大黃對(duì)膿毒癥胃腸功能衰竭患者的保護(hù)作用

趙菊紅，羅小龍綜述；曹春水審校

(1、江西省醫(yī)療服務(wù)指導(dǎo)中心，南昌 330006；2、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，南昌 330006)

胃腸功能衰竭是機(jī)體在受到創(chuàng)傷、感染、失血等損害時(shí)出現(xiàn)的嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)之一，它是膿毒癥患者的最早出現(xiàn)的器官功能損傷，也是臨床急危重患者的嚴(yán)重并發(fā)癥。腸道作為人體內(nèi)最大的儲(chǔ)菌庫(kù)和內(nèi)毒素庫(kù)，一旦腸黏膜完整性和屏障保護(hù)功能破壞，腸道內(nèi)的細(xì)菌或內(nèi)毒素向腸外組織移位可引起腸道局部或全身性不可控制的炎癥反應(yīng)，故認(rèn)為胃腸道是全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的觸發(fā)器和始動(dòng)器及多器官功能障礙綜合征 （multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的中心器官，參與多種嚴(yán)重疾病器官損傷的病理生理過(guò)程[1]。膿毒癥的治療目前主要采用控制感染、維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、機(jī)械通氣等為主的綜合治療，目前對(duì)膿毒癥胃腸功能衰竭缺乏有效的治療方法。隨著對(duì)中藥大黃的藥理作用及機(jī)制方面的深入研究，發(fā)現(xiàn)其能增加胃腸黏膜血流灌注，減少炎性滲出，增強(qiáng)胃腸屏障功能，提高胃腸動(dòng)力，能作為膿毒癥合并胃腸功能衰竭患者有效的輔助治療措施。本文就大黃對(duì)膿毒癥伴胃腸功能衰竭患者的胃腸功能保護(hù)機(jī)制作一綜述。

1 大黃的有效成分及其藥理作用

大黃活性成分主要為蒽醌類(lèi)化合物、多糖類(lèi)、鞣質(zhì)。其中蒽醌類(lèi)化合物包括的大黃酸、大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚等藥用成分。大量的臨床實(shí)踐表明[2-4]：大黃酸主要具有瀉下、抗腫瘤、能抗氧化、清除自由基和抗衰老作用；大黃素主要有抑制炎癥、抗凝抗血栓形成、保護(hù)心腦血管作用；蘆薈大黃素具有較強(qiáng)的抗菌能力和免疫抑制、抗慢性腎衰竭作用；大黃酚主要起到較強(qiáng)的止咳、抗血管痙攣?zhàn)饔茫€能促進(jìn)腸管運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)胃腸功能；大黃素甲醚具有較強(qiáng)的抗病原微生物能力，對(duì)宮癌Hela細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用較強(qiáng)，并具有抗癌活性。鞣質(zhì)類(lèi)能降低血清尿素氮活性，也是良好的自由基活性氧的清除劑。多糖主要由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖、木糖、葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸組成，大黃多糖能做為鈣通道阻滯劑的有效成分，能顯著抑制細(xì)胞外鈣內(nèi)流，有利于減輕高鈣對(duì)細(xì)胞的損傷[5]。

