C反應(yīng)蛋白與心房顫動(dòng)

黃智力 綜述 凌智瑜,2 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶 400010； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

炎癥因子是心房顫動(dòng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)被認(rèn)為是最重要的炎性標(biāo)志物之一，其升高水平與炎癥、組織損傷程度呈正相關(guān)。CRP作為肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白，其水平的高低能夠反映心房顫動(dòng)患者機(jī)體當(dāng)前炎癥反應(yīng)的程度?，F(xiàn)就CRP與心房顫動(dòng)的相關(guān)性和機(jī)制方面做一綜述。

1 CRP與心房顫動(dòng)的關(guān)系

1.1 CRP是心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

近年來(lái)多個(gè)研究[1-2]表明，CRP是心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)作為典型的炎癥指標(biāo)，可預(yù)測(cè)患者未來(lái)發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也是患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。其中，Hermida等[2]的ARIC研究納入293例心房顫動(dòng)患者，通過(guò)免疫比濁法測(cè)定hs-CRP的血漿水平。在中位數(shù)為9.4年的隨訪中，有134例死亡(46%)，經(jīng)校正年齡、性別、種族、身高、體重指數(shù)(BMI)、血壓、CHADS2評(píng)分、心血管危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)CRP的增高與心房顫動(dòng)仍密切相關(guān)，是預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。且高水平的hs-CRP與心房顫動(dòng)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，是心房顫動(dòng)患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

1.2 CRP是心房顫動(dòng)患者血栓栓塞腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

CRP不僅與心房顫動(dòng)的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系，CRP水平升高還會(huì)增加心房顫動(dòng)患者血栓栓塞腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。Cianfrocca等[3]的研究中納入 150例持續(xù)性非瓣膜性心房顫動(dòng)患者[69例男性，年齡(65±12)歲]，在復(fù)律前進(jìn)行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查?；颊哌€測(cè)量了hs-CRP、纖維蛋白原、D-二聚體和血細(xì)胞比容水平，根據(jù)左心房或左心耳中密度自發(fā)回聲對(duì)比(SEC)的存在(n=52)或不存在(n=98)，將患者分為兩組。兩組患者年齡、性別、主要臨床危險(xiǎn)因素相似。在多變量分析中，提示CRP與致密SEC密切相關(guān)(P<0.000 1)，說(shuō)明CRP是血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.003)。在多變量分析中，僅左心耳速度(OR19.11，95%CI4.2～80.9，P<0.001)和CRP(OR3.41,95%CI1.2～9.8,P<0.05)分別與SEC密切相關(guān)。在線性回歸分析中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)參數(shù)之間無(wú)明顯相關(guān)性。ROC曲線分析顯示CRP曲線下面積為0.77，95%CI0.63～0.89，P<0.000 1，提示CRP與致密SEC密切相關(guān)。上述研究結(jié)果表明,CRP與心房顫動(dòng)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，由此可通過(guò)CRP預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者血栓栓塞腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 CRP是心房顫動(dòng)心臟復(fù)律后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

近期的多項(xiàng)研究[4-5]表明，CRP不僅是心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是心房顫動(dòng)心臟復(fù)律后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Lombardi 等[5]的研究中納入53例平均左室射血分?jǐn)?shù)為(58.7±6)%的患者，在電復(fù)律前幾個(gè)小時(shí)測(cè)定左心房直徑和面積、左心房排空速度、N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和CRP水平，并在心臟復(fù)律后1 h和3周測(cè)量NT-proBNP和CRP水平。其中，18例(33.9%)患者出現(xiàn)亞急性心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)，CRP水平(>3.0 mg/L)與心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)有顯著相關(guān)性(OR1.6，95%CI1.4～2.5，P=0.031 1)。發(fā)現(xiàn)hs-CRP等炎癥反應(yīng)因子水平的變化與術(shù)后心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)相關(guān)，復(fù)發(fā)組的hs-CRP水平高于非復(fù)發(fā)組，因此炎癥過(guò)程可能促進(jìn)心房顫動(dòng)的發(fā)展，提示CRP與心房顫動(dòng)心臟復(fù)律后復(fù)發(fā)相關(guān)。本研究表明，在持續(xù)性心房顫動(dòng)患者中，CRP水平是心房顫動(dòng)患者心臟復(fù)律后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。近期研究[5]也顯示，CRP不僅與心房顫動(dòng)患者心臟復(fù)律后的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)有關(guān)，還與心房顫動(dòng)患者心臟復(fù)律后的預(yù)后密切相關(guān)。

