腸道菌群是高血壓干預(yù)的新靶點(diǎn)

金 華

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)， 甘肅 蘭州 730020)

人體的健康既受自身基因調(diào)控，還受體內(nèi)共生細(xì)菌的影響。人體一方面選擇性地允許某些微生物定植于腸道，并為其提供適宜的生存環(huán)境；另一方面， 腸道微生物及其代謝產(chǎn)物參與人體的多種生理功能。研究人體腸道菌群的結(jié)構(gòu)、功能及其代謝規(guī)律對現(xiàn)代慢性病防控有著重要意義。腸道菌群，可能是高血壓干預(yù)的新靶點(diǎn)。

1 高血壓控制中的難點(diǎn)與困惑

高血壓既是多種復(fù)雜因素共同導(dǎo)致的臨床綜合征，也是心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要及共同誘因和原因?，F(xiàn)階段針對高血壓發(fā)病機(jī)制的研究主要圍繞總外周血管阻力增高展開，原因在于其血流動(dòng)力學(xué)特征主要是總外周血管阻力相對或絕對增高，這可解釋血壓的短期調(diào)節(jié)，但不能充分解釋血壓的長期調(diào)節(jié)異常。目前針對高血壓的聯(lián)合用藥策略，實(shí)則是從不同角度阻斷或遏制高血壓的發(fā)生機(jī)制，這既反映出高血壓的復(fù)雜性，也是一種無奈的選擇。

盡管遺傳因素很重要，但高血壓在很大程度上與不健康的生活方式相關(guān)，然而，治療性生活方式的改善如何獲益？僅關(guān)注高血壓，忽視導(dǎo)致高血壓的諸多危險(xiǎn)因素及人體整體架構(gòu)下各元件的聯(lián)系與相互影響，則難以在高血壓的病因?qū)W和臨床控制方面取得突破，現(xiàn)行高血壓的綜合防治措施是否還存在盲區(qū)？而不健康的生活方式或者是各種代謝性危險(xiǎn)因素似乎總與“胃腸道”有關(guān)，是否更應(yīng)該予以關(guān)注；此外，近年各級心血管中樞對血壓的調(diào)控研究有了新的進(jìn)展，部分闡明了調(diào)節(jié)血壓的通路及參與的遞質(zhì)與受體，但也缺乏系統(tǒng)性和整體性。人類需要重新思考健康與疾病的內(nèi)涵，分析評估自身生活方式的變化對健康的影響。

2 腸道菌群概述

2.1 腸道菌群的分布構(gòu)成

人體體表及體內(nèi)存在著大量的共生菌群，其中腸道菌群主要寄居在結(jié)腸和遠(yuǎn)端小腸。在適應(yīng)胃腸道生存環(huán)境后，微生物與宿主、環(huán)境共同構(gòu)成了人體最龐大的微生態(tài)系統(tǒng)——胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)。腸漿中豐富營養(yǎng)為細(xì)菌生存提供了理想環(huán)境。人類腸道菌群包含1013～ 1014個(gè)微生物，其數(shù)量是人體細(xì)胞的10倍；人體基因組大致有2.3×104個(gè)基因，而腸道菌群基因組大概有 3.3 ×106個(gè)基因，150倍于人體基因組。腸道細(xì)菌主要是厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成，其中專性厭氧菌占99%以上，而雙歧桿菌和乳桿菌占細(xì)菌總數(shù)的90%以上。腸道微生物菌群以群落方式共生于小生境中，存在不同類型的生態(tài)學(xué)相互作用，很多特性是基于整個(gè)群落環(huán)境及個(gè)體間的相互作用而影響的。

2.2 腸道菌群與機(jī)體能量平衡

人體正常腸道菌群已被視為宿主生存所必需的“生理器官”，其組成具有宿主特異性，并隨宿主內(nèi)外環(huán)境的變化而變化，且充分參與宿主生理、生化、病理和藥理的整個(gè)過程及能量的提取與儲(chǔ)存。腸道菌群既能影響宿主食物代謝和消化道功能與結(jié)構(gòu)，也能在此過程中產(chǎn)生生物活性代謝分子而發(fā)揮效應(yīng)。人體代謝所需要的35%以上酶類就是由正常微生物群合成并發(fā)揮重要作用。腸道細(xì)菌的代謝功能主要是編碼大量的糖苷水解酶，發(fā)酵食物中不能被消化的多糖，并轉(zhuǎn)化為單糖和短鏈脂肪酸(SCFAs)。

