結(jié)締組織病與心力衰竭

張翠 綜述 蔡琳,2 汪漢,2 審校

(1.西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院，四川 成都 610036； 2.西南交通大學(xué)附屬成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610031)

心力衰竭(heart failure,HF)是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和/或射血功能受損的一組綜合征，是多種心血管疾病的終末階段。歐美成人HF患病率為1%～2%，且隨年齡增加而增長，70歲以上的老年人患病率甚至超過10%[1]。中國35～74歲人群慢性HF患病率為0.9%(男性0.7%，女性1.0%)，回顧性研究顯示，住院HF患者病死率為5.3%[2]。HF患病率和病死率均較高，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重。

結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD)是一組病因未明、發(fā)病機(jī)制與免疫紊亂和炎癥反應(yīng)相關(guān)、累及多器官系統(tǒng)中疏松結(jié)締組織的疾病。常見CTD包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、系統(tǒng)性硬化病(SSc)和干燥綜合征(SS)等，該類疾病常累及心血管系統(tǒng)，患者罹患心血管疾病風(fēng)險增加。與一般人群相比，RA患者心血管疾病死亡率增加50%，其中，HF是顯著致死因素[3]。HF也是PM/DM和SSc患者的主要死亡原因之一，其中在SSc中占15%[4-5]。HF是CTD常見并發(fā)癥，危害大，因此有必要掌握其特點(diǎn)，以便更好地對該類患者進(jìn)行臨床管理。現(xiàn)從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及病因、病理、臨床診斷要點(diǎn)以及治療等方面探討CTD相關(guān)HF(CTD-HF)的詳細(xì)情況。

1 流行病學(xué)

不同類型CTD-HF存在差異。國外大樣本1∶10隊列研究發(fā)現(xiàn)RA組患HF的風(fēng)險比為1.71～1.88，在新發(fā)RA患者中，HF(缺血性、非缺血性)風(fēng)險比為1.22～1.27[6]。整個丹麥人群研究發(fā)現(xiàn)RA患者的HF發(fā)病率6.64人/1 000[7]。在校正了年齡、性別、缺血性心臟病和傳統(tǒng)心血管風(fēng)險因素后，RA并發(fā)HF是對照組的2倍，女性高于男性，但男性患者更易伴隨射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭[3]。值得注意的是，RA患者在隨訪的第1年HF的發(fā)病率最高，尤其是非缺血性HF[8-9]。

據(jù)估計，SLE相關(guān)HF患病率為1%～10%，發(fā)病率為9.7人/1 000[10]。男性SLE患者比女性患HF的風(fēng)險更高。20～24歲患HF的相對危險度(RR)最高，其中男性(RR=65.2)，女性(RR=49.5)。不論男性還是女性患者，隨著年齡的增加，并發(fā)HF的總體趨勢是絕對風(fēng)險增加，相對風(fēng)險減少[11]。國內(nèi)研究SLE相關(guān)HF的發(fā)生率為2%[12]。SLE相關(guān)HF類型多樣，主要是射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭。此外，亞臨床HF在SLE中很常見，心臟核磁共振(CMR)成像可檢測61%的SLE患者并發(fā)亞臨床HF[10]。SLE因HF住院的女性患者是非SLE的3.8倍[3]。

心臟損害定義(是否包含亞臨床表現(xiàn))、檢測手段及患者選擇也會導(dǎo)致患病率差異。例如，PM/DM心臟受累的發(fā)生率為9%～72%，心電圖、動態(tài)心電圖、超聲心動圖和放射性核素心室造影異常分別占85%、77%、42%和15%。聯(lián)合應(yīng)用上述非侵入性診斷方法可檢測出13%～72%的亞臨床心臟損害。HF是PM/DM心臟損害最常見的臨床表現(xiàn)，占32%～77%[4，13]。也有報道肌炎性充血性HF占3%～45%[14]。國外單中心回顧性研究顯示SSc患者HF發(fā)生率為26%，不同類型SSc發(fā)病率差異大，其中彌漫型為41%，局限性為23%，無硬化病型為15%。彌漫型SSc較其他類型更易導(dǎo)致心臟受累，尤其是該病發(fā)生(第一個癥狀出現(xiàn)，包括雷諾現(xiàn)象)后的第1年[5]。著名的EUSTAR前瞻觀察性研究表明盡管SSc在女性中更常見，但在男性中表現(xiàn)得更為嚴(yán)重，在平均隨訪4.9年后，男性新發(fā)肺動脈高壓的HR為2.66,P=0.006；HF的HR為2.22，P=0.035[15]。SS患者心血管并發(fā)癥主要為心包炎、左室舒張功能不全和肺動脈高壓等[16]。

