中藥植物雌激素活性研究及其臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

王 浩，莊 威，薛曉鷗

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

植物雌激素是一類源自于自然界植物中具有生物 活性的化合物，它與雌激素結(jié)構(gòu)類似，具有雌激素效能。這些化合物進(jìn)入人體后會與體內(nèi)雌激素受體（ER）充分結(jié)合，隨后即可顯示出雌激素樣活性[1]。植物雌激植物雌激素以其毒副作用小和雙向調(diào)節(jié)的獨(dú)特優(yōu)勢越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。有研究表明：植物雌激素的活性僅為雌二醇的千分之一[2]，同時植物雌激素又與雌激素競爭雌激素受體，表現(xiàn)為拮抗雌激素作用，進(jìn)而扭轉(zhuǎn)高雌激素應(yīng)答狀態(tài)[3]。因此，植物雌激素被人體吸收后具有雙向調(diào)節(jié)作用[4]，即當(dāng)體內(nèi)雌激素水平較低時有擬雌激素作用；體內(nèi)雌激素水平較高時發(fā)揮抗雌激素作用。近年來植物雌激素又被稱為“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”（selective estrogen receptor modulators，SERMs）[5]。近年來，人們就植物雌激素進(jìn)行了比較廣泛研究，本文著重就植物雌激素的化學(xué)成分與分布、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、臨床應(yīng)用情況等綜述如下。

1 植物雌激素的化學(xué)分類及分布

植物雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)為雜環(huán)多酚類化合物，根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)的不同，當(dāng)代醫(yī)學(xué)將植物雌激素主要分為5類：1）異黃酮類（Isoflavones）；2）木脂素類（Lignans）；3）二苯乙烯類（Stibenes）；4）香豆素類（Coumestans）；5）真菌類（Mycoestrogen）[6]。

異黃酮類的植物雌激素又可分為金雀黃素、染料木黃酮、染料木素、大豆甙元、黃豆素、刺芒柄花素等類別。異黃酮類植物雌激素主要存在于豆科植物中，其中又以大豆中異黃酮的含量最高。食材中的植物雌激素易被人體吸收，主要食材有大豆、花生、苜蓿等[7]。木脂素類植物雌激素具有聯(lián)苯素環(huán)，其分子量一般較小，性質(zhì)較為穩(wěn)定，經(jīng)過在人體內(nèi)的代謝，轉(zhuǎn)化為與雌二醇結(jié)構(gòu)相近的化合物，進(jìn)而能發(fā)揮植物雌激素樣作用。二苯乙烯類植物雌激素主要存在于苔蘚類、松類和桑類植物之中。食材中以花生和葡萄中含量居多。中草藥中，何首烏、虎杖等也含有此成分。香豆素類化合物主要分布在豆科植物、菊科植物和蕓香科植物中，中草藥秦皮、蛇床子、補(bǔ)骨脂中均含有香豆素。真菌類植物雌激素是近期發(fā)現(xiàn)的一類植物雌激素，目前對其研究不甚全面，有待進(jìn)一步研究探討。

2 植物雌激素的結(jié)構(gòu)與作用原理

如下圖所示，多數(shù)植物雌激素的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)雌激素的結(jié)構(gòu)類似。其結(jié)構(gòu)組成包括兩個羥基、一個酚環(huán)，酚環(huán)決定著植物雌激素與受體的結(jié)合情況。其在人體內(nèi)可結(jié)合2種雌激素受體（Estrogen Receptor，ER），即雌激素受體ERα和雌激素受體ERβ。植物雌激素與受體結(jié)合的親和力遠(yuǎn)低于雌激素，只能發(fā)揮較為微弱的雌激素效能。

有研究表明[8]，植物雌激素對ERβ的親和力高于ERα，由此推測其雌激素樣作用可能是通過ERβ介導(dǎo)的。同時，植物雌激素通過與人體內(nèi)雌二醇競爭性結(jié)合ER，從而產(chǎn)生競爭性拮抗作用，因此我們稱植物雌激素為雙向調(diào)節(jié)劑。另有研究表明[9]，低劑量的植物雌激素與雌激素競爭結(jié)合ER故表現(xiàn)為抗雌激素樣作用；而中劑量的植物雌激素產(chǎn)生一定的雌激素活性；高劑量時，植物雌激素可增加未能活化的ER數(shù)量，產(chǎn)生擬雌激素樣作用，發(fā)揮協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)。

