兒茶酚抑素在慢性心力衰竭中的研究進(jìn)展

全強(qiáng) 綜述 楚天舒 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科二病區(qū),云南 昆明 650000)

1 兒茶酚抑素概述

1.1 兒茶酚抑素的來源

兒茶酚抑素(catestatin,CST)是通過蛋白水解切割其前體嗜鉻粒蛋白A產(chǎn)生的21-氨基酸的肽，其與兒茶酚胺共存并共同釋放[1]。

1.2 CST的生理學(xué)作用

CST于近年來相關(guān)研究中被證實(shí)其在心血管系統(tǒng)中具有廣泛的活性。作為一種內(nèi)源性活性肽有調(diào)節(jié)心臟功能和改善血壓的作用，CST主要作用于神經(jīng)元煙酸乙酰膽堿受體，通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制以自分泌方式作為非競爭性煙堿型膽堿能拮抗劑，并以強(qiáng)效力抑制尼古丁誘導(dǎo)的兒茶酚胺釋放；它也可以刺激肥大細(xì)胞組胺排泄，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化性，誘導(dǎo)血管發(fā)生，能發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓、降低心肌收縮力的作用[2]。

1.2.1 抑制兒茶酚胺釋放

CST通過作用于神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體而抑制兒茶酚胺的釋放,其抑制兒茶酚胺釋放恰好發(fā)生在煙堿膽堿能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的初始階段,即阻止神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體介導(dǎo) Na+由細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),事實(shí)上,CST可以與多個(gè)煙堿亞基(D、C和B亞基)在突觸前結(jié)合,閉塞煙堿型陽離子通道,抑制Na+和Ca2 +的內(nèi)流,從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[2]。

1.2.2 促進(jìn)組胺釋放

Kennedy等予大鼠電刺激使其血壓升高,并給其靜脈注射CST,結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使在腎上腺能受體阻斷后,其血壓仍然持續(xù)下降,這僅用CST抑制兒茶酚胺釋放是無法解釋的,而在這一過程中大鼠血液循環(huán)中組胺水平增加 21倍,因此認(rèn)為CST能促進(jìn)組織胺釋放；Krǜger等進(jìn)一步研究顯示CST能促使胸、腹膜肥大細(xì)胞釋放組胺[2]。

2 CST在慢性心力衰竭的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

慢性心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，由任何結(jié)構(gòu)性或功能性心臟疾病導(dǎo)致，會(huì)損害心室填充或排出血液的能力。其隨后的特征在于潛在的心肌功能障礙與許多神經(jīng)體液系統(tǒng)(包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng))的激活之間的連續(xù)相互作用，交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活最初是補(bǔ)償性的。然而，慢性交感神經(jīng)過度刺激將會(huì)進(jìn)一步發(fā)展心血管損傷和功能障礙。最初，副交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制電路被認(rèn)為是交感神經(jīng)刺激的主要反調(diào)節(jié)作用劑[3]。最近，其他神經(jīng)系統(tǒng)的反調(diào)節(jié)機(jī)制已被描述，其中最重要的是CST，一種嗜鉻粒蛋白A衍生的片段肽(21-氨基酸衍生物),嗜鉻粒蛋白A是嗜鉻粒子的主要成分，作為新發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性心血管活性多肽，在慢性心力衰竭疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，由于交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，進(jìn)而導(dǎo)致的血漿兒茶酚胺水平升高，過高的血漿兒茶酚胺參與了慢性心力衰竭患者心肌重構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)紊亂，CST于近年來相關(guān)研究中被證實(shí)其具有直接及間接抑制兒茶酚胺分泌的作用，可以有效減少交感-腎上腺系統(tǒng)釋放的兒茶酚胺,從而延緩及改善慢性心力衰竭心肌重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展過程。CST不僅能特異性地抑制兒茶酚胺分泌，且還具有提高心臟副交感神經(jīng)活性及改善心功能的作用[4-5]。

慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)是心室發(fā)生重構(gòu)性改變，過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)(如交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng))導(dǎo)致兒茶酚胺類激素的分泌增加是促成慢性心力衰竭心肌重構(gòu)發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。慢性心力衰竭初期機(jī)體可以通過內(nèi)源性調(diào)節(jié)維持心臟正常的泵血，但長此以往，反而會(huì)引起心肌受損而促發(fā)心室重構(gòu)性改變，心功能難以維持正常泵血功能而出現(xiàn)惡化[6-7]。在離體的動(dòng)物心臟模擬實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，血漿中缺乏CST的小鼠血壓較正常組有顯著升高，左室壁厚度、左心室重量較正常組有明顯增加，左室收縮末期和舒張末期內(nèi)徑較正常組有明顯增加，CST可以明顯減弱異丙腎上腺素的正性肌力作用，從而舒張冠狀動(dòng)脈，舒張外周血管，繼之降低因交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活產(chǎn)生的血壓升高現(xiàn)象，使心臟后負(fù)荷降低，達(dá)到產(chǎn)生保護(hù)心臟的作用[8-9]。血循環(huán)CST增高雖可增加心臟收縮的頻率和力度從而發(fā)揮代償作用；但較長時(shí)間高濃度的CST也會(huì)使心臟功能進(jìn)一步受損[10]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)[11]，心力衰竭患者血漿CST水平顯著升高，且與心力衰竭程度呈正相關(guān)性。即使抗心力衰竭治療后患者血漿CST水平不會(huì)降至正常水平，也會(huì)較未予治療前有所降低。心力衰竭患者伴隨癥狀也會(huì)出現(xiàn)明顯緩解。從以上研究可以推測，心力衰竭患者血漿中CST水平升高原因可能是因?yàn)樾牧λソ呋颊咝呐叛繙p少，繼而出現(xiàn)腎供血不足，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺分泌增加，血漿兒茶酚胺水平升高[12]。機(jī)體為抗衡血漿中過多兒茶酚胺的作用，CST代償性分泌增加，達(dá)到緩解異丙腎上腺素、內(nèi)皮素對于心肌的毒性作用，給于心肌一定程度的保護(hù)作用，從而防止或減緩心臟重構(gòu)和心力衰竭的進(jìn)一步發(fā)展[13]。

臨床研究顯示[11]，心力衰竭患者血漿CST與去甲腎上腺素的水平均升高，但不同心力衰竭程度的患者血漿CST與去甲腎上腺素的比值不同，提示機(jī)體內(nèi)源性的保護(hù)因子CST代償性分泌產(chǎn)生的拮抗作用與交感神經(jīng)過度激活作用間的平衡關(guān)系，反映了不同程度心力衰竭時(shí)CST代償性水平不同。血漿CST水平與反映心功能最敏感的標(biāo)志物N末端前腦鈉肽呈正相關(guān)，由此推測，CST可能成為診斷或排除心力衰竭新的生化檢測標(biāo)志物[14]。

3 結(jié)語與展望

CST是一種新近發(fā)現(xiàn)的具有抑制兒茶酚胺釋放和刺激肥大細(xì)胞釋放作用的神經(jīng)內(nèi)分泌多肽。于近年來相關(guān)研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)推測,CST在心力衰竭過程中具有延緩心力衰竭進(jìn)展作用，作為心力衰竭過程中可能具有診斷、治療及預(yù)后參考價(jià)值的新的臨床檢驗(yàn)標(biāo)志物而受到廣泛關(guān)注。對CST在心力衰竭患者體中所展示的生理功能和作用機(jī)制進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對心血管疾病過程中病理生理的發(fā)生發(fā)展可能會(huì)有更深入的認(rèn)識。

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