就目前數(shù)據(jù)來看，CTD-HF發(fā)病率SLE>RA。SSc-HF發(fā)生率高，但為單中心回顧性研究，且樣本量不夠大，SS-HF少見。CTD患病率女性高于男性，但男患者更嚴(yán)重。并且，CTD心臟受累高峰為隨訪第1年，在患者管理方面應(yīng)注意此特點(diǎn)。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

CTD-HF病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，心臟損傷的可能原因包括局部自身免疫、慢性炎癥損害、其他受累器官以及用于治療原發(fā)疾病藥物的間接導(dǎo)致。炎性細(xì)胞因子浸潤和免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致補(bǔ)體級聯(lián)激活，引起心臟結(jié)構(gòu)的不同損害。炎癥狀態(tài)嚴(yán)重影響心臟功能，除此之外，疾病活動度是獨(dú)立危險因素[17]。心臟受累可能為原發(fā)性也可能繼發(fā)于其他系統(tǒng)受損，原發(fā)性主要與心肌纖維化和冠狀動脈痙攣，尤其是冠狀動脈疾病相關(guān)；一般人群的心血管危險因素也可導(dǎo)致心臟損害[5]。

2.1 炎癥

慢性炎癥在HF的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。升高的炎癥標(biāo)志物，包括C反應(yīng)蛋白、白介素-6(IL-6)以及腫瘤壞死因子(TNF)-α與左室肥大、舒張功能不全和普通人群HF發(fā)生率增加相關(guān)。炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，低密度脂蛋白攝取激活升高并且沉積在血管內(nèi)皮表面。此外，TNF-α可改變內(nèi)皮結(jié)構(gòu)介導(dǎo)炎癥性血管損傷。IL-6介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表面分子的整體改變從而產(chǎn)生促炎癥狀態(tài)。晚期高水平的TNF-α和IL-6 增加患者的死亡風(fēng)險。RA、SLE、PM/DM患者炎癥標(biāo)志物(白介素、TNF、C反應(yīng)蛋白及干擾素)增高，炎癥在RA患者HF的發(fā)展中起首要作用，炎癥直接影響心肌并且促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化。除此之外，疾病活動性對HF的發(fā)生有顯著促進(jìn)作用。紅細(xì)胞沉降率持續(xù)升高和有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的RA患者并發(fā)HF的風(fēng)險增加。更重要的是，甲氨蝶呤可降低HF風(fēng)險，推測與其抗炎作用相關(guān)。SLE患者中，炎癥活動增加，紅細(xì)胞沉降率、IL-6、TNF-α以及SLE活動指數(shù)升高都影響HF的發(fā)生發(fā)展[3,10,17-20]。

2.2 異常心肌結(jié)構(gòu)和功能

CTD患者導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)異常并不少見，主要表現(xiàn)為左室肥厚、心室應(yīng)變下降及瓣膜損害等，而HF正是由于心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常所致。

RA患者常常左室結(jié)構(gòu)異常(肥大增厚)，而左室質(zhì)量增加與HF發(fā)生率強(qiáng)相關(guān)。散斑跟蹤超聲心動圖發(fā)現(xiàn)患者左右心室應(yīng)變下降[3]。同樣，在SLE患者中，亞臨床左室收縮和舒張功能障礙常見，分別為11.5%～16%和3.8%～8%。與年齡和性別匹配的對照組相比，SLE患者心功能降低，一項meta分析顯示SLE患者左房直徑、左室舒張期內(nèi)徑和左室質(zhì)量指數(shù)均增加，而反映左室收縮功能和舒張期參數(shù)包括舒張早期二尖瓣血流速度與舒張晚期二尖瓣血流速度比值和二尖瓣舒張早期血流峰值與二尖瓣環(huán)運(yùn)動速度比值減低。左室肥厚在SLE患者中占20%，左室肥厚影響心室收縮和舒張功能，進(jìn)而促進(jìn)HF的發(fā)生。瓣膜損害導(dǎo)致明顯的HF較少，占3%～4%。SLE患者疣狀心內(nèi)膜炎發(fā)生率為11%～43%，可導(dǎo)致栓塞性疾病和感染性心內(nèi)膜炎，進(jìn)而引起HF[10]。上述SLE心臟損害以亞臨床表現(xiàn)為主，易被忽略。PM/DM患者心臟結(jié)構(gòu)改變包括左房和/或左室擴(kuò)大占8%～12%，左室肥厚占8%～15%，室間隔肥厚占8%。該類患者心功能障礙常見，約42%患者左室舒張功能障礙，6%～12%患者伴有高動力左室收縮[4]。