3 腸道菌群對高血壓危險(xiǎn)因素的影響

高血壓各種危險(xiǎn)因素與高血壓自身的發(fā)病機(jī)制類似，是由宿主遺傳因素和環(huán)境因素共同參與，而腸道菌群發(fā)揮著不可忽視的作用，實(shí)際上，腸道菌群與心血管疾病之間的關(guān)系研究已成為熱點(diǎn)[1]。

3.1 腸道菌群與糖脂代謝

血糖、血脂代謝異常是公認(rèn)的導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。糖脂異常與腸道菌群結(jié)構(gòu)變化相互影響。高脂飲食可使易肥胖鼠中腸桿菌增多，且伴隨慢性低度炎性反應(yīng)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食能顯著改變小鼠腸道菌群的結(jié)構(gòu)，并造成肝臟三酰甘油和血漿脂質(zhì)沉積，而這種變化與梭菌綱菌群XIVa相關(guān)[2]。攝入過多飽和脂肪酸不但改變腸道菌群構(gòu)成，而且損傷腸黏膜屏障，引起內(nèi)毒素入血[3]。腸道菌群也會(huì)影響糖脂代謝。腸道菌群能通過產(chǎn)生膽固醇氧化酶、抑制肝脂肪合成酶的活性、調(diào)節(jié)膽固醇的重分布、影響膽鹽的肝腸循環(huán)等方式發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂作用。血脂水平與厚壁菌門有著密切關(guān)系，調(diào)整腸道菌群有利于控制體質(zhì)量，改善三酰甘油和高密度脂蛋白，且不受宿主年齡、性別和遺傳因素的影響[4]。事實(shí)上，腸道菌群還可以通過調(diào)節(jié)宿主基因的表達(dá)來防止體內(nèi)膽固醇的流失[5]。有關(guān)糖脂代謝異常的機(jī)體，腸道菌群的改變是其發(fā)病的原因還是結(jié)果，目前尚無定論，一些結(jié)果也不完全一致，有待深入研究，但二者的相關(guān)性對疾病控制的啟發(fā)毋庸置疑。

3.2 腸道菌群與肥胖

控制超重和肥胖是預(yù)防高血壓的重要途徑。腸道菌群與肥胖相關(guān)，是動(dòng)物肥胖發(fā)生的重要條件之一，肥胖也會(huì)影響腸道菌群的多樣性。膳食脂肪和腸道菌群相互作用決定小鼠飲食性肥胖[6]。事實(shí)上，高脂高糖飲食不但使孕鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，進(jìn)而也使其子代肥胖的可能性增加[7]。腸道菌群誘發(fā)的“代謝性內(nèi)毒素血癥”能誘導(dǎo)肥胖患者體內(nèi)長期處于低水平全身性炎性反應(yīng)狀態(tài)；腸道內(nèi)脂多糖(LPS)是炎性反應(yīng)與代謝綜合征間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，啟動(dòng)信號級聯(lián)反應(yīng)[8]。腸道菌群酵解生成的SCFAs可通過調(diào)節(jié)胃腸激素(PYY和GLP- 1)的釋放，抑制攝食并且能夠防止飲食誘導(dǎo)的肥胖。肥胖者及體型正常者對比發(fā)現(xiàn)低腸道菌群基因數(shù)量與肥胖者嚴(yán)重的代謝異常相關(guān)，且高腸道菌群基因數(shù)量與肥胖者良性表型相關(guān)[9]。肥胖個(gè)體的腸道菌群譜發(fā)生了不同的變化，若將肥胖大鼠腸道的高比值厚壁菌與擬桿菌移植給無菌小鼠，可成功地復(fù)制出肥胖表型，并能鑒定出 3 種“胖菌”——顫桿菌和梭菌屬14a 簇及4 簇[10]。 這項(xiàng)結(jié)果給未來的臨床干預(yù)提供了方向。

