左卡尼汀在心血管疾病中的研究進(jìn)展

胡躍玲 綜述 陳明 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016)

多項(xiàng)研究已證實(shí)心肌能量代謝紊亂在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，成為治療心血管疾病新的靶點(diǎn)。左卡尼汀(levocarnitine),又名左旋肉堿(L-carnitine)作為哺乳動(dòng)物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂肪酸氧化、優(yōu)化能量代謝，同時(shí)具有抗氧化、促心功能恢復(fù)等作用，與心血管疾病、腎臟疾病、代謝疾病等有關(guān)，其有效性證據(jù)在不斷積累，現(xiàn)將其在心血管疾病中的研究新進(jìn)展加以綜述。

1 人體內(nèi)分布代謝及安全性

左卡尼汀于1905年被俄國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，1927年確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)為(R)-3-羧基-2-羥基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氫氧化物，是脂肪酸代謝的必需輔助因子，以類(lèi)似氨基酸結(jié)構(gòu)天然存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)。正常人體中左卡尼汀的含量為0.2～ 6 μmol/g，它一方面來(lái)自于人體的自身合成[1～2 μmol/(kg·d)]，但是這一部分占比較小，大約25%，合成的器官主要包括腦、腎臟、肝臟以及男性的附睪，其余75%需要通過(guò)外源性的食物獲取，肉類(lèi)尤其是紅肉如羊肉和牛肉中左卡尼汀的含量較高。大約98%的左卡尼汀分布在心肌細(xì)胞和骨骼肌，心肌細(xì)胞中左卡尼汀濃度比血漿中高80～140倍，心臟組織從血液中攝取它受多種因素影響，如年齡、代謝狀態(tài)。健康受試者單一口服或靜脈給予左卡尼汀0.5～2 g，其生物半衰期為2～15 d。左卡尼汀主要由腎臟清除，95%自由左卡尼汀由肉堿特定的高親和力有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)助在腎小管被重吸收，因?yàn)槌仕苄裕簝艋瘯?huì)造成體內(nèi)的左卡尼汀嚴(yán)重缺乏，這就可以解釋左卡尼汀在最初研發(fā)上市時(shí)主要用于尿毒癥血透患者。左卡尼汀約在30年前已被常規(guī)加入到嬰兒食品中，1993年FDA認(rèn)為其是“安全無(wú)毒”的。目前，左卡尼汀經(jīng)各國(guó)安全性試驗(yàn)證明是安全的，可能的不良反應(yīng)是大劑量使用時(shí)自限性消化道癥狀，如腹瀉、腸道不適，該反應(yīng)可通過(guò)減小劑量得到緩解[1-3]。

2 藥理作用

左卡尼汀的首要作用是運(yùn)載長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)進(jìn)行β氧化，調(diào)控線(xiàn)粒體內(nèi)?；o酶A/輔酶A的比值、脂肪酸/葡萄糖氧化供能的平衡，維持ATP的生成、心肌的能量代謝和收縮、舒張功能，發(fā)揮對(duì)心肌的代謝性保護(hù)作用。當(dāng)左卡尼汀缺乏時(shí)，脂肪酸β氧化能量生成障礙，從而影響腺苷轉(zhuǎn)位酶活性、線(xiàn)粒體氧化磷酸化受阻、ATP生成減少，導(dǎo)致心臟功能受損。其次，左卡尼汀能清除細(xì)胞內(nèi)的長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A，解除其對(duì)細(xì)胞的毒性作用，當(dāng)左卡尼汀減少時(shí)脂肪酸代謝產(chǎn)物堆積、脂酰肉堿/肉堿比例增加，使得細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降[1]。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀還能提高細(xì)胞氧自由基清除能力和抗氧化能力，阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化連鎖反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮、防止心肌細(xì)胞凋亡和改善心室重構(gòu)的作用。其機(jī)制如下：(1)上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2蛋白質(zhì)、下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X蛋白質(zhì)[4-5]；(2)升高組織金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)水平，降低細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)水平[6]；(3)減少氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)如C反應(yīng)蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、活性氧[7-9]。有研究提示左卡尼汀有調(diào)脂、調(diào)控體重等作用。

