A類清道夫受體參與動脈粥樣硬化形成的機(jī)制

劉靜 高森 綜述 趙鵑 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病和脂質(zhì)代謝紊亂，巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，促使膽固醇在血管內(nèi)皮下層沉積，加速動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，此過程中也有免疫機(jī)制的參與[1]。巨噬細(xì)胞對修飾的低密度脂蛋白(mLDL)的內(nèi)化被認(rèn)為是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，A類清道夫受體(SR-A)等細(xì)胞因子在這一過程中起著重要作用?，F(xiàn)試圖通過SR-A在炎癥反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化以及胰島素抵抗等途徑中的作用，闡明SR-A參與動脈粥樣硬化形成的機(jī)制，深入揭示動脈粥樣硬化形成的機(jī)制。

1 清道夫受體的結(jié)構(gòu)及作用

SR-A屬于Ⅱ型跨膜糖蛋白，不僅在巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞中表達(dá)，在主動脈內(nèi)皮細(xì)胞中也有表達(dá)[2-3]。人類SR-A基因位于8號染色體，經(jīng)同一基因剪切而產(chǎn)生3個蛋白質(zhì)亞型，包括SR-A1、SR-A1.1和SR-A1.2，由451個氨基酸殘基組成，分為N端胞質(zhì)域、跨膜域、間隔域、α螺旋卷曲螺旋域、膠原蛋白樣域和C端結(jié)構(gòu)域等6個功能域。

SR-A蛋白質(zhì)可以與血漿中多種配體結(jié)合，參與細(xì)胞內(nèi)信號傳遞，對血漿中mLDL進(jìn)行攝取。巨噬細(xì)胞表面的SR-A、抗原分化簇36(CD36)和凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)共同負(fù)責(zé)約90%的氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的攝取和利用。

2 SR-A參與動脈粥樣硬化形成的機(jī)制

動脈粥樣硬化時，mLDL激活內(nèi)皮細(xì)胞并使其釋放黏附分子及炎癥因子，趨化單核細(xì)胞遷移至內(nèi)皮下層，分化為巨噬細(xì)胞，其表面的清道夫受體可結(jié)合并內(nèi)化mLDL，包括ox-LDL、乙?；兔芏戎鞍?，致使脂質(zhì)在巨噬細(xì)胞內(nèi)沉積，導(dǎo)致富含膽固醇的泡沫細(xì)胞形成[4]；這一過程中有下述四個方面的參與，加速動脈粥樣硬化的形成。

2.1 炎癥反應(yīng)的介導(dǎo)機(jī)制

內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)，巨噬細(xì)胞內(nèi)化的mLDL可激活內(nèi)皮細(xì)胞，促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌且表達(dá)黏附分子，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1等；可以趨化單核細(xì)胞遷移至內(nèi)皮下層，分化為巨噬細(xì)胞并合成和釋放促炎介質(zhì)，如白介素(IL)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。炎癥因子的釋放，一方面加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及增加單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)，另一方面促進(jìn)巨噬細(xì)胞SR-A的表達(dá)及自身的活性，加速巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的沉積[3,5]；反之，巨噬細(xì)胞生成的SR-A也可促使巨噬細(xì)胞的黏附及內(nèi)皮下層的滯留[6]。

Ben等[7]證實(shí)，SR-A與小窩蛋白和主要穹窿蛋白相互作用，經(jīng)由小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑與促凋亡c-Jun氨基末端蛋白激酶信號通路相互關(guān)聯(lián)，從而促進(jìn)TNF-α的釋放；Hashizume等[3]體外培養(yǎng)人大動脈內(nèi)皮細(xì)胞，用TNF-α或IL-6刺激后，SR-A蛋白表達(dá)增加，還揭示了SR-A與主要穹窿蛋白直接相互作用，引起炎癥因子的釋放增多。中草藥中的龍膽草通過抗炎機(jī)制，抑制SR-A的表達(dá)，減少ox-LDL的吸收，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[8]。

2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)的重要細(xì)胞器，與糖類及脂類的合成、解毒、蛋白質(zhì)的修飾等作用有關(guān)，還具有分泌及貯存成熟蛋白的功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可由多種壓力源引起，如缺血、細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的沉積及細(xì)胞能量平衡的改變。

SR-A對mLDL的攝取是不受調(diào)控的，SR-A和CD36增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中游離膽固醇的沉積，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，經(jīng)由未折疊蛋白反應(yīng)-A類清道夫受體路徑(UPR-SRA)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞凋亡，使動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定及破裂[9-10]；相反，SR-A和CD36表達(dá)缺失可以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[11]。Huang等[12]證實(shí)：在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的條件下，巖藻聚糖硫酸酯通過激動SR-A，抑制巨噬細(xì)胞的自噬而加速凋亡，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、斑塊不穩(wěn)定及急性血栓形成。同時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白(GRP78)表達(dá)，其可直接結(jié)合SR-A，抑制巨噬細(xì)胞的黏附，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展[6]。Riek等[13]發(fā)現(xiàn)：維生素D通過抑制巨噬細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，下調(diào)SR-A的表達(dá)，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2.3 促使M1向M2的轉(zhuǎn)化

巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化的形成中是不可或缺的，按其分泌的細(xì)胞因子及其表型可分為M1型和M2型巨噬細(xì)胞，M1型具有促炎作用，而M2型有抗炎作用，但是對膽固醇沉積作用尚不清楚。

