冠狀動脈微血管相關(guān)疾病研究進(jìn)展

李科 覃雨雪 綜述 劉劍雄 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院研究生院，貴州 遵義 563003; 2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬成都市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610017)

1 冠狀動脈微血管疾病的概念及發(fā)展由來

近年來，冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)已普及到疑診冠心病胸痛的患者，但CAG只能檢測到5%的冠狀動脈樹，95%的微循環(huán)無法顯現(xiàn)，即僅能顯示直徑>200 μm的冠狀動脈大血管及其主要分支，所以CAG正常并不能完全除外冠心病[1]。因此臨床部分患者有心肌缺血(心絞痛)甚至心肌梗死的表現(xiàn)而CAG正常。針對此現(xiàn)象，1985年Cannon等首次提出微血管性心絞痛，隨后2007年Camici等建議稱之為微血管功能異常，因微血管功能異常一詞未能涵蓋本病的微血管結(jié)構(gòu)異常，因此2013年ESC穩(wěn)定性冠狀動脈疾病指南建議命名為冠狀動脈微血管疾病(coronary microvascular disease,CMVD)。CMVD指多種致病因素作用下，冠狀前小動脈(100～500 μm)和微小動脈(<100 μm)的結(jié)構(gòu)和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征。由于冠狀動脈微循環(huán)管徑較小，影像學(xué)無法顯示，這構(gòu)成了CMVD診斷的主要困難[2]。CMVD涉及的患者人群廣泛，如非阻塞性冠心病患者、冠心病合并糖尿病患者、女性冠心病患者、冠心病合并高血壓左室肥厚患者、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)后患者和心肌梗死后患者等，需格外關(guān)注其微血管病變，現(xiàn)著重對以上6種人群的CMVD做一綜述。

2 常見相關(guān)疾病

2.1 非阻塞性冠心病

非阻塞性冠心病指臨床上有心肌缺血的癥狀和客觀證據(jù)，冠狀動脈造影管腔無明顯狹窄(冠狀動脈狹窄<50%)，包括正常冠狀動脈及彌漫性非阻塞性冠心病。1974年Gouid從犬的實(shí)驗(yàn)研究中得出：當(dāng)冠狀動脈狹窄>50%時冠狀動脈血流開始下降，狹窄>80%時冠狀動脈血流開始顯著下降。

一系列回顧性隊(duì)列研究[2-3]顯示：非阻塞性冠心病在穩(wěn)定型心絞痛患者中的比例逐年增加，此類患者女性較男性更高，為73%，與阻塞性冠心病類似，其同樣會增加患者的主要心血管不良事件發(fā)生率。在有胸痛癥狀的非阻塞性冠心病患者，應(yīng)用冠狀動脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲測定冠狀動脈血流儲備(CFR)和冠狀動脈血流量，以評估患者的冠狀動脈微血管功能，64%的非阻塞性冠心病患者存在CMVD，因此，非阻塞性冠心病的治療需著眼于改善CMVD。

CMVD是非阻塞性冠心病的主要機(jī)制之一，對于非阻塞性冠狀動脈疾病患者,包括微動脈在內(nèi)的動態(tài)管腔變化是引起心肌缺血的原因,這主要包括微血管重構(gòu)、血管內(nèi)皮功能失調(diào)和血管平滑肌失調(diào)而導(dǎo)致的CFR功能下降。微血管重構(gòu)表現(xiàn)為微血管壁中膜層增厚(膠原蛋白沉積和平滑肌的肥厚)和不同程度的內(nèi)膜增厚。正常情況下，血管的生理功能依靠血管收縮功能和舒張功能的平衡，當(dāng)小冠狀動脈內(nèi)皮功能失調(diào)時，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的收縮因子(內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ)和舒張因子(一氧化氮)之間的穩(wěn)態(tài)失去正常的平衡，使阻力小血管舒縮異常，心肌缺血、缺氧，導(dǎo)致心絞痛癥狀，目前臨床診斷為CMVD[4-5]。此外，雖然阻塞性冠心病患者大多合并微血管病變，但在心外膜血管發(fā)生病變之前或早期的患者，尤其合并較多冠心病危險因素(如糖尿病、吸煙、高脂血癥等)者，粥樣硬化已開始累積冠狀動脈微循環(huán)，CFR已開始降低，這表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴或非內(nèi)皮依賴的微循環(huán)舒縮功能已開始進(jìn)行性異常或受損。

