精準外科理念指導下的肝癌外科治療

(清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心,北京 102218)

醫(yī)學是隨社會發(fā)展和科技的進步不斷發(fā)展演變的一門科學或者藝術。然而在傳統(tǒng)經驗醫(yī)學范疇內，由于病因的不確定性，病人的診斷、治療手段不明確，對手術的風險也難以進行預測，對治療的結果也難以控制，會造成治療效果的不滿意，同時也造成醫(yī)療資源巨大的浪費。隨著科技的不斷進步，包括影像學、數(shù)字外科等新技術的興起，外科實踐的確定性得到了顯著的提升，在病灶清除、臟器保護和損傷控制這三個要素之間的平衡有可能得到實現(xiàn)，從而最終實現(xiàn)外科治療的優(yōu)化。隨著科技的進步，在肝臟外科實踐當中我們意識到，外科的理念和范式正在發(fā)生深刻的變化，這種理念和范式同過去傳統(tǒng)的經驗有著質的不同，我們認為應該有一種新的概念來表述現(xiàn)代外科的特征，就是精準(Precision)[1]。精準外科理念和范式的產生，標志著外科學在經歷了直覺外科和經驗外科發(fā)展階段，已經進入精準外科時代。

1 精準外科的定義

我們認為，精準外科這一新型外科范式的核心理念和科學內涵是立足于手術安全性、治療有效性、干預微創(chuàng)化和合理效費比四個維度的交集上，給予恰當?shù)母深A，獲取病灶清除、臟器保護和損傷控制三個外科要素的最大公約數(shù)，從而實現(xiàn)外科實踐最優(yōu)化和患者獲益最大化的終極目標。我們將這種以準確決策和精確干預為特征的外科范式稱之為“精準外科”[2-3]。

2 精準外科的基本特征

精準外科以對個體病人病情的精確評估和預后的準確判斷為基礎，依據(jù)循證醫(yī)學法則，結合病人需求與醫(yī)者經驗進行最優(yōu)化的臨床決策，繼而通過高精度、高效度和可控性手術作業(yè)及圍手術期處理實現(xiàn)預期的治療目標。精準外科具有一系列與傳統(tǒng)經驗外科不同的技術特征，確定性、預見性、可控性、規(guī)范化、個體化、系統(tǒng)化是其核心要素，其中前三個要素是精準外科的基本特征，而后三者則是實現(xiàn)精準外科的基本途徑。

2.1 確定性

確定性是指任何事件的發(fā)生都有其確定的原因，在確定的條件下，無任何隨機和不可預知的事件發(fā)生。確定性是精準外科的基石，追求確定性則是實現(xiàn)精準外科的必由之路。基于確定性原理的精準外科就是追求在確定條件下的理性決策和可控性干預以及可預測的結果。但基于生命的復雜性以及人類對疾病認知和干預能力的局限性，臨床醫(yī)學尤其是外科實踐的過程和結果卻充滿不確定性。外科學發(fā)展的歷史就是在追求確定性和減小不確定性的過程中，從經驗走向科學。

2.2 預見性

建立于確定性基礎之上的精準外科可實現(xiàn)對診療過程和結局的高度預見性，包括可準確預測干預治療后疾病的演變、轉歸和結局。與傳統(tǒng)外科相比，精準外科強調應對以手術為核心的治療流程和技術要素進行全面考量和規(guī)劃，形成對治療過程中各個環(huán)節(jié)的結果、不良事件的概率和后果以及最終治療結局都具有高度預見性的治療方案。

2.3 可控性

建立于確定性基礎之上的精準外科通過高度可控性的干預過程來實現(xiàn)預定的診療計劃和預期的結局。高度可控性不僅需要事先確定和控制可造成診療行為偏離預定目標的關鍵因素，并針對可造成不良事件的關鍵不確定性因素制定規(guī)避風險的策略和方法。外科技術的可控性表現(xiàn)在可精確掌控的作業(yè)流程和高精度手術方法上。

2.4 規(guī)范化

與以個人經驗主導的傳統(tǒng)外科不同，精準外科是遵循證據(jù)的臨床實踐，強調以基于當前最佳證據(jù)的外科法則為依據(jù)進行臨床決策。通過運用經典生物學法則、現(xiàn)代循證醫(yī)學法則、醫(yī)學倫理學法則和衛(wèi)生經濟學法則等一系列科學法則，從而使精準外科以明確、普遍的形式為外科實踐提供可預見的、理性的行為指導，以避免外科醫(yī)師由于個人的知識水平、直覺經驗、專業(yè)能力和情智的不同造成外科實踐的不確定性，從而實現(xiàn)外科診療的規(guī)范化。