Oh等[11]通過對高脂飲食ApoE-/-小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化斑塊中，M2型巨噬細(xì)胞與M1型巨噬細(xì)胞比較，前者的數(shù)量及膽固醇含量較多，且M2型巨噬細(xì)胞位于斑塊的中心，M1位于斑塊的邊緣。通過對糖尿病患者來源的巨噬細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)：用IL-4、IL-10或免疫復(fù)合物刺激M2巨噬細(xì)胞后，可使CD36和SR-A表達(dá)增加進(jìn)而使泡沫細(xì)胞增多；同時，M2型巨噬細(xì)胞還可上調(diào)清道夫受體的表達(dá)，內(nèi)化的膽固醇增多，誘導(dǎo)更多的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，加速動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展。然而，通過對小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，SR-A表達(dá)的缺失可促使巨噬細(xì)胞向M1亞型轉(zhuǎn)化[11,14]。Hu等[15]發(fā)現(xiàn)：對于心肌梗死所致的心肌壞死，SR-A可通過抑制巨噬細(xì)胞的極化而向M1亞型轉(zhuǎn)化，從而起到保護(hù)作用。

2.4 胰島素抵抗

胰島素抵抗是動脈粥樣硬化和心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子[16]；脂肪組織中的巨噬細(xì)浸潤增加，被認(rèn)為是炎性細(xì)胞因子的來源及潛在胰島素抵抗的機(jī)制，然而，SR-A在胰島素抵抗中的作用仍不明確。

SR-A水平的波動可刺激巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)極化，Zhu等[14]通過對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)：SR-A表達(dá)的缺失可抑制脂肪組織中巨噬細(xì)胞由M1向M2亞型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致肥胖小鼠血漿和脂肪組織中的溶血磷脂酰膽堿水平增加，從而增加小鼠體內(nèi)的胰島素抵抗。

血糖升高可刺激樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生活性氧并激活p38MAPK信號，進(jìn)一步激活核因子κB，最終上調(diào)清道夫受體的表達(dá)，從而促進(jìn)糖尿病患者動脈粥樣硬化的進(jìn)展[17]。Shimizu等[18]通過對SR-A-/-小鼠研究發(fā)現(xiàn)，SR-A-/-小鼠胰島的炎癥反應(yīng)較輕，降低了胰島分泌的自身抗體水平，從而抑制了糖尿病的發(fā)展。Rasouli等[19]研究證實(shí)：吡格列酮和脂聯(lián)素通過下調(diào)SR-A和LOX-1基因表達(dá)，抑制胰島素抵抗和延緩糖尿病的并發(fā)癥，包括動脈粥樣硬化。

3 飲食及藥物

脂肪攝入過程中的磷脂酰膽堿、膽堿、L-肉堿等，可在腸道菌群的作用下生成三甲胺，經(jīng)過血液循環(huán)，在肝臟中代謝為三甲胺-N-氧化物(TMAO)。Wang等[20]揭示：TMAO經(jīng)由SR-A而促進(jìn)修飾mLDL-膽固醇的吸收，進(jìn)而使泡沫細(xì)胞形成增多。Mohammadi等[21]也從細(xì)胞分子學(xué)水平證實(shí)：TMAO可以促進(jìn)SR-A的表達(dá)，且血漿中高濃度的TMAO與增加的心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。

維生素D缺乏的糖尿病患者，巨噬細(xì)胞表面的SR-A表達(dá)增加，增加了單核/巨噬細(xì)胞的黏附、遷移[13]；相反，給予維生素D服用后，通過下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及抑制SR-A的表達(dá)，減少了單核/巨噬細(xì)胞的黏附、遷移，從而延緩糖尿病的并發(fā)癥。最新的研究發(fā)現(xiàn)[22]：從綠茶中提取的表沒食子兒茶素沒食子酸酯可以減少SR-A的表達(dá)，減少泡沫細(xì)胞的形成，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生。

4 SR-A配體在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用

Wang研發(fā)的外源性合成H11肽，可與巨噬細(xì)胞的SR-A的N端胞質(zhì)域特異性的結(jié)合，抑制巨噬細(xì)胞表面SR-A的表達(dá)，且增加巨噬細(xì)胞的穩(wěn)定性[23]，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。溶血磷脂酰膽堿也可作為SR-A配體，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極性轉(zhuǎn)化，從而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和炎癥。Segers等[24]合成的超小超順磁性氧化鐵粒子共軛PP1肽，與小鼠模型中的SR-A結(jié)合，加速巨噬細(xì)胞內(nèi)化吸收，并在動脈粥樣斑塊中積累，從而用于檢測動脈粥樣硬化斑塊在體內(nèi)的分布情況[25]。

5 結(jié)語

動脈粥樣硬化是一種始于兒童的慢性進(jìn)展性疾病，只有了解它確切的發(fā)病機(jī)制，才能做到早期預(yù)防和有效治療。雖然SR-A在心血管疾病中的作用尚有爭議，但試圖利用SR-A作為動脈粥樣硬化早期預(yù)防和治療的研究仍在繼續(xù)。因此，現(xiàn)著重闡述了SR-A在動脈粥樣硬化中的作用及其影響因素，力圖探索冠狀動脈粥樣硬化新的治療靶點(diǎn)。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

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