2.2 冠心病合并糖尿病

據(jù)國外研究報道[6]，糖尿病患者發(fā)生微血管并發(fā)癥和心肌梗死的風(fēng)險均隨血糖水平的升高而增加，且微血管并發(fā)癥的風(fēng)險增加率也明顯增高，在“顯性(overt)”冠心病之前，很多糖尿病患者已出現(xiàn)CMVD。糖尿病主要有大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥，前者包括如冠狀動脈疾病、心肌梗死等。而后者除了眼底、神經(jīng)病變等外，還包括冠狀動脈微循環(huán)(即心肌冠狀動脈)。糖尿病患者發(fā)生微血管病變的機(jī)制包括[7-12]：(1)胰高血糖素血癥或胰島素抵抗：可通過多種途徑導(dǎo)致血管病變和破壞細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)，造成一些血管活性物質(zhì)(一氧化氮、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素等)的失衡，致使血管平滑肌細(xì)胞代謝障礙和損傷內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而引起冠狀動脈微血管基底膜增厚等，基底膜增厚是微血管病的早期指標(biāo)。此外胰島素的敏感性能降低可致非阻塞性的動脈粥樣硬化患者微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能下降導(dǎo)致心肌缺血。(2)高血糖：高血糖引起微血管功能和結(jié)構(gòu)改變有多重途徑，其中最重要的是氧化應(yīng)激和糖/脂的糖基化反應(yīng)通過修飾蛋白質(zhì)或脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)，改變微血管的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙。高血糖可直接損傷血管內(nèi)皮功能，增加了血管收縮和血栓形成的可能性。高血糖能降低內(nèi)皮依賴性或非依賴性的冠狀動脈微血管舒縮功能；(3)神經(jīng)內(nèi)分泌的激活：如糖、脂代謝異常促進(jìn)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，使循環(huán)中產(chǎn)生大量兒茶酚胺，2型糖尿病存在的高氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧自由基可增強(qiáng)兒茶酚胺的作用，使活性氧的生成增加，促使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，嚴(yán)重?fù)p傷微血管內(nèi)皮功能；(4)脂代謝異常：脂代謝異常存在于大多數(shù)2型糖尿病患者中，高脂血癥可通過多種信號通路介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷和CMVD的進(jìn)展。因此，冠心病合并糖尿病患者的CMVD更常見、更嚴(yán)重，及早干預(yù)不容忽視。

2.3 女性冠心病

2016年AHA指南推薦了驗(yàn)前概率(或稱先驗(yàn)概率)的概念，即通過簡單的問診來了解患者發(fā)生冠狀動脈狹窄的比例，主要包括性別、年齡、心血管危險因素、癥狀是否典型。一項(xiàng)關(guān)于女性冠心病的研究結(jié)果顯示[13]，使用AHA指南預(yù)估的冠狀動脈狹窄患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于冠狀動脈造影的陽性率，表明女性冠心病主要以非阻塞性冠心病為主，且患病率被遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估。導(dǎo)致女性冠心病患者發(fā)生CMVD的因素主要包括以下幾個方面[5,14-15]：絕經(jīng)期后女性雌激素缺乏是女性微血管病變的主要發(fā)病機(jī)制之一，雌激素有抗動脈粥樣硬化、抗炎及抑制細(xì)胞增殖的作用，其還可增高高密度脂蛋白膽固醇水平，加強(qiáng)抗氧化作用，減少一氧化氮清除，達(dá)到抗心肌缺血作用。雌激素缺乏可導(dǎo)致血管舒縮異常，包括冠狀動脈內(nèi)皮功能受損、血管平滑肌功能障礙、微血管痙攣、血液黏稠度和血流動力學(xué)改變。絕經(jīng)后女性若合并較多心血管危險因素(肥胖、高血壓、糖尿病等)，其冠狀動脈小血管的斑塊較男性更重，更易造成微血管功能障礙；女性心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)更常見，使冠狀動脈微血管緊張度改變導(dǎo)致CMVD。因此，CMVD是女性冠心病的主要機(jī)制之一，也是治療的主要靶點(diǎn)。