2.5 個體化

外科實踐的客體(病人)存在生物學和社會學特征上的高度復雜性和不確定性。實現(xiàn)基于確定性基礎上的精準外科不是靠一個預先設計的、包羅萬象的完整診療規(guī)則體系來獲得，而是通過一個完整的原則體系以及對這些原則的邏輯闡釋和合理運用來獲得。即要求在規(guī)范化的基礎上，同時針對每個病人的確定病情、健康需求、經濟能力等因素選擇和設計符合疾病個體特征和滿足病人個性需求的最優(yōu)化治療方案。與規(guī)范化強調規(guī)則的剛性要求不同，個性化強調規(guī)則的彈性適用。

2.6 系統(tǒng)化

系統(tǒng)性是提升外科實踐的確定性，實現(xiàn)精準外科的必要手段。與傳統(tǒng)外科不同，精準外科體系的外科治療目標將同時融合病人對生理、心理和社會的多維度健康需求，以求獲得治療安全性、手術有效性、干預微創(chuàng)化的高度統(tǒng)一。以此為導向，精準外科強調將現(xiàn)代外科與新型科技成果的系統(tǒng)性整合以提升外科診療能力，強調多學科診療模式以克服外科的局限性；強調在遵循規(guī)范化和個體化的基礎上，通過對各種診療技術手段的合理化應用形成優(yōu)化的診斷技術、治療技術、風險控制技術等外科要素，并以手術為核心有機組合這些要素，形成系統(tǒng)化的手術規(guī)劃和治療方案。

3 應用精準外科理念指導肝癌外科治療

3.1 依托可視化技術，增加手術的確定性

可視化技術是利用現(xiàn)代光導技術和成像技術，克服人眼視覺不能透視觀察和彎曲轉折觀察的局限，精確“視診”靶器官解剖、生理及病理狀態(tài)，為精準治療創(chuàng)造必備條件。傳統(tǒng)上，通過精確的影像學評估確定肝臟病變范圍、惡性腫瘤分期、良性病變分型以及病灶與重要脈管結構的毗鄰關系，是設計手術方案的重要依據(jù)。常規(guī)的超聲、CT、MRI平掃及造影增強掃描可以獲得對手術治療有重要價值的肝臟病變形態(tài)和解剖結構信息。多排螺旋CT、動脈造影CT、經動脈門靜脈造影CT、高場強MRI、超聲造影等高分辨影像手段能檢出直徑<10 mm的肝內微小癌灶，從而顯著提高了對肝臟病變評估的精確性。近年來，利用數(shù)字醫(yī)學技術，通過二維影像數(shù)集重建肝膽系統(tǒng)的三維可視化模型，可以全景式立體“透視”肝臟及其脈管系統(tǒng)的空間結構，并可應用3D打印技術實體化地真實再現(xiàn)個體肝膽系統(tǒng)，進而在立體構象上準確判定和精準測量病變分布范圍及其與毗鄰脈管結構的空間關系，為肝膽系統(tǒng)精確病情評估、準確外科決策和精密手術規(guī)劃提供解剖學基礎。針對復雜肝切除病例，聯(lián)合計算機輔助手術規(guī)劃系統(tǒng)對預留肝臟的流入道和流出道受損情況進行流域量化分析，可幫助外科醫(yī)師精確判斷脈管重建的指征[4]。而且，計算機輔助的影像導航系統(tǒng)已經在骨科、普通外科、肝膽外科等開始應用，通過術中影像與手術患者解剖結構配準融合對應，以虛擬探針的形式實時跟蹤顯示手術器械位置及其與患者解剖結構的空間關系，可動態(tài)引導手術作業(yè)并能及時對操作偏差進行校正，從而保證了手術作業(yè)的精準性。而且，借助吲哚菁綠(ICG)熒光顯像技術，可實現(xiàn)術中實時觀察腫瘤的邊界，精確指引手術作業(yè)路徑。