2 大黃對(duì)胃腸黏膜的保護(hù)作用

胃腸道是人體內(nèi)特殊器官，是機(jī)體最大的細(xì)菌和內(nèi)毒素的儲(chǔ)存庫(kù)，也是最易遭受缺氧缺血的器官。當(dāng)機(jī)體處于嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、感染等應(yīng)激下時(shí)，胃腸黏膜血管收縮，血流量下降導(dǎo)致缺血、缺氧，黏膜機(jī)械屏障的完整性遭到破壞，引起黏膜水腫、糜爛、上皮脫落，加上粘膜蠕動(dòng)減弱或消失，腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素的排泄障礙，腸道菌群紊亂，使定植于腸道的細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)“瀑布”反應(yīng)，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，最終可導(dǎo)致MODS的發(fā)生[6，7]。研究表明，大黃可通過(guò)以下機(jī)制對(duì)胃腸黏膜起保護(hù)作用：⑴大黃能增加胃腸黏膜的血流灌注，降低腸壁通透性，減少炎性滲出，繼而減少炎性介質(zhì)的釋放；⑵大黃能保護(hù)細(xì)胞間緊密聯(lián)結(jié)，增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，維持腸道黏膜屏障的生理完整性，既而阻止腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素入血，降低了SIRS的發(fā)生率；⑶膿毒癥患者常合并中毒性腸麻痹，大黃能提高胃腸動(dòng)力，緩解中毒性腸麻痹，并通過(guò)加強(qiáng)腸蠕動(dòng)而促進(jìn)內(nèi)毒素隨糞便排出，維持腸道菌群平衡，阻止細(xì)菌和內(nèi)毒素入血，阻斷機(jī)體免疫系統(tǒng)過(guò)度激發(fā)[8-10]；⑷大黃及活性成分有著直接抗炎抑菌、免疫調(diào)節(jié)抗氧化、改善微循環(huán)等作用，在膿毒癥胃腸功能衰竭患者中應(yīng)用大黃有可能起到扼制“二次打擊”的效用，遏制炎癥介質(zhì)“瀑布”反應(yīng)，抑制SIRS的發(fā)生。

3 大黃保護(hù)胃腸細(xì)胞功能的細(xì)胞學(xué)機(jī)制

膿毒癥時(shí)，黏膜組織細(xì)胞發(fā)生缺血缺氧性損傷，會(huì)出現(xiàn)一系列亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的毒性反應(yīng)，而線(xiàn)粒體是反應(yīng)最為敏感的靶向結(jié)構(gòu)之一。氧氣是線(xiàn)粒體內(nèi)生物氧化反應(yīng)的重要物質(zhì)，缺血缺氧期間，胃腸黏膜細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng)不堪重負(fù)，出現(xiàn)氧自由基的爆發(fā)。李淑娟等[11]研究推斷大黃可能通過(guò)下列機(jī)制實(shí)現(xiàn)對(duì)線(xiàn)粒體呼吸鏈的保護(hù)作用：⑴大黃能提高胃腸黏膜內(nèi)的pH值，繼而改善胃腸黏膜血流灌注，從而糾正缺血、缺氧狀態(tài)，使抗氧化系統(tǒng)負(fù)重減輕，減少氧自由基的產(chǎn)生。⑵大黃能清除組織和血漿內(nèi)的炎性介質(zhì)。⑶大黃對(duì)氧化反應(yīng)的抑制率可達(dá)70%以上；大黃還能夠提高粘膜上皮細(xì)胞線(xiàn)粒體內(nèi)超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)和細(xì)胞色素氧化酶的活力，使組織中的SOD、GSH-PX含量得以提高，從而達(dá)到清除氧自由基的作用。趙鋼等[12]研究發(fā)現(xiàn)：胃腸黏膜缺血時(shí)腸組織內(nèi)的SOD會(huì)耗損，血栓素A2(Thromboxane A2，TXA2)水平升高并伴有嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥及菌血癥；應(yīng)用大黃治療后可使腸內(nèi)的SOD耗損減少，血清TXA2水平明顯下降，同時(shí)細(xì)菌、內(nèi)毒素移位明顯減少，臟器的功能指標(biāo)得到明顯改善。表明大黃有減輕胃腸黏膜屏障破壞的作用，能起到減少內(nèi)毒素炎性介質(zhì)的釋放并進(jìn)一步對(duì)炎癥反應(yīng)所介導(dǎo)的器官損傷起保護(hù)的作用[13]。線(xiàn)粒體內(nèi)單價(jià)泄露多寡的關(guān)鍵在于線(xiàn)粒體內(nèi)細(xì)胞色素氧化酶電子傳遞鏈?zhǔn)欠裢晟埔约癝OD水平的高低，其結(jié)果決定了氧自由基的產(chǎn)生以及SOD對(duì)它們的清除作用[14]。大黃通過(guò)顯著提高胃腸黏膜及其線(xiàn)粒體內(nèi)SOD含量和清除產(chǎn)生的氧自由基，阻止線(xiàn)粒體氧自由基的爆發(fā)，遏制了炎性介質(zhì)“瀑布”式的反應(yīng)，從而減少對(duì)膿毒癥胃腸功能衰竭患者進(jìn)一步的毒害作用[15]。