3.3 腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化

糖脂代謝異常、肥胖與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，作為代謝性因素的尿酸也是心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高尿酸血癥(HUA)與糖脂代謝在遺傳學(xué)上可能有一定的聯(lián)系，并在動(dòng)脈粥樣硬化的形成發(fā)展中有協(xié)同影響；且通過與前述危險(xiǎn)因素相互作用或單獨(dú)作用可引起高血壓的發(fā)生。痛風(fēng)患者體內(nèi)腸道菌群組分的明顯變化也為此提供了證據(jù)[11]。氧化三甲胺(TMAO)水平升高被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生及發(fā)展的新型危險(xiǎn)因子，而TMAO 的形成過程依賴于腸道菌群[12]。腸道菌群產(chǎn)生的三甲胺(TMA) 在肝臟氧化生成TMAO，其可增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展。事實(shí)上，動(dòng)脈粥樣硬化患者腸道菌群存在變化，體內(nèi)柯林斯菌屬含量上調(diào), 羅氏菌屬含量下調(diào)[13]。

腸道菌群是以直接或間接方式參與到動(dòng)脈粥樣硬化這一高血壓危險(xiǎn)因素的整個(gè)病理過程的，其通過能量吸收、引起慢性低度炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)膽堿代謝等途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。

4 腸道菌群與生物鐘紊亂

生物鐘是生物在進(jìn)化中為適應(yīng)生存環(huán)境周而復(fù)始的變化而形成的機(jī)體固有節(jié)律。血壓波動(dòng)有明顯的生物節(jié)律性，主要有短期波動(dòng)、24 h節(jié)律(晝夜節(jié)律)以及周、月、年波動(dòng)等表現(xiàn)。晝夜節(jié)律是生物界最普遍的生物鐘節(jié)律，血壓夜間低，清晨4∶00～5∶00上升，早晨6∶00～8∶00基本上達(dá)到最高峰，之后逐漸下降，下午16∶00～18∶00出現(xiàn)小高峰，其后又逐漸下降，夜間2∶00～3∶00處于低谷，即呈“雙峰一谷”近日節(jié)律。分子生物鐘在血壓調(diào)節(jié)中有重要作用。生物鐘包括中樞生物鐘和外周生物鐘,中樞生物鐘位于下丘腦視交叉上核(SCN)，SCN 在心血管活動(dòng)(包括血壓、心率等)的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中起主導(dǎo)作用，為晝夜節(jié)律的主要起搏點(diǎn)。腸道菌群失調(diào)與腸黏膜屏障通透性增強(qiáng)有關(guān)[14]，而腸黏膜屏障的通透性受中樞生物鐘的調(diào)節(jié)。無論是基因突變方法制備的中樞生物鐘基因缺失模型小鼠，還是改變環(huán)境所制備的生物鐘紊亂模型小鼠，均可出現(xiàn)腸上皮屏障損傷，通透性增強(qiáng)，腸黏膜屏障破壞，從而加重內(nèi)毒素血癥[15]。腸道菌群的失調(diào)與生物鐘紊亂有著密切關(guān)系，這種失調(diào)與紊亂影響著血壓的正常調(diào)節(jié)，生物鐘對腸道菌群的調(diào)控是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。

5 腸道菌群與中樞血壓調(diào)控

調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的中樞廣泛分布于從脊髓到大腦皮層的各個(gè)水平，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)對高血壓的發(fā)生、發(fā)展起重要的作用。腦-腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道功能相互作用的雙向調(diào)節(jié)軸，其功能的正常發(fā)揮是腸道菌群維持穩(wěn)定的條件，同樣，腸道菌群也能影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能，兩者協(xié)同發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，又稱為“菌群-腸-腦”軸。腸道菌群可通過多種方式影響到中樞系統(tǒng)。單純的腸道菌群的改變就能引起小鼠大腦海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的變化[16]；腸道共生菌能促進(jìn)包括5-羥色胺和γ-氨基丁酸等神經(jīng)活性分子通過血液，到達(dá)CNS并對其產(chǎn)生影響[17]。菌群釋放的化學(xué)信號還可順著迷走神經(jīng)傳遞，從消化系統(tǒng)直達(dá)腦底，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用[18]。菌群代謝產(chǎn)物SCFAs作為信使物質(zhì)通過血液循環(huán)到大腦，幫助小膠質(zhì)細(xì)胞快速應(yīng)對炎性反應(yīng)，而小膠質(zhì)細(xì)胞具有修復(fù)受損腦組織的特殊功能；SCFAs本身還有調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌5-羥色胺的功能。進(jìn)一步研究還說明，腸道微生物群通過對兩個(gè)主要的SCFAs受體——嗅覺受體78(Olfr78)和Gpr41起作用，可能在調(diào)控血壓方面起到重要作用[19]。