此外，另一項(xiàng)研究[10]證實(shí)植物雌激素的作用與人體內(nèi)雌激素的水平也密切相關(guān)。當(dāng)人體內(nèi)源性雌激素水平較低時，如處于圍絕經(jīng)期的女性，植物雌激素可發(fā)揮擬雌激素作用，緩解圍絕經(jīng)期綜合癥的相應(yīng)癥狀；當(dāng)人體內(nèi)雌激素水平較高時，如子宮內(nèi)膜增生癥的患者，植物雌激素作為具有雌激素活性但效能較低的良好結(jié)合體，與雌激素受體結(jié)合，扭轉(zhuǎn)了體內(nèi)高雌激素應(yīng)答狀態(tài)，起到拮抗雌激素的作用，從而抑制內(nèi)膜的過度增生。

圖1 各類植物雌激素化學(xué)結(jié)構(gòu)

3 植物雌激素的應(yīng)用

3.1 抗腫瘤作用 據(jù)相關(guān)研究[11]顯示，亞洲籍女性乳腺癌的發(fā)病率明顯低于歐美女性，而移民到西方國家的亞洲籍女性乳腺癌發(fā)病率也有所上升[12]，研究者大膽推測乳腺癌發(fā)病率的高低與東西方飲食差異有關(guān)，一項(xiàng)前瞻性研究更是證實(shí)了該假說：植物雌激素攝入高的人群（特別是大豆異黃酮類）較攝入較低的人群罹患婦科癌癥的風(fēng)險更低、BMI指數(shù)也更低[13]。

湯立建等[14]用濃度為200 、600 、950 mL/L的葛根提取物作用于人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7），運(yùn)用MTT法檢測乳腺癌細(xì)胞的體外增殖情況，結(jié)果表明濃度為950 mL/L的葛根提取物對MCF-7細(xì)胞呈現(xiàn)增殖抑制作用。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，不同濃度的染料木素對人乳腺癌細(xì)胞的體外增殖呈現(xiàn)濃度依賴關(guān)系，即低濃度的染料木素可以刺激乳腺癌細(xì)胞的合成，而高濃度的染料木素卻抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。并通過后續(xù)研究[16]證實(shí)，低濃度的染料木素的作用是通過雌激素受體ER介導(dǎo)的，而高濃度的染料木素抗腫瘤作用機(jī)制與ER途徑無關(guān)，植物雌激素具體抗腫瘤機(jī)制和雌激素受體的選擇仍需進(jìn)一步探討。

3.2 改善圍絕經(jīng)期諸癥 圍絕經(jīng)期是女性雌激素水平逐漸下降的一個過渡階段，常伴隨著如潮熱汗出、心悸怔忡、失眠健忘等諸多癥狀的出現(xiàn)[17]，一般多發(fā)生在45～55周歲[18]。筆者把女性在絕經(jīng)期前或后出現(xiàn)的一系列身體或精神心理癥狀稱為圍絕經(jīng)期綜合征。有資料[19]表明，圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)病率高達(dá)68.3%，嚴(yán)重影響女性的身心健康及生活質(zhì)量。

相關(guān)研究[20]表明，對100名符合圍絕經(jīng)期綜合征診斷的患者予以大豆異黃酮治療（每日服用35 mg，連續(xù)服用6周），后通過Kupperman評分統(tǒng)計評價治療效果，潮熱汗出、心悸怔忡、失眠多夢等癥狀改善顯著，同時，這些受試者的骨質(zhì)疏松情況也有所緩解。相關(guān)臨床試驗(yàn)[21]證實(shí)，異黃酮類植物雌激素可顯著改善圍絕經(jīng)期女性潮熱、自汗的癥狀。

