造血干細胞移植后侵襲性真菌病治療進展

張露芯 綜述，冀林華 審校

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院血液科,西寧 810001)

侵襲性真菌病(IFD)是造血干細胞移植(HSCT)后死亡的重要危險因素之一，黏膜屏障損傷、長期中性粒細胞缺乏、移植物抗宿主病(GVHD)，以及機會性感染等都是HSCT后IFD的高危因素[1]。本文就近年來HSCT后侵襲性真菌感染的流行病學(xué)演變、藥物類型及治療方法研究進展等方面做系統(tǒng)性綜述。

1　流行病學(xué)

MARKOWSKI等[2]研究發(fā)現(xiàn),異基因HSCT(allo-SCT)真菌感染率高于自體HSCT(auto-SCT)患者。隨著氟康唑用于預(yù)防治療HSCT患者的增加，假絲酵母菌病明顯下降，而曲霉菌病有升高趨勢[3]。曲霉菌屬和假絲酵母菌屬仍是目前移植患者最主要的真菌致病菌，而早期少見的接合菌所致的IFD所占比例上升。在曲霉菌病患者中，煙曲霉菌感染最常見[4]，在假絲酵母菌病患者中，白色假絲酵母菌病比例較前降低，而非白色假絲酵母菌、耐棘球菌素類假絲酵母菌病所占比例較前升高。其次，隨著在allo-SCT越來越多地使用外周血干細胞、生長因子及非清髓性預(yù)處理方案來縮短HSCT后中性粒細胞缺乏的時間，從而減少了HSCT早期(≤40 d)侵襲性曲霉菌(IA)感染的概率。但是，隨著HSCT提供者選擇的增多(臍血或者半相合)，老年接受HSCT的患者也增加了患慢性GVHD事件以及巨細胞病毒感染的概率，將HSCT后IA感染時間推遲到HSCT后41～180 d，甚至>6個月[5]。

2　治療藥物種類

2.1多烯類多烯類藥物主要通過與敏感真菌細胞膜表面的固醇結(jié)合，破壞細胞膜的通透性，導(dǎo)致細胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，破壞細胞正常代謝而殺傷真菌。主要包括兩性霉素B、脂質(zhì)體兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體和兩性霉素B膠態(tài)分散[5]。多烯類兩性霉素B是最早的廣譜抗真菌藥物，但其缺點為高發(fā)的劑量限制性腎毒性及電解質(zhì)紊亂。脂質(zhì)體兩性霉素B對腎臟毒性作用較兩性霉素B低，其中脂質(zhì)體兩性霉素B是最常用于免疫缺陷，尤其是HSCT患者的多烯類抗真菌藥物[6]。有研究報道，脂質(zhì)體兩性霉素B在HSCT患者的使用中產(chǎn)生了腎毒性及藥物相關(guān)反應(yīng)，多數(shù)患者因腎毒性及靜脈滴注不良反應(yīng)而停藥[7]。若同時應(yīng)用其他腎毒性藥物將加強脂質(zhì)體兩性霉素B的腎毒性作用。HSCT后的患者使用兩性霉素B這種存在腎毒性的藥物仍需要謹慎考慮[8]。

2.2唑類三唑類與兩性霉素B相比毒性較低，主要包括伏立康唑、泊少康唑、艾沙康唑、伊曲康唑。伏立康唑是2代三唑類藥物，它用于成人及2歲以上兒童的念珠菌、曲霉菌感染。其不良反應(yīng)發(fā)生率>5%，包括：肝臟毒性、幻視、發(fā)熱、惡性及皮膚病變。另伏立康唑可能與Q-T間期延長、少數(shù)心律不齊、心搏驟停及猝死有關(guān)，所以對存在基礎(chǔ)心臟疾病的患者使用伏立康唑需謹慎。在allo-SCT中使用唑類預(yù)防IFD常延長給藥期限[9]，但在1項2007-2012年的回顧性研究中，對381例HSCT的患者使用伏立康唑的進行分析發(fā)現(xiàn)，隨著伏立康唑使用時間延長，其鱗狀細胞癌(SCC)的累計不良事件隨之上升[10]。盡管這篇文獻未確定伏立康唑與SCC的關(guān)系，但這將提醒在HSCT后伏立康唑的應(yīng)用時間應(yīng)謹慎選擇。另伏立康唑的分子結(jié)構(gòu)中包含3個氟原子，人體對氟的攝入量超過1.4 g/d會出現(xiàn)暴露量過大相關(guān)的骨骼損害。HSCT的患者長期使用伏立康唑在隨訪過程中出現(xiàn)了不同程度的骨骼影響，如氟過量相關(guān)的骨膜炎、外生骨疣、骨骼疾病。氟康唑用于念珠菌屬、絲孢菌屬、鐮刀菌屬感染及高危HSCT患者的預(yù)防。泊沙康唑的藥代動力學(xué)及其安全性研究結(jié)果提示，最常見的不良反應(yīng)是肝酶輕度升高、腹瀉、胃腸脹氣、嗜睡。文獻報道了泊沙康唑靜脈劑型可能出現(xiàn)靜脈滴注相關(guān)Q-T間期延長及心律失常[12]。最近研制的新型三唑類藥物-艾沙康唑在治療曲霉菌及毛霉菌上有很好的療效[12-13]。艾沙康唑是2代三唑類前體藥物，特點包括呈線性分布的劑量相關(guān)藥物代謝動力學(xué)、靜脈及藥物劑型均允許簡化治療、每日1次的劑量、沒有可溶性相關(guān)腎毒性成分、良好的生物利用度[14]。主要通過14α-脫甲基酶即羊毛甾醇去甲基酶，一種真菌細胞色素CYP450依賴酶是重要的細胞膜麥角固醇，使膜流動性受損，毒性14α-甲基化固醇的蓄積導(dǎo)致生長受抑，最終真菌細胞死亡[15]。目前關(guān)于這種新型的三唑類藥物在臨床試驗中的相關(guān)研究較少[16-17]。2015年艾沙康唑被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FPA)、歐洲藥品管理局批準作為成人侵襲性曲霉菌及毛霉菌的治療，研究表明[16]，艾沙康唑與伏立康唑相比抗真菌療效相當，耐受性好，藥物不良反應(yīng)少。接受艾沙康唑治療的患者其肝膽損害、幻視、皮膚及皮下組織損害要明顯低于伏立康唑。艾沙康唑的耐受性較伏立康唑好，藥物相互作用更少，不會出現(xiàn)Q-T間期延長，但目前尚缺乏大量數(shù)據(jù)進一步證實，因此，艾沙康唑?qū)SCT后患者的意義需待進一步評估。