研究表明, 腸道菌群參與腦發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)、情緒和認(rèn)知功能等中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的調(diào)控，腸道菌群、胃腸道和腦這3者間的密切信息交流，對高血壓危險(xiǎn)因素有了更新的認(rèn)識。

6 腸道菌群參與高血壓控制的初步探索

高血壓的干預(yù)首先通過運(yùn)動(dòng)、合理膳食等來改善生活方式。運(yùn)動(dòng)可以調(diào)整或增加腸道菌群多樣性[20]，而腸道菌群多樣性的增加對于維持腸道生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定和功能十分重要。飲食與腸道菌群的種類、豐度和組成息息相關(guān)。地中海膳食能夠增加腸道擬桿菌門、厚壁菌門(鏈球菌屬、乳桿菌屬)和雙歧桿菌數(shù)量，減少厚壁菌門中梭菌屬數(shù)量[21]，促進(jìn)益生菌增殖，抑制脂肪生成，改善胰島素抵抗和慢性炎性反應(yīng)。補(bǔ)充脂肪酸可以減少飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠體質(zhì)量，調(diào)節(jié)腸道菌群[22]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了多種具有降血壓作用的乳酸菌，從傳統(tǒng)的發(fā)酵乳制品獲得瑞士乳桿菌株(Lactobacillushelveticus)具有很好血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制活性和降壓作用[23]。副干酪乳桿菌NTU 101發(fā)酵產(chǎn)品(NTU101F)不但降壓，還可以發(fā)揮大腦中的神經(jīng)保護(hù)作用，減輕高血壓引起的血管性癡呆[24]。

微生物是人類生存的必要條件，參與并影響著人的生命活動(dòng)，同時(shí)對人類的生物性狀進(jìn)行著選擇，而人的生命活動(dòng)也對進(jìn)入人體的微生物進(jìn)行著選擇；疾病的發(fā)生是由于微生態(tài)鏈或平衡被打破所致。從這個(gè)意義上說，作為病理狀態(tài)的高血壓患者，其體內(nèi)腸道微生態(tài)系統(tǒng)與正常個(gè)體之間可能存在某種差異，因?yàn)楦哐獕籂顟B(tài)可能會(huì)影響體內(nèi)微觀生態(tài)，微觀生態(tài)也會(huì)單獨(dú)或與某些因素共同影響血壓；高血壓有明顯的遺傳傾向，這種遺傳傾向可能會(huì)使子代個(gè)體體內(nèi)菌群有別于其他個(gè)體，并在未來與其他因素相互影響而導(dǎo)致血壓升高。人體腸道內(nèi)有益菌的種類和豐度，在一定程度上可以反映出人體的健康狀態(tài)。探索進(jìn)行以腸道菌群結(jié)構(gòu)重建為基礎(chǔ)的高血壓微生態(tài)治療，不失為控制高血壓及其并發(fā)癥的一個(gè)潛在方向和靶點(diǎn)。

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新聞點(diǎn)擊

咖啡因、心跳不規(guī)律與心力衰竭

據(jù)美國WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)(2016- 10- 24)報(bào)道，與一般認(rèn)知不同，巴西的小型研究結(jié)果提示，咖啡似乎不會(huì)增加心力衰竭患者心律不規(guī)律的風(fēng)險(xiǎn)。

主導(dǎo)研究人員、Rio Grande do Sul聯(lián)邦大學(xué)心臟科的Luis Rohde博士認(rèn)為，他們的研究資料顯示，大多數(shù)心臟病患者喝了適量的富含咖啡因飲料沒有重大的風(fēng)險(xiǎn)。

Rohde博士指出，富含咖啡因的飲料長期被懷疑造成許多心臟相關(guān)的癥狀，如心悸或心律太快或心律不規(guī)律。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，咖啡因與心律異常在短期內(nèi)沒有相關(guān)性，事實(shí)上，他們的研究結(jié)果挑戰(zhàn)了心臟病和有心律不齊風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)該避免或限制攝取咖啡因的這個(gè)觀念。

但研究人員認(rèn)為，這項(xiàng)研究沒有觀察長期使用咖啡因，以及其對心律不齊心力衰竭患者的影響。

這篇研究刊登在2016- 10- 17《JAMA內(nèi)科學(xué)》。