3.2 依托可量化技術，加強手術風險的預見性

可量化技術以客觀量化評估代替人為主觀經驗判斷，預測和衡量醫(yī)療實踐中的風險與獲益，從而準確選擇并精確應用最優(yōu)化干預策略和方法。精確測算目標病灶及其病理邊界、肝臟儲備功能及必需功能性肝體積，是施行安全肝切除術外科決策和手術規(guī)劃的可靠依據(jù)。對醫(yī)療實踐中確定性風險和不確定性風險的概率量化分析，可為以最小化干預風險博取最大化健康收益的循證決策奠定基礎。例如，我們整合應用肝實質病變、Child-Pugh分級和ICG R15三個參數(shù)，建立了基于肝功能量化分級的定量肝切除決策系統(tǒng)[5]。對于Child A級的肝硬化患者，若ICG R15小于10%，預留的肝臟功能性體積須不小于標準肝體積的40%；若ICG R15為10%～20%，預留肝臟功能性體積須不小于標準肝體積的60%；若ICG R15為21%～30%，則預留肝臟功能性體積須不小于標準肝體積的80%。若ICG R15為31%～40%，則只能進行限量肝切除；若ICG R15>40%或Child B級，只能行腫瘤切除術，Child C級則為肝切除的禁忌證。該決策系統(tǒng)拓展了肝切除術的適應證，而沒有增加肝切除術后肝衰竭的發(fā)生。近期，基于多模態(tài)影像融合技術的99Tcm-半乳糖人血清白蛋白閃爍掃描法，獲取的肝臟功能影像與常規(guī)的肝臟解剖影像相融合，可實現(xiàn)肝段功能區(qū)域化定量評估，這一新技術顯著提升了肝臟損害不均質狀況下的肝臟功能量化評估的精準度，進一步提高安全肝切除決策的精準性[6]。

3.3 應用可控化技術，增強肝切除手術風險可控性

可控化技術是以實現(xiàn)預設外科治療目標、遵照預設手術干預計劃，達到精確掌控作業(yè)流程和技術方法的一門技術。這種可控性表現(xiàn)在高精度手術作業(yè)、最優(yōu)化損傷控制和外科風險管理上，同時也是基于預設手術計劃，術中保證目標病灶的徹底清除及正常組織的充分保留上[7]。

控制術中出血是肝切除手術永恒追求的目標。控制出血的途徑主要有：①控制入肝血流；②控制出肝血流；③全肝血流阻斷；④控制肝斷面出血；⑤糾正凝血功能障礙。應針對腫瘤與脈管解剖關系、肝切除術式、肝實質病變程度和循環(huán)系統(tǒng)狀態(tài)，合理選擇不同的肝血流阻斷方法。多數(shù)情況下，通過Pringle方法肝外解剖阻斷肝動脈和門靜脈、選擇性半肝血流阻斷等多種技術控制入肝血流即可有效控制肝切除時的出血。降低中心靜脈壓(<0.67 kPa)可明顯減少肝切除時肝靜脈來源的出血。完全血流阻斷主要用于累及肝靜脈與下腔靜脈匯合部的中央型巨大腫瘤。對于需要持續(xù)全肝血流阻斷的復雜肝臟手術，可考慮體外靜脈轉流下全肝血流阻斷和低溫灌注。對于原位手術無法完成的復雜血管切除重建或出血難以控制的病例可選擇體外肝切除。

肝實質離斷是肝切除必不可少的操作。術中應采用微創(chuàng)化的肝實質離斷技術，減輕肝切除過程中對肝實質和肝內脈管結構的損傷，避免大面積結扎組織，避免粗暴牽拉和強力擠壓臟器等“野蠻”操作。肝實質離斷方法的選擇主要根據(jù)手術醫(yī)師的經驗、設備條件和對術中精細解剖的要求。在無重要脈管結構的肝臟表淺區(qū)域可采用鉗夾粉碎法和電凝離斷肝實質，也可采用超聲止血刀或PK刀等熱凝固法直接離斷肝實質。在肝門區(qū)和重要脈管的行程附近可采用有助于精確解剖和控制出血的CUSA和水刀等精密器械與電凝聯(lián)合應用離斷肝實質。