最近研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀可能通過(guò)增加氧化三甲胺影響內(nèi)皮功能，但也有研究提示氧化三甲胺對(duì)動(dòng)脈血管可能有保護(hù)作用[10-11]。目前氧化三甲胺-左卡尼汀-心血管疾病間的聯(lián)系不完全明朗，值得進(jìn)一步研究。

3 在心血管疾病中的應(yīng)用

3.1 冠心病

左卡尼汀通過(guò)多途徑有益于冠心病，冠心病患者體內(nèi)左卡尼汀下降[12-13]。多項(xiàng)研究顯示補(bǔ)充左卡尼汀可顯著降低冠心病的發(fā)病率、死亡率，并可能改善預(yù)后[14-15]。早期進(jìn)行的CEDIM1試驗(yàn)顯示左卡尼汀可防止急性心肌梗死患者早期心室重構(gòu)[16]，CEDIM2試驗(yàn)證實(shí)左卡尼汀可降低心肌梗死患者早期死亡率[17]。一項(xiàng)納入13個(gè)對(duì)照試驗(yàn)(n=3 629)的薈萃分析顯示，與對(duì)照劑相比，左卡尼汀使急性心肌梗死患者的全因死亡率下降27%(P=0.05)，高度顯著降低室性心律失常發(fā)生率65%(P<0.000 1)，心絞痛的發(fā)病明顯下降40%(P<0.000 1)，表明左卡尼汀為急性心肌梗死中重要的心臟保護(hù)藥物[14]。緊隨其后進(jìn)行的另一項(xiàng)薈萃分析提出心肌梗死后外源性補(bǔ)充左卡尼汀3 g/d對(duì)減少全因死亡率、心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、再發(fā)心肌梗死最有效[12]。最近，一項(xiàng)研究通過(guò)給小鼠喂養(yǎng)含高脂肪食物及腹膜腔內(nèi)注射垂體后葉素構(gòu)建冠心病模型，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)檢測(cè)模型小鼠體內(nèi)TIMP-1明顯下降、ICAM-1明顯上升，然后將模型組隨機(jī)分為左卡尼汀治療組[腹腔內(nèi)注射200 mg/(kg·d)持續(xù)3 d]與對(duì)照組(相同劑量的生理鹽水)，與對(duì)照組相比，左卡尼汀組小鼠體內(nèi)的TIMP-1上升2倍，而ICAM-1下降43%，同時(shí)肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I也下降(P<0.01)，證明左卡尼汀有防止心肌細(xì)胞凋亡、保護(hù)心肌的作用[6]。Guimar?es等[15]的最新RCT研究通過(guò)給冠狀動(dòng)脈搭橋的冠心病患者外源性補(bǔ)充左卡尼汀顯著提高左室射血分?jǐn)?shù)37.1%(P=0.002)，降低左室收縮末徑14.3%(P=0.006)，達(dá)到改善心室重構(gòu)的作用。

大量研究證實(shí)左卡尼汀能有效調(diào)控血脂。Lee等[18]的RCT納入至少有1支主要冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%的患者，隨機(jī)分為左卡尼汀組(1 000 mg/d)和對(duì)照組，持續(xù)12周；結(jié)果顯示左卡尼汀組的超氧化物岐化酶活性高(P<0.01)、高密度脂蛋白水平高(P=0.03)和載脂蛋白-A1(P=0.02)高，三酰甘油稍低(P=0.06)，左卡尼汀的水平與三酰甘油、載脂蛋白-B呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白、載脂蛋白-A1呈正相關(guān)，超氧化物岐化酶活性與血脂呈顯著負(fù)相關(guān)。血脂中的脂蛋白a(Lp-a)作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素越來(lái)越受到重視，然而，傳統(tǒng)的基石調(diào)脂藥他汀類(lèi)并不能有效地降低Lp-a。由Serban等[19-20]進(jìn)行的meta分析(n=375)顯示口服左卡尼汀能顯著降低Lp-a水平(P<0.001)，靜脈使用無(wú)此效應(yīng)，而且這種效應(yīng)與左卡尼汀的劑量及持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)。近來(lái)由Florentin等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床研究比較了左卡尼汀聯(lián)合辛伐他汀與單用辛伐他汀降低Lp-a的療效，結(jié)果表明聯(lián)用左卡尼汀較單用辛伐他汀更顯著降低Lp-a水平(P=0.01)。這些研究使得左卡尼汀有望成為以L(fǎng)p-a為靶點(diǎn)的新的調(diào)脂藥物應(yīng)用于動(dòng)脈硬化的防治。

