酒精性心肌病的發(fā)病機(jī)制與臨床

沈彬倩 綜述 李驪華 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

隨著生活水平的提高，人們對(duì)酒精引起的相關(guān)健康問(wèn)題也日益重視。長(zhǎng)期大量飲酒可導(dǎo)致酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)。ACM在1877年被首次提出，是一種以左心室擴(kuò)張、心室重量增加、心室收縮功能障礙、伴或不伴室壁變薄為特征的獲得性心肌病。關(guān)于ACM的診斷，目前大多數(shù)研究采用以下標(biāo)準(zhǔn)：男性平均每天乙醇攝入量超過(guò)80 g，女性超過(guò)40 g；飲酒史至少5年；除外其他原因引起的心肌病[1-3]。ACM的平均發(fā)病年齡在50歲左右[4]。酗酒者中ACM患者占21%～32%[2]。擴(kuò)張型心肌病中ACM患者占23%～47%[1]。ACM患者中，男性可占到90%[5]。Manthey等[6]預(yù)測(cè)中國(guó)ACM患者死亡率為每10萬(wàn)人中5.1個(gè)。

1 乙醇的代謝

乙醇在胃和小腸中通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散被吸收[7]。肝臟是其主要代謝場(chǎng)所，乙醇通過(guò)乙醇脫氫酶和過(guò)氧化氫酶產(chǎn)生乙醛。乙醛經(jīng)乙醛脫氫酶生成乙酸進(jìn)入線粒體參與三羧酸循環(huán)，最后分解成二氧化碳和水[8]。而心臟、腦等其他器官也存在乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶，乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛的蓄積可損傷這些器官，引起ACM、韋尼克腦病(Wernicke’s encephalopathy)等[9]。

2 病理改變

ACM患者心肌活檢可發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞腫脹或丟失、細(xì)胞內(nèi)糖原及脂類沉積、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體水腫、肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞、不同程度的纖維化、輕度白細(xì)胞浸潤(rùn)、主要組織相容性復(fù)合體1類和2類表達(dá)增加、免疫球蛋白與肌纖維膜及肌球蛋白結(jié)合等。這些病理改變與擴(kuò)張型心肌病類似[10-11]。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激可能是ACM的始動(dòng)機(jī)制[4]。乙醇主要通過(guò)以下三個(gè)方面引起自由基蓄積和氧化應(yīng)激：(1)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 2E1表達(dá)并使丙二醛水平升高，致自由基生成增多[4,12]。(2)下調(diào)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和超氧化物歧化酶的表達(dá)，使自由基清除減少[4,13]。(3)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)。飲酒使血管緊張素Ⅱ水平增加，血管緊張素Ⅱ與血管緊張素受體Ⅰ結(jié)合，激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和黃嘌呤氧化酶，促進(jìn)氧自由基生成[8]。上述機(jī)制共同引起自由基蓄積，造成心肌細(xì)胞丟失及排列雜亂、肌漿網(wǎng)功能障礙、細(xì)胞內(nèi)鈣離子失調(diào)、線粒體功能障礙、肌纖維ATP酶活性下降、肌纖維鈣敏感性減弱、收縮蛋白破裂及排列紊亂等[4]。

3.2 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是重要機(jī)制之一，同時(shí)也可能是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)酗酒者中抑制凋亡的B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia 2，Bcl-2)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的Bcl-2相關(guān)X蛋白這兩個(gè)蛋白水平顯著升高。故細(xì)胞凋亡可能與Bcl-2及Bcl-2相關(guān)X蛋白的表達(dá)增加有關(guān)[14-15]。

3.3 線粒體結(jié)構(gòu)及功能障礙

線粒體是乙醇誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生的場(chǎng)所，亦是活性氧的主要損傷靶點(diǎn)。線粒體受損后可出現(xiàn)體積增大、解體、數(shù)量增加、線粒體嵴丟失或變形等改變[4]。線粒體功能障礙致使ATP水平下降、線粒體膜電位改變、細(xì)胞色素氧化酶活性下降、多種線粒體蛋白表達(dá)下降[14]。

3.4 脂肪酸代謝紊亂

長(zhǎng)期大量飲酒上調(diào)長(zhǎng)鏈脂肪酸(long chain fatty acid，LCFA)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的表達(dá)，如脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和長(zhǎng)鏈脂酰CoA合成酶，增加心肌細(xì)胞對(duì)LCFA的攝取[16]。乙醇通過(guò)改變細(xì)胞膜通透性使三羧酸循環(huán)中某些酶(如肉毒堿、谷草轉(zhuǎn)氨酶、蘋(píng)果酸脫氫酶等)從心肌細(xì)胞中逸出，使細(xì)胞不能有效利用脂肪酸產(chǎn)生能量。攝取增加及利用減少，共同使心肌細(xì)胞中LCFA含量升高。未被利用的LCFA可被酯化形成三酰甘油[4]。三酰甘油在心肌細(xì)胞堆積，對(duì)心肌造成不可逆損傷，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死或凋亡，或使心肌細(xì)胞興奮性增高致心律失常[8,12]。脂肪酸亦可與乙醇生成脂肪酸乙酯，后者附于線粒體上并干擾線粒體功能[14]。