肝實質離斷平面能否準確把握是手術精準性的重要標準。肝段的邊界缺乏明確的解剖性標志，傳統(tǒng)肝臟外科在實施解剖性肝段切除時對肝實質離斷平面的掌控主要依賴于手術醫(yī)師的經驗性判斷。日本的MAKUUCHI 等[8]依靠術中超聲，穿刺所要切除肝段(葉)的門靜脈，通過美藍染色顯出所切除肝臟范圍；TAKASAKI[9]則通過對肝段肝蒂的結扎，觀察肝臟的缺血范圍來確定切除范圍；但是在肝實質離斷過程中，肝實質內缺乏分界，難以準確把握切面。AOKI等[10]在2008年報道了經相應門靜脈支注射熒光染料標記的ICG，然后在熒光顯微鏡下可以清晰觀察所需要切除的肝段范圍，提高了手術的精準性。我們在臨床實踐中摸索出一種新的肝段定位方法，即在直視下對目標肝段的Glisson鞘內進行穿刺并注射美藍(可穿刺門靜脈、肝動脈或者單純鞘內注射)，在目標肝段染色后結扎相應的Glisson鞘[11]。這樣目標肝段就能持久保持染色，即使在肝實質離斷過程中存在出血干擾，也能清晰分辨染色，從而保證了切面的精準性。

3.4 重視肝癌肝切除的規(guī)范化

國內外關于肝癌的診治都制定了專家共識、診療指南等。國家衛(wèi)生計生委辦公廳委托中華醫(yī)學會對2011年印發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》進行了修訂，2017年6月發(fā)布了中國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》，這對我國規(guī)范化開展肝癌外科治療具有指導意義。另外，根據(jù)我們的經驗，為了細化落實精準肝切除，需要對肝切除過程及其技術環(huán)節(jié)進行系統(tǒng)的考量和設計，構建整套的行動方案。其要點包括：①確定目標病灶的病理邊界和必要切除范圍；②確定必需功能性肝體積和必需保留范圍；③確定可切除范圍及最佳的肝實質分割層面；④預留肝臟體積、結構和功能的評估與保護策略；⑤確定合理肝切除范圍及最佳肝切除術式；⑥預見需要切除/重建的重要脈管結構；⑦系統(tǒng)評估手術風險并制定風險控制對策；⑧確定手術流程、手術入路及關鍵技術方法；⑨確定輔助治療方法及圍手術期處理要點。

3.5 實現(xiàn)肝癌肝切除的個體化

現(xiàn)有的肝臟解剖學知識是將人體肝臟進行剖切或通過管道鑄型等方法進行觀測后獲得的，而應用數(shù)字化可視肝臟模型可從不同角度精確顯示肝臟及肝內各管道系統(tǒng)的立體形態(tài)、空間位置和毗鄰關系，可針對肝臟某具體部位的特殊結構進行放大顯示、追蹤觀測和定量研究，將極大促進肝臟解剖學研究的個體化深入發(fā)展。過去，對預留肝臟體積的評估是術前借助CT/MRI影像粗略估算和術中對肝臟實體的大體目測。如今，通過在PACS系統(tǒng)的2D影像上手工勾畫和計算機自動累加可得到全肝體積、預切除肝臟體積和預留肝臟體積等精確數(shù)據(jù)?；?D影像進行三維重建，在計算機輔助下可以將肝臟體積的測量細化到每個肝段，乃至精確測算任意可見血管的供血/引流區(qū)域。尤其是，3D打印技術可快速制造出與術中大小位置完全一致的透明化3D模型，使外科醫(yī)生跳出“憑空想象”的窘境，在術前即可從多維度真實預見術中解剖情況，明確重要管道的走行，制定手術路徑和程序并預演手術。在3D打印技術的輔助下，外科醫(yī)生可借助肝臟的個體化3D地圖，精確定位病灶并確定正確手術路徑，實現(xiàn)完整切除病灶和避免重要解剖結構損傷的多目標優(yōu)化。