1.4 CRP與心房顫動(dòng)患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)

CRP不僅與心房顫動(dòng)的發(fā)生有密切聯(lián)系，也與心房顫動(dòng)患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。Lin等[6]的研究中共納入137例心房顫動(dòng)患者進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融術(shù)，其中陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者107例(78%)，在中心實(shí)驗(yàn)室對(duì)患者的hs-CRP蛋白水平、膽固醇、三酰甘油、糖化血紅蛋白等進(jìn)行了測(cè)量，并進(jìn)行了中位數(shù)為15個(gè)月的隨訪，將研究人群分為兩組：低hs-CRP組(<2.92 mg/L)和高h(yuǎn)s-CRP組(>2.92 mg/L)。結(jié)果顯示，在單變量分析中，高h(yuǎn)s-CRP組(OR2.96，95%CI1.32～6.64，P=0.008)hs-CRP基線血清水平增加第一次射頻導(dǎo)管消融手術(shù)后心房顫動(dòng)患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在多變量回歸模型中，hs-CRP水平顯示為OR2.73,95%CI1.16～6.43,P=0.021，結(jié)果提示高水平的hs-CRP基線血清水平會(huì)增加心房顫動(dòng)患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明hs-CRP水平是復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。上述研究結(jié)果表明，在首次心房顫動(dòng)患者射頻導(dǎo)管消融手術(shù)前的基線CRP水平在預(yù)測(cè)長(zhǎng)期復(fù)發(fā)中具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。Sasaki等[7]將60例耐藥難治性心房顫動(dòng)患者進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融，其中包含 32例陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者和28例非陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者。通過(guò)12個(gè)月的隨訪，其中心房顫動(dòng)患者復(fù)發(fā)率為29例(48%)，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組hs-CRP的水平明顯高于非復(fù)發(fā)組[930(349～2 323)ng/mL vs 393(219～1 038)ng/mL，P=0.015 0]，上述結(jié)果表明CRP與心房顫動(dòng)患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

1.5 降低CRP水平可降低心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)

CRP與心房顫動(dòng)患者電復(fù)律或射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，而降低CRP水平可有效降低心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)率。Zhao等[8]的研究中共納入107例心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融，患者隨機(jī)分為三個(gè)亞組：(1)射頻導(dǎo)管消融后每日服用10 mg瑞舒伐他汀(第1組，n=36)；(2)射頻導(dǎo)管消融后每日服用20 mg瑞舒伐他汀(第2組，n=36)；(3)僅在射頻導(dǎo)管消融后用常規(guī)心力衰竭治療(第3組，n=35)。術(shù)后隨訪12個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第1組有14例(38.9%)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā),第2組有8例(22.2%)復(fù)發(fā)，第3組有17例(48.6%)復(fù)發(fā)。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，射頻導(dǎo)管消融后每日10 mg瑞舒伐他汀治療并未降低患者心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率(38.9%vs 48.6%,P=0.879)，而第2組每日用20 mg瑞舒伐他汀治療能明顯降低心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率(22.2%vs 38.9%，P=0.013)，第3組(22.2%vs 48.6%，P=0.021)。Kaplan-Μeier曲線證明，第2組與第3組的復(fù)發(fā)率相比，第2組每日20 mg瑞舒伐他汀治療可顯著降低心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率(P<0.05，對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn))。此外，多變量分析表明,hs-CRP(HR1.37，95%CI1.11～1.92，P=0.002)是心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，近期的多項(xiàng)研究結(jié)果表明[9-11]，心房顫動(dòng)患者的阿托伐他汀治療伴隨著hs-CRP血清水平的降低，與心房顫動(dòng)患者的臨床改善有關(guān)。且阿托伐他汀治療后，CRP水平較低表明阿托伐他汀有助于預(yù)防心房電生理和結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，并抑制炎癥過(guò)程以預(yù)防心房顫動(dòng)的發(fā)展，有助于心房顫動(dòng)患者恢復(fù)竇性心律。

2 機(jī)制

目前CRP導(dǎo)致心房顫動(dòng)的機(jī)制還不是很明確，主要集中在CRP導(dǎo)致心房電重構(gòu)、心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)等方面。

2.1 CRP引起心房電重構(gòu)

CRP作為急性期反應(yīng)蛋白，可能是因?yàn)槠浼せ罱?jīng)典補(bǔ)體途徑，從而在觸發(fā)心房灶心房顫動(dòng)的發(fā)展中起到直接的作用，同時(shí)擴(kuò)大全身和局部炎癥反應(yīng)[12-13]。CRP通過(guò)與受損細(xì)胞磷脂組分的結(jié)合[14],抑制肌膜內(nèi)囊泡中鈉和鈣離子的交換,從而抑制肌漿網(wǎng)鈉鈣交換，引起鈣離子超載，心房的電重構(gòu)，導(dǎo)致心房顫動(dòng)的維持[15]。