3.2 心力衰竭

能量代謝障礙是心力衰竭的重要基礎(chǔ)，大量研究表明心力衰竭的機(jī)制包括：(1)以脂肪酸氧化生成乙酰輔酶A為主的代謝轉(zhuǎn)換為葡萄糖氧化，而一個(gè)正常成年人靜息狀態(tài)下每日心臟跳動(dòng)需要約35 kg的ATP，50%～70%來(lái)自脂肪酸氧化；(2)線(xiàn)粒體在下游底物氧化過(guò)程(如氧化磷酸化)中功能障礙；另一個(gè)可能的代謝障礙的類(lèi)型為循環(huán)中?；鈮A增加，特別是來(lái)源于豐富的膳食脂肪酸的C16、C18在惡化的心力衰竭中常見(jiàn)。左卡尼汀可促進(jìn)脂肪酸氧化，清除細(xì)胞內(nèi)的酰基，解除其對(duì)細(xì)胞的毒性作用，同時(shí)改善線(xiàn)粒體代謝功能，這使得其在心力衰竭中被廣泛研究。

Serati等[22]進(jìn)行的人體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者補(bǔ)充左卡尼汀能改善其舒張功能、減少胸痛。有研究[23]顯示左卡尼汀通過(guò)降低腫瘤壞死因子-α水平可提高中至重度心力衰竭(NYHAⅡ～Ⅳ)患者的運(yùn)動(dòng)耐量，在射血分?jǐn)?shù)為30%～40%的亞組中同樣顯示左卡尼汀可有效提高運(yùn)動(dòng)耐量。堆積的長(zhǎng)鏈?；鈮A的代謝物是不良臨床事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Ahmad等[24]納入453例射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(左室射血分?jǐn)?shù)<35%)患者研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀可降低其濃度，這可能成為從線(xiàn)粒體水平來(lái)預(yù)測(cè)和管理臨床心力衰竭患者潛在的新穎的方法。最近的一篇綜述表明左卡尼汀聯(lián)合其他微量元素可使心力衰竭患者獲益，如改善心力衰竭患者生活質(zhì)量量表評(píng)分，減少左室收縮末期及舒張末期容積，可能改善NYHA分級(jí)等[25]。Higuchi等[2]的RCT發(fā)現(xiàn)左卡尼汀使射血分?jǐn)?shù)較基線(xiàn)明顯提高(P<0.001)、左室質(zhì)量指數(shù)顯著減小(P<0.001)、B型利鈉肽前體下降；特別是伴有左室肥大者效果更顯著。最近，Cicero等[26]進(jìn)行的試驗(yàn)認(rèn)為心力衰竭患者服用左卡尼汀等能量代謝藥物可改善生活質(zhì)量和預(yù)后。綜上，左卡尼汀作為一種能量代謝藥物可改善心力衰竭患者的臨床癥狀而應(yīng)用于心力衰竭治療，但對(duì)心力衰竭的預(yù)后影響還需更大樣本對(duì)照研究。