3.6 多學科協(xié)作，實現(xiàn)肝癌外科治療的系統(tǒng)化

癌癥作為一種全身性疾病，多學科協(xié)作至關重要。在肝癌的外科治療中，介入、放療等輔助學科發(fā)揮著重要作用。對于根治性切除困難的肝細胞癌患者可應用TACE、外放射治療、內放射治療控制腫瘤生長，縮小腫瘤體積，降期后實施根治性切除。對于剩余肝臟體積不足的肝癌患者，實施聯(lián)合肝臟分割以及門靜脈結扎的分期肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)，是近年來國際肝膽外科界的一個熱點。近期，關于ALPPS的一期手術出現(xiàn)了多種創(chuàng)新性方法，如腹腔鏡下的門靜脈結扎與肝臟離斷、介入下門靜脈栓塞聯(lián)合肝動脈栓塞、射頻消融行肝臟離斷等方法。通過多學科協(xié)作，突破了傳統(tǒng)肝癌切除一些禁區(qū)，有力推動了肝癌外科治療的發(fā)展。

4 展望

“精準外科”范式涵蓋了包括病情評估、臨床決策、手術規(guī)劃、手術作業(yè)和圍手術期管理在內，以手術為中心的外科實踐全過程。有別于高精度的手術操作、理想化的手術方法或是先進的診療技術等單維度、孤立性、碎片化的外科技術優(yōu)化，精準外科范式集合現(xiàn)代科技手段與傳統(tǒng)醫(yī)學方法對外科實踐進行全方位、全要素、全過程的系統(tǒng)優(yōu)化，是一種全新的外科理念及其派生出的理論和技術體系。從學科發(fā)展角度看，“精準外科”范式將促進多學科合作與多學科創(chuàng)新聯(lián)盟的發(fā)展。特別是，數(shù)字醫(yī)學在提高外科實踐的“預見性”、“可控性”和“確定性”上一直扮演關鍵的角色[12-13]?？梢灶A期，在不久的將來，越來越多與數(shù)字醫(yī)學相關的人工智能新技術、新設備將被開發(fā)出來，其中包括更加精確的術中實時成像和導航系統(tǒng)、功能影像設備、分子成像設備等?？傊?，基于精準外科理念指導，肝癌的外科治療前景令人期待。

[參考文獻]

[1] 董家鴻, 黃志強. 精準肝切除——21世紀外科新理念[J]. 中華外科雜志, 2009,47(21): 1601-1605.

[2] 董家鴻. 張寧. 精準外科[J]. 中華外科雜志, 2015,53(5)：321-323.

[3] DONG J H, YANG S, ZENG J, et al. Precision in liver surgery[J]. Semin Liver Dis, 2013,33(3):189-203.

[4] 楊世忠,張文智,蔡守旺,等.計算機輔助手術規(guī)劃系統(tǒng)在精準肝切除中的應用價值[J]. 中華消化外科雜志, 2010,9(1)：31-34.

[5] 董家鴻,鄭樹森,陳孝平,等. 肝切除術前肝臟儲備功能評估的專家共識(2011版)[J]. 中華消化外科雜志, 2011,10(1)：20-25.

[6] XIANG C, CHEN Y, SHAO M, et al. Three-dimensional quantitative evaluation of the segmental

functional reserve in the cirrhotic liver using multi-modality imaging[J]. Medicine (Baltimore), 2016,95(9):e2719.

[7] 仇毓東,朱新華,徐慶祥,等. 精準肝切除治療原發(fā)性肝癌的療效評價[J]. 中華消化外科雜志, 2010,9(1)：21-23.

[8] MAKUUCHI M, TAKAYAMA T, KOSUGE T, et al. The value of ultrasonography for hepatic surgery[J]. Hepatogastroenterology, 1991,38(1):64-70.

[9] TAKASAKI K. Glissonean pedicle transection method for hepatic resection: A new concept of liver segmentation[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 1998,5(3):286-291.

[10] AOKI T, YASUDA D, SHIMIZU Y, et al. Image-guided li-ver mapping using fluorescence navigation system with indocyanine green for anatomical hepatic resection[J]. World J Surg, 2008,32(8):1763-1767.

[11] CAI S H, YANG S Z, LV W P, et al. Sustained methylene blue staining to guide anatomic hepatectomy for hepatocellular carcinoma: Initial experience and technical details[J]. Surge-ry, 2015,158(1):121-127.

[12] 中華醫(yī)學會數(shù)字醫(yī)學分會. 復雜性肝臟腫瘤三維可視化精準診治專家共識[J]. 中國實用外科雜志, 2017,37(1)：53-59.

[13] 董家鴻,楊世忠,段偉東,等. 精準肝臟外科技術在復雜性肝臟占位性病變切除中的應用[J]. 中華外科雜志, 2009,47(21)：1610-1615.