2.2 CRP引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)

既往大家認(rèn)為，心房顫動(dòng)的發(fā)生是心臟疾病或年齡增加所致心房肌纖維化或退化的結(jié)局；但近期的多項(xiàng)研究顯示，心房顫動(dòng)和炎癥反應(yīng)息息相關(guān)，炎癥反應(yīng)持續(xù)存在于心房顫動(dòng)的發(fā)生和持續(xù)的各個(gè)階段中[16-19]。CRP作為急性期反應(yīng)蛋白，可與單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞上的CRP受體結(jié)合，通過(guò)直接或間接作用于心房局部細(xì)胞，與發(fā)生炎癥反應(yīng)的心肌細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)合，有利于補(bǔ)體系統(tǒng)的進(jìn)一步激活，擴(kuò)大全身和局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步放大了心房的炎癥反應(yīng)，使心房肌細(xì)胞變性、壞死[20]。CRP通過(guò)炎癥反應(yīng)直接或間接作用于心房局部細(xì)胞，使心房肌細(xì)胞變性、壞死，引起心房肌間質(zhì)纖維化，并導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)變化和心房重構(gòu)，為心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。曾有學(xué)者對(duì)那些使用抗心律失常藥物治療效果不佳的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者進(jìn)行心肌活檢，結(jié)果顯示炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、心肌細(xì)胞變性、壞死和心肌間質(zhì)纖維化的發(fā)生率很高[21]。

根據(jù)以前的證據(jù)[22-23]，在電復(fù)律成功的患者中發(fā)現(xiàn)CRP水平降低，還發(fā)現(xiàn)了陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的左心房大小和CRP水平之間的顯著相關(guān)性。這可能強(qiáng)調(diào)炎癥在心房結(jié)構(gòu)變化和心房重構(gòu)中的作用，導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持。Psychari等[23]在持續(xù)性和永久性心房顫動(dòng)患者中的研究顯示，心臟復(fù)律前CRP與左心房大小和心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間的關(guān)系。在另一項(xiàng)研究[24]中，CRP升高與陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的發(fā)生有關(guān)。Dernellis等[25]的研究顯示，左心房容積增加可能與增加CRP水平的受試者中陣發(fā)性心房顫動(dòng)的發(fā)生率增加相關(guān)聯(lián)；然而，這些研究不能顯示心房大小與CRP水平之間的顯著相關(guān)性。最近的研究[26]顯示老年患者的左房大小、CRP和心房顫動(dòng)之間的聯(lián)系。Nakamura等[27]在非瓣膜性心房顫動(dòng)和心源性血栓栓塞患者中，心肌的活檢結(jié)果證實(shí)了炎性浸潤(rùn)、脂質(zhì)變性和心肌纖維化的存在。Frustaci等[28]在心房顫動(dòng)患者的心房活檢中發(fā)現(xiàn)炎癥浸潤(rùn)、心肌細(xì)胞壞死和心肌纖維化的發(fā)生率更高，而對(duì)照受試者的活組織檢查正常。

3 結(jié)語(yǔ)

CRP與心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持密切相關(guān)，CRP水平與心房顫動(dòng)患者心臟復(fù)律后復(fù)發(fā)及心房顫動(dòng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，如果降低CRP水平可減少心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)。另外，CRP水平升高會(huì)增加心房顫動(dòng)患者血栓栓塞腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。CRP導(dǎo)致心房顫動(dòng)的機(jī)制可能為：(1)CRP作為急性期反應(yīng)蛋白，能激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑，從而在觸發(fā)心房灶心房顫動(dòng)的發(fā)展中起到直接的作用。CRP通過(guò)與受損細(xì)胞的磷脂組分的結(jié)合,抑制肌膜內(nèi)囊泡中鈉和鈣離子的交換,引起心房的電重構(gòu)，從而導(dǎo)致膜功能障礙和心律不齊的發(fā)展。(2)CRP作為典型的炎癥標(biāo)志物，提示心房中受損的心肌細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，使心房肌細(xì)胞變性、壞死，引起心房肌間質(zhì)纖維化，并導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)變化和心房重構(gòu)，為心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。隨著對(duì)CRP與心房顫動(dòng)的不斷深入研究，將不斷闡明CRP在心房顫動(dòng)的發(fā)生及發(fā)展中所起到的重要作用，為心房顫動(dòng)的治療提供新的治療方法及干預(yù)手段。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

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