4 大黃保護(hù)胃腸功能的分子生物學(xué)機(jī)制

胃腸黏膜缺血后，細(xì)胞外的各種刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)多種致炎細(xì)胞因子、趨化因子以及白細(xì)胞黏附分子等炎性介質(zhì)的釋放，包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路、TLR（Toll-like receptors）信號(hào)通路、核因子-κB（NF-κB）通路等。 研究證實(shí)，大黃可通過(guò)以下3條途徑阻斷信號(hào)通路發(fā)揮胃腸作用。⑴絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路：MAPK家族是參與廣泛細(xì)胞反應(yīng)的蛋白家族，同時(shí)也調(diào)節(jié)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄，如IL-1β和TNF-α的基因編碼。MAPK S通路是一個(gè)大家族，它們與細(xì)胞的增生、分化、凋亡和和對(duì)外界刺激的適應(yīng)反應(yīng)有關(guān)。他發(fā)現(xiàn)MAPK家族存在分級(jí)磷酸化的過(guò)程，當(dāng)細(xì)胞受到某種刺激時(shí)，這一過(guò)程就會(huì)被激活，致使活化的MAPKS激酶移位到細(xì)胞核，使p-ERKl/2、p-JNK/SAPK及p-P38均被迅速激活，介導(dǎo)炎性介質(zhì)IL-s的合成增加[16，17]。 吳松林等[18]研究發(fā)現(xiàn)，大黃能使MAPK信號(hào)通路中p-P38、p-ERK和p-JNK蛋白表達(dá)水平顯著下降，推斷其在阻斷MAPK信號(hào)通路中具有重要作用。 ⑵TLR（Toll－like receptors）信號(hào)通路：膿毒癥時(shí)，居于腸道的細(xì)菌和內(nèi)毒素移位入血，此時(shí)以 TLR2、TLR4 為代表的 TLR（Toll－like receptors）信號(hào)通路異?；钴S，介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放，引起 GM-CSF、IL-1β 和 TNF-α 等分泌增加[19]。TLRs被激活后能調(diào)解NF-κB的活性，繼而可上調(diào)炎性因子的表達(dá)，引起進(jìn)一步地炎癥損傷。張俏等[20]的實(shí)驗(yàn)表明：大黃素可通過(guò)抑制 TLR（Toll－like receptors）信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)機(jī)制，減少TNF-α、IL-s的釋放，阻斷其作為始發(fā)因子誘導(dǎo)進(jìn)一步發(fā)生炎癥“瀑布反應(yīng)”的作用，減輕腸道及全身炎癥反應(yīng)。 ⑶核因子-κB（NF-κB）通路：缺血缺氧時(shí)，NF-κB通路被激活，其能與大量炎性反應(yīng)基因的啟動(dòng)子結(jié)合，使活化后的NF-κB進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞因子、黏附分子、炎性酶類(lèi)的表達(dá)，形成炎性反應(yīng)的惡性循環(huán)[21]，大黃在抑制核因子-κB（NF-κB）通路這一機(jī)制上和糖皮質(zhì)激素可能是一致的[22]。大黃可以抑制NF-KB信號(hào)通路的活化并通過(guò)上調(diào)IKB(NF-kB的抑制蛋白)的表達(dá)，從而降低促TNF-α、IL-1、IL-6 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放[23，24]。

中藥大黃對(duì)膿毒癥胃腸功能衰竭患者的保護(hù)作用在臨床上取得了肯定的療效，對(duì)黏膜的保護(hù)作用、對(duì)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定以及阻斷炎性介質(zhì)信號(hào)通路是其對(duì)胃腸功能保護(hù)的主要機(jī)制。大黃阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)抑制炎癥反應(yīng)而達(dá)到保護(hù)作用，仍值得我們進(jìn)一步研究。隨著對(duì)大黃研究的不斷深入，更精確的作用靶點(diǎn)和藥理活性將得以證實(shí)，大黃在危重癥患者中的應(yīng)用具有更為廣闊的發(fā)展前景，值得我們進(jìn)一步探索。

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