3.5 蛋白合成減少及降解加速

長(zhǎng)期飲酒會(huì)減少心肌細(xì)胞骨架蛋白、線粒體蛋白、糖酵解酶、脂肪酸代謝相關(guān)蛋白的合成，加速蛋白的降解，從而減少心室壁的厚度，降低心室壁的舒縮功能，使心臟泵血能力下降[4]。研究發(fā)現(xiàn)，乙醇能增加細(xì)胞自噬而造成蛋白過(guò)度分解，這可能與乙醇降低了哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapaciousmycin，mTOR)的活性相關(guān)。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與多種信號(hào)途徑，通過(guò)偶聯(lián)增生刺激功能在細(xì)胞生長(zhǎng)增殖及蛋白合成等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，激活mTOR可抑制細(xì)胞自噬。而長(zhǎng)期乙醇攝入會(huì)降低mTOR的活性，從而使細(xì)胞自噬增加，細(xì)胞內(nèi)蛋白被過(guò)度分解[15]。

3.6 維生素B族缺乏

長(zhǎng)期飲酒造成B族維生素缺乏，促進(jìn)ACM的發(fā)生發(fā)展。維生素B1為氨基酸及糖類代謝所必需，它的缺乏可導(dǎo)致氧化代謝受阻而造成丙酮酸及乳酸堆積，影響機(jī)體能量供應(yīng)；維生素B1亦可抑制膽堿酯酶的活性，缺乏維生素B1時(shí)膽堿酯酶活性增強(qiáng)，乙酰膽堿水解加速，神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙，影響心肌功能[17]。維生素B6不足時(shí)可影響蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂類的代謝。缺乏葉酸和維生素B12時(shí)，嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成與轉(zhuǎn)化將受阻。另外，維生素B6、維生素B12及葉酸的缺乏可影響同型半胱氨酸分解，血漿中同型半胱氨酸水平升高，基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)增加，促進(jìn)心肌纖維化和心肌重構(gòu)[12]。

4 臨床表現(xiàn)及診斷

ACM患者早期可無(wú)癥狀[14,18]，后期心肌損害較重時(shí)，可出現(xiàn)心力衰竭及各種心律失常表現(xiàn)：乏力、心悸、勞力性呼吸困難、凹陷性水腫、少尿等；心律失常包括期前收縮、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速、左束支傳導(dǎo)阻滯、ST-T改變、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)等[10,19-20]。

超聲心動(dòng)圖可發(fā)現(xiàn)左室擴(kuò)張或肥大、心房擴(kuò)大、射血分?jǐn)?shù)降低、二尖瓣及三尖瓣反流、少量心包積液等，心房顫動(dòng)患者中可見(jiàn)心房血栓[21]。胸部X射線片可發(fā)現(xiàn)心臟增大、肺淤血、胸腔積液等。心臟磁共振成像檢查能提供準(zhǔn)確的心肌厚度、心室形狀和容量、室壁運(yùn)動(dòng)度和心室功能等資料，并且通過(guò)信號(hào)強(qiáng)弱提示心肌不同組分，如延遲增強(qiáng)提示心肌纖維化等，雖然僅依靠磁共振成像檢查無(wú)法與擴(kuò)張型心肌病鑒別，但結(jié)合飲酒病史等，仍可在ACM診斷中發(fā)揮一定價(jià)值[22]。

血生化檢查中下列非特異性指標(biāo)可供參考。一次攝入超過(guò)5標(biāo)準(zhǔn)杯或1 800 mL啤酒(1標(biāo)準(zhǔn)杯相當(dāng)于360 mL普通啤酒)時(shí)檢測(cè)血液或者呼出氣體乙醇濃度，≥11 mmol/L可診斷急性酒精中毒；乙醇引起急性心肌損傷的1～3 d內(nèi)可檢測(cè)到肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶升高[10]。磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanols,PEth)是一類通過(guò)磷脂酶D作用形成的磷脂，只在乙醇存在時(shí)生成，血液中的PEth水平可提示既往乙醇攝入量，如乙醇攝入<48 g/d持續(xù)3周，全血PEth濃度一般<0.7 μmol/L；乙醇攝入48～102 g/d持續(xù)3周時(shí)，PEth濃度可達(dá)1.0～2.1 μmol/L[23]。長(zhǎng)期乙醇攝入導(dǎo)致維生素B12和葉酸缺乏時(shí)常有平均紅細(xì)胞容積升高，即大紅細(xì)胞癥。N末端腦鈉肽前體可用于心力衰竭患者的隨訪。合并酒精性肝病時(shí)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和氨基轉(zhuǎn)移酶升高，且天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的比值大于1[2,10]。