3.3 心律失常

左卡尼汀一方面通過(guò)清除細(xì)胞內(nèi)的長(zhǎng)鏈酰基輔酶A，降低細(xì)胞膜損傷，發(fā)揮膜穩(wěn)定劑作用；另一方面，能增加脂肪酸氧化產(chǎn)生ATP，協(xié)助鈉泵維持動(dòng)作電位后膜內(nèi)外鈉和鉀的濃度差，為細(xì)胞提供興奮性的基礎(chǔ)，同時(shí)利用鈣泵及時(shí)回收鈣離子，維持細(xì)胞自律性。左卡尼汀減少能導(dǎo)致心肌病和心律失常[1]。位于北大西洋的法羅群島報(bào)道的原發(fā)性卡尼汀缺乏癥患病率全世界最高，達(dá)1∶300，成年的原發(fā)性卡尼汀缺乏癥患者有12%被確定有心律失常，預(yù)示左卡尼汀攝入不足可能被認(rèn)為是無(wú)法解釋的心律失常的一個(gè)潛在原因[27]。de Biase等[28]報(bào)道了一例原發(fā)性卡尼汀缺乏癥女性出現(xiàn)非典型的長(zhǎng)QT綜合征，美托洛爾及植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器不能控制暈厥發(fā)作，特別是妊娠期間，給予大劑量的左卡尼汀(3 960 mg/d)后再無(wú)發(fā)作，其QT間期也恢復(fù)正常，第二次妊娠也平安無(wú)事。無(wú)獨(dú)有偶，一項(xiàng)薈萃分析顯示左卡尼汀能使急性心肌梗死患者的室性心律失常發(fā)生顯著下降65%(P<0.000 1)[14]。此外，Balykova等[29]發(fā)現(xiàn)左卡尼汀能減少運(yùn)動(dòng)員潛在的心律失常如竇性心動(dòng)過(guò)緩、二度Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯等的發(fā)生。

3.4 抗腫瘤藥物的心臟毒性

在2008年美國(guó)學(xué)者Swain就做了“治療腫瘤-保護(hù)心臟：現(xiàn)代腫瘤治療的心血管毒性”的演講，近年來(lái)抗腫瘤藥物的心血管不良反應(yīng)越來(lái)越引起人們的重視。多數(shù)腫瘤患者在接受藥物治療前，已存在增加心血管疾病危險(xiǎn)的因素，而腫瘤治療藥物本身可誘導(dǎo)心血管毒性或加重原有疾病，其確切的機(jī)制尚未明了，亦無(wú)明確的定義。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要包括高血壓、心肌缺血、左室射血分?jǐn)?shù)下降、慢性心力衰竭等[30]。認(rèn)識(shí)不足和治療不充分是導(dǎo)致死亡率增加的主要原因。對(duì)于應(yīng)用抗腫瘤藥物治療的患者，除了“ABCDE防治方案”[31]、全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)預(yù)防外，還可應(yīng)用左卡尼汀等藥物進(jìn)行一、二級(jí)預(yù)防。如左卡尼汀在甲氨蝶呤[32]、蒽環(huán)霉素[33]等中的應(yīng)用；但抗腫瘤藥物的心臟毒性尚處于初期研究階段，還需更多RCT來(lái)佐證左卡尼汀對(duì)它的防治作用。

3.5 其他

有研究者認(rèn)為左卡尼汀有益于肺動(dòng)脈高壓、高血壓、控制體重。一項(xiàng)老鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)左卡尼汀500 mg/(kg·d)較對(duì)照劑能顯著降低肺動(dòng)脈壓34%(P=0.04)，降低右室肥厚系數(shù)25%(P=0.02)[34]。Mate等[35]回顧了以往的研究后認(rèn)為左卡尼汀可減少異常的還原型輔酶Ⅰ或還原型輔酶Ⅱ高表達(dá)、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而降壓，保護(hù)高血壓靶器官。Pooyandjoo等[36]納入9項(xiàng)(n=911)對(duì)照研究的薈萃分析顯示，與對(duì)照組相比左卡尼汀可顯著減少體重和體重指數(shù)；但上述研究樣本量小，大多基于動(dòng)物或體外模型研究等局限性，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否可外推至所有患者值得商榷。

4 展望

能量代謝已成為心血管疾病的治療靶點(diǎn)。左卡尼汀為重要能量代謝藥物，有效且安全，可廣泛應(yīng)用于心血管疾病，期待更大規(guī)模、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)照前瞻性研究來(lái)豐富其臨床應(yīng)用證據(jù)。

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