2.4 冠心病合并高血壓

一項(xiàng)評估高血壓患者的微血管病變情況的研究[16]采用多普勒超聲心動圖測定CFR，以評估患者的微血管病變。CFR<2提示存在微血管病變，結(jié)果提示35%的高血壓患者存在微血管病變。高血壓合并左室肥厚者，收縮壓越高、左室厚度越大，其冠狀動脈阻力就越大、CFR就越低[17]。高血壓左室肥厚患者易發(fā)生微血管病變的機(jī)制主要包括：(1)結(jié)構(gòu)改變：是指血管重構(gòu)，長期高血壓使血管中膜平滑肌細(xì)胞肥大以及膠原沉積增加，伴隨不同程度的血管內(nèi)膜增厚，表現(xiàn)為肌壁間微小冠狀動脈血管壁增厚導(dǎo)致的不良重構(gòu)，使得血管內(nèi)側(cè)壁面積增加，管腔相對減少，從而導(dǎo)致最小冠狀動脈阻力增加以及CFR減少。(2)血管外改變：是指血管外擠壓，高血壓左室肥厚導(dǎo)致心室壓力增大，此外，冠狀動脈小血管穿插在心肌中間，受心肌擠壓的作用，而高血壓左室肥厚會增加收縮期心肌內(nèi)壓，導(dǎo)致血管外壓迫增加。(3)微血管功能方面：細(xì)胞表面受體、細(xì)胞內(nèi)信號通路發(fā)生異常，會使收縮敏感性增加，血管舒張功能減弱，而舒血管功能異常可能導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞對多種代謝調(diào)節(jié)物質(zhì)刺激的舒張反應(yīng)受損，進(jìn)而發(fā)生微血管病變，這種病變在高血壓前期就已開始發(fā)生。

2.5 PCI后無復(fù)流/慢血流

無復(fù)流/慢血流現(xiàn)象是PCI后的嚴(yán)重并發(fā)癥，是CMVD的一種類型。這種現(xiàn)象會顯著增加患者的心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險[18]：如左室功能不全發(fā)生率增加55%，主要心腦血管不良事件發(fā)生率增加2倍，心肌梗死發(fā)生率增加4倍，死亡率增加2.7倍。PCI后患者發(fā)生無復(fù)流/慢血流原因在于[19-20]：(1)因?yàn)楣跔顒用}中不穩(wěn)定斑塊的自身破裂或PCI相關(guān)的動脈粥樣硬化斑塊碎片、微栓子和中性粒細(xì)胞-血小板聚集物可導(dǎo)致冠狀動脈微循環(huán)栓塞。(2)因?yàn)榍蚰覕U(kuò)張誘發(fā)的缺血及動脈機(jī)械牽張引起交感-腎上腺素能系統(tǒng)活性增強(qiáng)，使冠狀動脈微血管收縮，導(dǎo)致心肌CFR一過性減少。(3)PCI后再灌注血流再次損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，主要因?yàn)樵俟嘧⑦^程中氧自由基產(chǎn)生增多、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活及中性粒細(xì)胞活化及聚集之間的相互作用會加重微循環(huán)障礙。(4)微循環(huán)損傷的個體易感性，其分為遺傳易患性和獲得易患性，前者指先天的個體差異，后者指多種導(dǎo)致冠心病的危險因素(如高血壓、糖尿病等)會損傷冠狀動脈微循環(huán)，進(jìn)而促使冠狀動脈無復(fù)流的發(fā)生。由此可見PCI后易發(fā)生微血管栓塞和微血管功能改變，從而導(dǎo)致無復(fù)流/慢血流。因此，預(yù)防和治療無復(fù)流/慢血流是保障PCI成功的重要課題。

2.6 急性心肌梗死

一項(xiàng)研究[21]對首次急性心肌梗死患者，通過心臟核磁延遲增強(qiáng)檢測冠狀動脈微血管阻塞，結(jié)果顯示冠狀動脈微血管阻塞的總體發(fā)生率為53%；ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者冠狀動脈微血管阻塞發(fā)生率是非STEMI患者的2倍；梗死面積與透壁程度是冠狀動脈微血管阻塞的獨(dú)立預(yù)測因子。急性心肌梗死本身可造成CMVD，即使在血流恢復(fù)后，這種病變也不能完全逆轉(zhuǎn)，合并CMVD的急性心肌梗死患者預(yù)后不良[22]。心肌梗死患者發(fā)生CMVD的主要機(jī)制在于[23-24]：(1)心肌梗死后患者的破裂斑塊及血栓碎屑可堵塞遠(yuǎn)端微血管；(2)心肌急劇缺血引起化學(xué)趨化物質(zhì)介導(dǎo)的黏附分子依賴性的炎癥細(xì)胞浸潤，促使心肌和血管炎癥反應(yīng)，激活血小板及炎癥因子，加重微循環(huán)障礙；(3)血管閉塞后心肌血流中斷，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和線粒體功能受損，心肌細(xì)胞通透性增加致心肌水腫可能擠壓微血管床，降低微循環(huán)灌注；(4)心肌缺血后，如交感神經(jīng)興奮引起的微血管痙攣以及心肌炎癥反應(yīng)也會導(dǎo)致微血管病變的發(fā)生。

