦參注射液對胃癌術(shù)后化療患者免疫功能的影響[J].藥學(xué)服務(wù)與研究, 2006,6(3):183-185.

[14]張良登,張?jiān)?逯陽.活血化瘀中藥防治惡性腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移探討[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2011(1):146-147.

[15]陳良良,陳衛(wèi)星,吳良村,等.丹參提高胸水腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞殺瘤作用的研究及其超微結(jié)構(gòu)的改變[J].中國中醫(yī)藥科技, 2005, 12(1):11-12, 41.

[16]段玉峰,李淼,王應(yīng)強(qiáng),等.丹參糖蛋白提取物免疫活性研究[J].中成藥, 2008, 30(8):1213-1215.

[17]ZHOU ZENGTONG, YANG YA, GE JIAN-PING.The preventive effect of salvianolic acid B on malignant transformation of DMBA-induced oral premalignant lesion in hamsters[J]. Carcinogenesis, 2006, 27(4): 826-832.

[18]PERROT I, BLANCHARD D, FREYMOND N, et al.Dendritic cells infiltrating human nonsmall cell lung cancer are blocked at immature stage[J]. Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950), 2007, 178(5):2763-2769.

[19]賈紹華,王巧玲,彭海生,等.姜黃素對荷瘤小鼠紅細(xì)胞免疫功能的影響[J].哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2009, 25(6):657-660.

[20]田力,曹悅鞍,彭朝勝,等.欖香烯乳劑聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國臨床醫(yī)學(xué), 2009,16(5):725-727.

[21]徐立春,卜平,陳平,等.莪術(shù)醇瘤苗生物治療胃腫瘤13例[J].腫瘤學(xué)雜志, 2007, 13(4):303-304.

[22]陳志強(qiáng),張英志.莪術(shù)多糖對Lewis肺癌小鼠的抑制作用及機(jī)制[J].中國老年學(xué)雜志, 2015, 35(7):1925-1927.

[23]張成銘.論復(fù)法大方在治療惡性腫瘤中的臨床運(yùn)用[J].湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2004, 10(5):1-4.

[24]王俊,姚瀅,張建鵬,等.牡蠣多糖的制備和生物學(xué)活性研究[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào), 2006, 19(3):217-220.

[25]王穎,馬安倫,張惠珍,等.牡蠣提取物抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國海洋藥物, 1997(1):18-22.

[26]張志林,湯建華,陳勇,等.中藥天南星醇提物抗腫瘤活性的研究[J].陜西中醫(yī), 2010, 31(2):242-243.

[27]姜爽,李建睿,苑廣信,等.天南星多糖對荷瘤小鼠的抗腫瘤活性[J].中國老年學(xué)雜志, 2014, 34(18):5183-5184.