3.3 緩解骨質(zhì)疏松癥 女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期后，體內(nèi)的雌激素水平驟降，骨質(zhì)疏松癥往往趁虛而入。骨質(zhì)疏松的原因?yàn)榕泽w內(nèi)雌激素的下降影響了成骨細(xì)胞活性，同時破骨細(xì)胞的活性增強(qiáng)，造成鈣離子流失，骨密度下降，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。相關(guān)研究[22]表明，激素替代療法（HRT）可改善骨質(zhì)疏松的癥狀，但長期應(yīng)用可能會增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜增生甚至病變、子宮肌瘤的發(fā)病風(fēng)險[23]。

王建華等[24]運(yùn)用MTT法觀察在葛根素作用下的成骨細(xì)胞的增殖情況，結(jié)果表明：葛根素提取物可有效增加成骨細(xì)胞的增殖活性，并且在24 h時增殖效果最為顯著，與此同時，實(shí)驗(yàn)表明葛根素可顯著增強(qiáng)成骨細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶的活性，從而改善骨質(zhì)疏松情況。姚紅等[25]以葛根提取物作用于去勢的雌性大鼠，連續(xù)灌胃給藥120 d后，雌性大鼠的骨礦密度（BMD）顯著增加，同時伴有股骨和脛腓骨重量的增加，防治骨質(zhì)疏松。

3.4 防治心血管系統(tǒng)疾病 步入圍絕經(jīng)期后，女性患心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率會大大增加，研究[26]表明，這與圍絕經(jīng)期女性雌激素水平下降關(guān)系密切，缺少了雌激素的庇護(hù)，女性體內(nèi)脂代謝更容易發(fā)生異常[27]，而早期研究就表明，脂代謝紊亂則是心血管系統(tǒng)疾病最主要的致病因素。

經(jīng)過相關(guān)Meta分析[28]表明，使用豆制品及其附屬產(chǎn)品可降低女性血液中甘油三酯、總膽固醇的含量，同時降低低密度脂蛋白水平，但效果不甚顯著。后續(xù)研究[29]表明，不同產(chǎn)地不同工藝的豆制品對療效影響也很大。對豆制品改善血脂的機(jī)理問題仍需進(jìn)一步探討。相關(guān)流行病學(xué)研究[30]表明，日本人日常飲食中攝入了較多的豆制品，而日本人罹患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險僅為美國的1/6。經(jīng)后期研究[31]證實(shí)，植物雌激素類藥物（特別是異黃酮類）可有效改善心肌缺血情況，緩解心絞痛的發(fā)病頻率，預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，甚至可以抗心律失常。

3.5 減緩阿爾茲海默癥的發(fā)生 女性步入圍絕經(jīng)期后，體內(nèi)雌激素水平突然降低，同時伴隨著一氧化碳復(fù)合酶和膽堿能神經(jīng)元數(shù)量也隨之減少，阿爾茲海默癥的患病率也在攀升。而相關(guān)研究表明，植物雌激素的應(yīng)用可以有效提高圍絕經(jīng)期女性的記憶力和認(rèn)知能力，達(dá)到防治阿爾茲海默癥的目的。

相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)[32]表明，金雀黃素能顯著改善去勢大鼠腦膽堿神經(jīng)元的表達(dá)情況，改善方向辨別能力，具有顯著的益智作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變起到保護(hù)作用。

4 結(jié)語

植物雌激素來源于自然界，較現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的激素替代療法相對較為安全，美國FDA（食品藥品監(jiān)督局）公開提出長期使用大豆制品可以有效預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病，建議使用。但也有相關(guān)報道[33]指出，過量食用異黃酮類植物雌激素可能會導(dǎo)致甲狀腺功能衰退，但通過食用加碘食鹽可以避免甲減的發(fā)生。另有報道[34]稱，某些個別植物雌激素可能具有生殖毒性，或降低男性的生育能力。類似報道均屬個例，爭議較大。