3 治療

3.1 危險因素和生活方式的管理

主要包括血壓、血糖、血脂的良好管控，戒煙，健康飲食，肥胖者降低體重指數(shù)，規(guī)律鍛煉提高活動耐量等。高血壓患者應(yīng)首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑改善微血管內(nèi)皮功能,增加一氧化氮的利用度，改善血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張。高膽固醇血癥患者應(yīng)使用他汀類調(diào)脂藥物，有助于改善血管內(nèi)皮功能，糖尿病患者口服降糖藥或用胰島素可改善冠狀動脈微血管內(nèi)皮功能，肥胖者減輕體重有助于改善CFR[25]。

3.2 抗心肌缺血/心絞痛

(1)β受體阻滯劑:可降低心肌耗氧量，減慢心室率，延長心室舒張期時間，增加心室舒張期容積，從而增加舒張期冠狀動脈灌注，減少心肌缺血和心絞痛癥狀的發(fā)生，同時具有α和β受體阻滯作用(如卡維地洛)和有抗氧化功效(如奈比洛爾，較美托洛爾有更好的療效)。單用β受體阻滯劑效果欠佳時可聯(lián)用非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑增加療效。(2)硝酸酯類藥物:對合并存在心外膜下冠狀動脈狹窄和/或痙攣者效果好，對單純的CMVD含服硝酸甘油療效較差，主要因冠狀動脈微循環(huán)阻力血管缺乏硝酸酯轉(zhuǎn)化酶和一氧化氮受體而不起作用。(3)鈣離子拮抗劑類藥物：非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑可減慢心律，增加心室舒張期冠狀動脈灌注，改善心肌缺血；二氫吡啶類鈣離子拮抗劑可抑制鈣離子進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，舒張血管，增加心肌血氧需求，既能減少胸痛發(fā)作次數(shù)又能降低疼痛程度。鈣離子拮抗劑對微血管痙攣為主的心絞痛效果好，但增加冠狀動脈血流量不顯著。(4)ATP敏感性鉀通道開放劑:如尼可地爾，結(jié)構(gòu)上屬硝酸鹽類，可有效擴(kuò)張不同直徑的冠狀動脈，尤其是微血管，隨機(jī)試驗(yàn)顯示其可改善心絞痛癥狀和心電圖運(yùn)動試驗(yàn)結(jié)果，因此首選用于冠狀動脈微血管心絞痛患者[26]。(5)其他：①晚期鈉通道阻滯劑雷諾嗪在小樣本CMVD患者研究中可顯著改善心絞痛癥狀和左心室舒張功能，增加CFR[27]。②竇房結(jié)起搏電流阻滯劑伊伐布雷定具有改善冠狀動脈微血管心絞痛癥狀的作用，伊伐布雷定還可替代不能耐受β受體阻滯劑者。③Rho激酶抑制劑法舒地爾可抑制乙酰膽堿誘發(fā)的微血管痙攣，減少心絞痛發(fā)作。

3.3 STEMI合并冠狀動脈微血管阻塞

(1)冠狀動脈內(nèi)血栓負(fù)荷高，血栓抽吸術(shù)、遠(yuǎn)端濾網(wǎng)可能有助于改善冠狀動脈微循環(huán)和再灌注[28]；(2)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(替羅非班)在血栓負(fù)荷重行直接PCI患者冠狀動脈內(nèi)使用，可通過改善冠狀動脈微血管阻塞而減小梗死面積，改善心肌灌注；(3)腺苷：在STEMI早期(<3 h)，冠狀動脈內(nèi)大劑量使用可改善冠狀動脈微血管阻塞，與安慰劑相比，可降低遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險[29]；(4)前列地爾在直接PCI前使用，可顯著降低計幀的TIMI血流(指從冠狀動脈開始顯影至標(biāo)準(zhǔn)化的遠(yuǎn)端標(biāo)記顯影所需的幀數(shù)),減少慢血流出現(xiàn)，改善心功能[30]；(5)曲美他嗪在血管再通前30 min口服負(fù)荷量可顯著降低術(shù)后血清肌鈣蛋白，但需更多臨床試驗(yàn)證明。

3.4 其他輔助治療

包括增強(qiáng)型體外反搏、神經(jīng)刺激、認(rèn)知行為干預(yù)等可改善胸痛癥狀，使CMVD患者獲益。

4 結(jié)語

CMVD是導(dǎo)致冠心病的基本機(jī)制，并且會增加患者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險。CMVD在臨床實(shí)踐中涉及的患者人群廣泛。CMVD可單獨(dú)存在，也可和阻塞性冠狀動脈病變并存。目前尚無特異性藥物及國際指南針對CMVD，治療主要與冠心病類似。對CMVD的認(rèn)識和干預(yù)還需醫(yī)務(wù)工作者不斷努力。

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