2.3棘球菌素類棘球菌素類與兩性霉素B相比毒性更低，是唯一一種通過與真菌細胞壁的β-1,3-葡聚糖合酶復(fù)合物結(jié)合，抑制β-1,3-葡聚糖多聚體合成，使病原真菌細胞壁成分遭到破壞，發(fā)揮抗真菌作用[18]，包括卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈。但棘球菌素類也存在輸注相關(guān)反應(yīng)，如發(fā)熱、面部潮紅、瘙癢、皮疹、腫脹、肝功能損害。阿尼芬凈為新型棘球菌素類抗真菌藥物，HSCT合并GVHD患者應(yīng)用阿尼芬凈預(yù)防及治療真菌感染結(jié)果提示，阿尼芬凈耐受性良好，不良反應(yīng)輕微[15]。

3　預(yù)　　防

3.1一級預(yù)防一級預(yù)防用于近期存在感染高危因素(如HSCT、白血病誘導(dǎo)化療等)，既往未發(fā)生真菌感染的患者。1項來自國內(nèi)的多中心研究發(fā)現(xiàn)，對HSCT患者尤其是allo-SCT者行預(yù)防性真菌治療能明顯提高患者總的生存率[17]。多項指南將氟康唑確立為HSCT患者中性粒細胞缺乏期一級預(yù)防首選用藥。2016年美國傳染病協(xié)會(IDSA)指出HSCT出現(xiàn)GVHD時有發(fā)生侵襲性曲霉菌感染的高風(fēng)險，推薦以泊沙康唑預(yù)防性治療[19]。氟康唑無抗曲霉菌活性，而移植后患者曲霉菌感染率逐年上升，最新指南推薦移植后患者預(yù)防治療應(yīng)覆蓋曲霉菌，伊曲康唑預(yù)防應(yīng)用對曲霉菌感染效果要優(yōu)于氟康唑，但花費較高。米卡芬凈對曲霉菌病及所有霉菌病療效明顯優(yōu)于氟康唑。抗真菌藥物預(yù)防劑量選擇沒有明確規(guī)定，NEOFYTOS等[20]研究結(jié)果顯示，以300 mg/d的泊少康唑片劑口服作為預(yù)防HSCT后IFD的耐受性、安全性可靠。標準米卡芬凈預(yù)防劑量是1 mg/(kg·d)，PAUW等[21]研究表明，高劑量米卡芬凈耐受性良好。

3.2二級預(yù)防真菌的二級預(yù)防(SAP)用于既往有確診或臨床診斷IFD史而近期需要予高強度免疫抑制治療(如大劑量化療、HSCT)的患者。1項國外的多中心回顧性分析表明，進行SAP的患者IFD復(fù)燃率較未進行SAP者降低(59%∶29%)[21]，既往有 IFD 病史的高?；颊?IFD 復(fù)燃率>20%，必須行抗真菌二級預(yù)防。SAP的療程應(yīng)該涵蓋患者中性粒細胞缺乏期，至化療后中性粒細胞恢復(fù)或移植后至少3個月或至停用免疫抑制劑[6]。針對IFD的二級預(yù)防還需要參考患者既往抗真菌感染方案，有指南指出，SAP選擇藥物可參照既往抗真菌感染有效的藥物。