目前植物雌激素已經(jīng)被中外醫(yī)學(xué)界廣為認(rèn)可，但其具體應(yīng)用還存在諸多問題。植物雌激素中各個化合物種類繁多，結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)，因此生物活性存在諸多不同，存在差異性和特殊性，不能一概而論[35]。當(dāng)前我們對植物雌激素的研究多從細(xì)胞分子學(xué)、動物實(shí)驗(yàn)學(xué)角度進(jìn)行研究，個別實(shí)驗(yàn)結(jié)果和大樣本的流行病學(xué)結(jié)果不完全一致，存在出入和爭議?？紤]可能與實(shí)驗(yàn)中所用植物雌激素含量和純度遠(yuǎn)高于人體日常食用量有關(guān)。且實(shí)驗(yàn)所選用的細(xì)胞系、實(shí)驗(yàn)藥物的純度、濃度都有待評估。因此我們尚需在統(tǒng)一評價標(biāo)準(zhǔn)的前提下以大樣本、前瞻性的形式，并以復(fù)方制劑為載體進(jìn)行植物雌激素對人體的有效性和安全性的探討，明確藥用和食用植物雌激素作為雌激素受體激動劑和阻斷劑的臨界作用點(diǎn)，并對其日常攝入量和攝入形式做深入探討，使臨床治療和日常食用有標(biāo)準(zhǔn)可依。

綜上所述，目前植物雌激素在臨床上改善女性圍絕經(jīng)期綜合征癥狀、抗腫瘤、改善骨質(zhì)疏松情況、防治心血管系統(tǒng)疾病、治療阿爾茲海默癥等作用是明確的，并具有其獨(dú)特的不可替代的優(yōu)勢，但其作用機(jī)理尚未完全明確，如何使植物雌激素的應(yīng)用合理化、規(guī)范化仍需我輩繼續(xù)深入研究。

[1]孟元光, 韓為東, 黃柯,等. 雌激素調(diào)控子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞中LRP16基因表達(dá)及其意義[J]. 醫(yī)學(xué)爭鳴,2006, 27(11):980-983.

[2]余文三. 植物雌激素研究進(jìn)展[J]. 環(huán)境衛(wèi)生學(xué)雜志,1999(2):84-87.

[3] 石書芳, 俞超芹. 植物雌激素及其作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展[J].結(jié)合醫(yī)學(xué)學(xué)報(英文), 2005, 3(5):408-410.

[4] 郭瑞霞, 王建六, 趙丹,等. 子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系Ishikawa和HEC-1A細(xì)胞雌激素受體表達(dá)[J]. 中國婦產(chǎn)科臨床雜志,2005, 6(4):272-274.

[5] 劉建新, 張文平, 連其深. 蛇床子的植物雌激素樣作用[J].中國組織工程研究, 2005, 9(23):186-189.

[6] 孔令娜, 左萍萍. 植物雌激素研究進(jìn)展[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志,2003, 12(1):46-53.

[7] 林成招, 馬海田, 鄒思湘,等. 大豆異黃酮對大鼠乳腺癌細(xì)胞內(nèi)cAMP/PKA信號途徑的影響[J]. 生理學(xué)報, 2005,57(4):517-522.

[8] 郭瑞霞, 魏麗惠, 王建六,等. 17β-雌二醇對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號傳導(dǎo)通路的激活作用[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志, 2004, 39(7):469-473.

[9] 王曉稼, 鄭樹. 植物雌激素與乳腺癌研究進(jìn)展[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志, 2004, 31(1):57-60.

[10] 黃金明, 王根林, 柳堯波. 植物雌激素對動物生殖及生殖內(nèi)分泌的影響[J]. 動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2003, 24(3):18-21.

[11] 徐霞. 植物雌激素研究進(jìn)展[J]. 江蘇大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2001, 11(3):406-407.

[12] 宋麗華, 肖洲生, 周宏灝. 植物性雌激素的研究進(jìn)展[J].國際藥學(xué)研究雜志, 2003, 25(1):25-29.

[13] 張曉暉, 劉素香, 徐敏. 植物雌激素與中藥研究[J]. 中藥新藥與臨床藥理, 2002, 13(4):261-264.

[14] 湯立建, 趙良才, 蘇婧婧,等. 葛根和黃芩乙醇提取物體外抗乳腺癌實(shí)驗(yàn)研究[J]. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2006,25(6):23-27.