5 治療及預(yù)后

ACM的治療主要包括戒酒、抗心律失常和抗心力衰竭治療。戒酒是治療ACM的關(guān)鍵，早期患者通過(guò)戒酒可使心臟功能部分或完全恢復(fù)[2]，而出現(xiàn)心律失?；蛐牧λソ邥r(shí)需藥物及其他治療。治療藥物包括：(1)維生素B族，如補(bǔ)充維生素B1可穩(wěn)定細(xì)胞膜，減少蛋白破壞及心肌細(xì)胞凋亡等；補(bǔ)充維生素B6、維生素B12和葉酸可降低血漿同型半胱氨酸，減少心肌基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，減輕心肌纖維化，延緩ACM的發(fā)病進(jìn)程；(2)優(yōu)化心肌能量代謝藥物，如曲美他嗪、輔酶Q等；(3)抗心力衰竭及心律失常藥物，如利尿劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、洋地黃類藥物等[5,17,24-25]。發(fā)生惡性室性心律失常及心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)高的患者可選擇植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器植入，但由于ACM患者心臟功能的可恢復(fù)性，合適的植入時(shí)機(jī)存在爭(zhēng)議[11]，2015年西班牙一項(xiàng)研究認(rèn)為，若這類患者經(jīng)過(guò)戒酒及藥物治療1年后心臟功能仍無(wú)明顯恢復(fù)(如左室射血分?jǐn)?shù)仍未恢復(fù)到40%以上)，即可考慮植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的植入[19]。心室擴(kuò)張顯著合并完全性左束支傳導(dǎo)阻滯患者可植入心臟再同步化治療。出現(xiàn)難治性心力衰竭患者可選擇心臟移植手術(shù)。

近年來(lái)，人們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)積極尋找著新的ACM治療靶點(diǎn)。美國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可能是乙醇所致心肌纖維化進(jìn)程中的一個(gè)關(guān)鍵因素，乙醇攝入會(huì)刺激成纖維細(xì)胞釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β而促進(jìn)心肌纖維化，故抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的功能將有助于阻止纖維化進(jìn)程[26]。近期一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲除蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)因子6相關(guān)基因后的小鼠乙醇攝入減少，同時(shí)乙醇引起的心肌肥大及纖維化程度顯著降低[27]，因此，未來(lái)有可能通過(guò)抑制人體蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)因子6的表達(dá)幫助酗酒者戒酒并治療ACM。

相對(duì)于擴(kuò)張型心肌病，ACM患者預(yù)后較好。2015年一項(xiàng)研究納入了94例ACM患者，平均隨訪59個(gè)月后，1/3患者病情較重，接受了心臟移植手術(shù)或者死亡，余下患者部分病情保持穩(wěn)定，部分左室射血分?jǐn)?shù)得到改善。有研究者發(fā)現(xiàn)將飲酒量減至中等水平(乙醇攝入20～30 g/d)或更少的患者與戒酒患者預(yù)后相似[28]。當(dāng)出現(xiàn)心房顫動(dòng)、QRS波群寬度>120 ms，或未使用β受體阻滯劑，往往預(yù)后不良[4]。

6 總結(jié)及展望

酒精消費(fèi)是加重全球疾病負(fù)擔(dān)的原因之一，在“酒文化”發(fā)達(dá)的中國(guó)亦是如此。長(zhǎng)期大量飲酒引起的ACM，近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高，引起社會(huì)重視。且由于目前飲酒現(xiàn)象主要依靠自我上報(bào)、一些地區(qū)疾病診斷編碼模糊(如被歸為“其他類型心肌病”或“酒精相關(guān)綜合征”)而造成漏報(bào)、對(duì)ACM的認(rèn)識(shí)不夠全面等原因[14]，發(fā)病率可能被低估。平均每日乙醇攝入>80 g并持續(xù)5年以上，同時(shí)排除其他類型心肌病后可診斷ACM，該病特點(diǎn)為心臟擴(kuò)大、心律失常及心功能不全。ACM的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前的研究發(fā)現(xiàn)主要有氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、線粒體結(jié)構(gòu)及功能障礙、脂肪酸代謝紊亂及營(yíng)養(yǎng)障礙等。早期患者通過(guò)戒酒等治療可使心臟功能恢復(fù)，出現(xiàn)癥狀者則需抗心律失常及抗心力衰竭等治療。因此人們需提高對(duì)ACM的認(rèn)識(shí)，宣傳過(guò)度飲酒的危害，并可通過(guò)篩查長(zhǎng)期大量飲酒者發(fā)現(xiàn)早期ACM患者，及時(shí)干預(yù)而改善其預(yù)后[7]。除了每日平均飲酒量大小及飲酒史長(zhǎng)短，不定期的重度飲酒(如女性每周超過(guò)2 520 mL或每次超過(guò)1 080 mL啤酒；男性每周超過(guò)5 040 mL或每次超過(guò)1 440 mL啤酒)與ACM發(fā)生發(fā)展的關(guān)系也有待研究[1]。另外，尋找早期篩查ACM的指標(biāo)，基因、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)、種族等差異與ACM發(fā)病的相關(guān)性等都值得繼續(xù)探索[4]。

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