4　治　　療

4.1經(jīng)驗性治療經(jīng)驗性治療是以發(fā)熱為起始點不需要任何微生物學(xué)或者影像學(xué)證據(jù)的治療。盡管隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，影像學(xué)診斷、1,3-β-D葡聚糖檢測、半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測、聚合酶鏈反應(yīng)等診斷方法使IFD診斷較過去能更好地確診，但對IFD的早期診斷仍存在困難，故經(jīng)驗性治療仍占據(jù)重要地位。PAGANO等[22]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)驗性治療不僅能降低后期臨床診斷及確診真菌感染患者發(fā)生，還明顯降低患者真菌感染相關(guān)病死率。MIYAO等[23]研究發(fā)現(xiàn)，相比其他類型抗真菌藥物，低劑量兩性霉素B不僅抗真菌作用療效好，而且安全性及耐受性良好，成本低。由于氟康唑在預(yù)防治療中的廣泛應(yīng)用，使曲霉菌及耐氟康唑念珠菌屬感染在血液病患者中逐年升高，因此并不推薦以氟康唑作為經(jīng)驗性治療用藥。我國侵襲性真菌感染工作組推薦伊曲康唑、兩性霉素、脂質(zhì)體兩性霉素B、伏立康唑、米卡芬凈作為經(jīng)驗性治療用藥[4]。2016年美國IDSA推薦脂質(zhì)體兩性霉素B為首選經(jīng)驗性治療藥物，其次為棘白菌素類、伏立康唑。第六屆歐洲白血病感染會議(ECIL-6)將以下藥物推薦為經(jīng)驗性抗真菌的選擇：脂質(zhì)體兩性霉素B、卡泊芬凈、米卡芬凈、兩性霉素B復(fù)合制劑、伊曲康唑、伏立康唑，其中脂質(zhì)體兩性霉素B作為一線用藥[24]。

4.2搶先治療搶先治療的目的在于使患者早期接受針對性較強的抗真菌治療，減少不必要的經(jīng)驗性治療，減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)及經(jīng)濟花費，但即使目前診斷真菌感染的手段及方法較過去不斷進步，但惡性血液病患者侵襲性真菌感染的早期確診仍然困難，治療不及時、真菌感染相關(guān)病死率高仍然是威脅血液病患者的一大原因。搶先治療可能會增加長期中性粒細胞缺乏患者的IFD發(fā)病率，因此目前并不推薦搶先治療。

4.3目標治療

4.3.1曲霉菌病伏立康唑作為抗曲霉菌的一線治療藥物，在侵襲性曲霉菌病上推薦級別為AI[26]，2016年美國IDSA推薦伏立康唑為治療侵襲性曲霉菌的一線用藥，當唑類及多烯類禁用時才推薦使用棘白菌素類。2015年ECIL-6指出艾沙康唑在侵襲性曲霉菌治療中的推薦等級類似于伏立康唑，F(xiàn)DA推薦艾沙康唑作為IA的一線替代藥物。IDSA指出兩性霉素B脫氧膽酸鹽及脂質(zhì)衍生物、棘球菌素類、伊曲康唑可作為二線補救治療，但是選擇三唑類藥物作為補救治療時需考慮既往抗真菌治療的影響、宿主因素、藥物代謝動力學(xué)及可能出現(xiàn)耐藥等多種因素。新型曲霉菌病治療方法-曲霉菌特異性T細胞：研究發(fā)現(xiàn)，獲得性免疫應(yīng)答-Th細胞群在宿主對抗曲霉菌感染上扮演了重要角色[25]。設(shè)想異基因HSCT的受者-尤其是移植后期IA感染者，其正處于T細胞免疫尚未恢復(fù)的階段，可能會從過繼性T細胞治療中受益。結(jié)果提示HSCT后曲霉菌感染患者在接受曲霉菌特異性T細胞克隆后曲霉菌的清除量要明顯大于沒有接受的患者。因此，保護性T細胞可能作為診斷治療的新方法。

4.3.2念珠菌病多項對照試驗表明，棘球菌素類藥物在治療假絲酵母菌感染方面可獲得較高的有效率，且安全耐受。ECIL-6指出棘球菌素類作為侵襲性念珠菌感染的一線選擇藥物。伏立康唑和氟康唑可作為既往沒有接受過唑類治療并且感染不嚴重患者的一線選擇藥物。但目前尚缺乏大量的研究數(shù)據(jù)證實3種棘球菌素類的抗真菌活性的比較。因此，指南對3種棘球菌素類推薦等級一致。脂質(zhì)體兩性霉素B可作為棘球菌素類使用禁忌患者的選擇用藥。

5　小　　結(jié)

IFD的診斷及治療仍然是血液科臨床醫(yī)生面臨的難題，診斷延遲、治療不及時最終導(dǎo)致感染不易控制成為血液病患者死亡的一大原因。但是目前仍缺乏大量的隨機對照試驗研究HSCT后IFD的相關(guān)治療策略、提示最適合這類人群的預(yù)防及治療方案，故針對這類患者，早期預(yù)防需采用覆蓋真菌的抗真菌藥物，后期的治療主要仍參照惡性血液病患者真菌感染治療的相關(guān)指南。未來隨著診斷技術(shù)進步及醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展，對HSCT后IFD患者的管理會有新的共識，以降低此類患者的感染率和病死率，提高患者存活率。

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