[15]高全桂, 陳文芳. 染料木素促乳癌細(xì)胞增生和IGF-1R mRNA表達(dá)機(jī)制[J]. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2008, 44(1):1-2.

[16] 高全桂, 楊延?xùn)|, 陳文芳. 染料木黃酮對帕金森病模型小鼠多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用[J]. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2008, 44(3):195-197.

[17] 王亞凡, 封紀(jì)珍, 王文立,等. 圍絕經(jīng)期綜合征的治療進(jìn)展[J]. 河北醫(yī)藥, 2010, 32(2):223-225.

[18] 徐蓮薇, 張淑君, 孫卓君. 圍絕經(jīng)期綜合征病因病機(jī)特點(diǎn)的思考[J]. 中醫(yī)雜志, 2008, 49(11):1031-1033.

[19] 朱迪娜, 王磊, 王思彤,等. 植物雌激素的研究進(jìn)展[J].中草藥, 2012, 43(7):1422-1429.

[20] 李琳, 錢忠明. 大豆異黃酮的藥理作用和保健功能的研究進(jìn)展[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2002, 37(10):724-726.

[21] 于月成, 陳曉萍, 辛?xí)匝?等. 激素替代治療與植物雌激素治療對圍絕經(jīng)期綜合征患者的療效比較[J]. 醫(yī)學(xué)爭鳴,2006, 27(9):810-812.

[22] 張建梅, 李瓦里. 植物雌激素防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2012, 27(1):65-69.

[23] 葉佳, 張沐, 馬勤宜,等. G蛋白偶聯(lián)受體30在子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞中的表達(dá)及亞細(xì)胞定位[J]. 腫瘤, 2011,31(11):977-981.

[24] 王建華, 潘永梅, 詹文紅. 葛根素對大鼠成骨細(xì)胞增殖與分化的影響[J]. 中藥藥理與臨床, 2007, 23(2):21-22.

[25] 姚紅, 黃少華, 蘇子仁. 葛根總黃酮對去卵巢大鼠骨密度及骨鈣影響的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 新中醫(yī), 2005, 37(2):92-93.

[26] 范耀東. 植物雌激素對心血管系統(tǒng)的保護(hù)[J]. 臨床薈萃,2003, 18(13):772-773.

[27] 徐忠. 植物雌激素對心血管危險因素的影響[J]. 國際心血管病雜志, 2002, 29(4):206-207.

[28] 王燕艷. 植物雌激素與器官纖維化的研究[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學(xué)專業(yè), 2009, 11(14):7.

[29] 于杰, 趙丕文, 牛建昭,等. 芒柄花素的植物雌激素作用研究[J]. 中國中藥雜志, 2010, 35(22):3060-3064.

[30] 陸奕宇, 蘇式兵. 中藥植物雌激素與乳腺癌的研究[J]. 中成藥, 2010, 32(6):1010-1014.

[31] 趙良才, 湯立建, 李慶林,等. 植物雌激素干預(yù)乳腺癌的研究進(jìn)展[J]. 中國中藥雜志, 2006, 31(12):957-960.

[32] 趙丕文, 牛建昭, 王繼峰,等. 異補(bǔ)骨脂素的植物雌激素作用及其機(jī)制的探討[J]. 中國藥理學(xué)通報, 2009,25(9):1193-1197.

[33] 楊麗娜, 段穎, 張英福,等. 雌激素及植物雌激素對去卵巢大鼠子宮組織VEGF表達(dá)和形態(tài)的影響[J]. 中國藥理學(xué)通報, 2009, 25(8):1041-1044.

[34] 郝慶秀, 王繼峰, 牛建昭,等. 以小鼠子宮增重實(shí)驗(yàn)考察四物湯植物雌激素樣作用的配伍規(guī)律[J]. 北京中醫(yī)藥,2009, 28(5):383-386.

[35] 王大偉, 牛建昭, 王繼峰,等. 中藥植物雌激素受體調(diào)節(jié)劑篩選研究中的問題與對策[J]. 中草藥, 2009, 40(5):825-827.