左室收縮障礙導(dǎo)致HF在SSc中常見，由于評估方法不同檢出率為27%～60%。心肌纖維化作為HF的病因機(jī)制仍然有爭論，假說包括動脈內(nèi)皮損傷導(dǎo)致纖維化和血管閉塞，壞死的心肌細(xì)胞誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞的募集并分化成肌纖維母細(xì)胞。永久動脈壁損傷將導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的心肌缺血和纖維化(冠狀動脈雷諾現(xiàn)象)[21]。另有文獻(xiàn)顯示，舒張功能不全在SSc患者中常見，但很少導(dǎo)致舒張性HF[22]。

2.3 抗體

一些循環(huán)的自身抗體在HF的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。已證明抗β1受體抗體在人類HF中起重要作用，但可能并不具有心臟特異性。大多數(shù)心臟抗體都是先導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病[23]，而心肌病是致HF的重要原因。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)盡管具有正常水平的細(xì)胞因子和抗氧化酶，RA、SLE、HF、1型糖尿病、1型糖尿病腎病、2型糖尿病和2型糖尿病腎病患者血清中仍存在高滴度抗碳酸酐酶(CA)Ⅲ和/或抗CA Ⅳ抗體。細(xì)胞和動物模型實驗數(shù)據(jù)表明，CAⅢ可能保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。CAⅣ是心臟中主要的CA同工酶，長期的心臟細(xì)胞損傷引起的抗原暴露導(dǎo)致CAⅣ抗體產(chǎn)生可能是引發(fā)HF的原因之一[24]。

類風(fēng)濕因子(RF)陽性是包括HF在內(nèi)的心血管疾病的強(qiáng)預(yù)測因子，表明抗體的致HF作用。與普通人群相比，RA患者中的RF陰性人群HF風(fēng)險的增加不再顯著，但在RF陽性受試者中風(fēng)險增加了2.5倍[3]。

2.4 藥物

用于治療CTD的藥物包括類固醇等會引起藥物性HF。糖皮質(zhì)激素雖然可用于短期控制RA活動性，但與HF的發(fā)生相關(guān)。除RF陰性與低劑量激素(日劑量≤7.5 mg)外，使用糖皮質(zhì)激素增加了3倍心血管事件發(fā)生率(2倍HF)以及HF住院率。有心血管病史的RA患者使用非甾體類抗炎藥會增加HF風(fēng)險[3]。同樣，在SLE患者中，類固醇治療導(dǎo)致的HF是非類固醇治療的8倍，特別是存在長持續(xù)時間和累積劑量，因此需注意糖皮質(zhì)激素治療的劑量和持續(xù)時間。LUMINA 隊列研究和RELESSER 注冊研究都表明咪唑硫嘌呤(一種免疫抑制藥)與患者心血管疾病增加相關(guān)[10]。

心臟自身抗體的發(fā)現(xiàn)表明其可能是CTD的靶器官，并且CTD患者都存在不同程度的心臟結(jié)構(gòu)和功能損害。此外，CTD本身處于炎癥狀態(tài)，為HF的發(fā)生奠定了基礎(chǔ)，藥物的不當(dāng)使用更是促進(jìn)了HF的發(fā)展。

3 病理學(xué)特點(diǎn)

SLE患者血管周圍性心肌炎、心肌小血管和附近結(jié)締組織間隔內(nèi)有局灶性纖維蛋白樣改變，心肌血管炎伴有栓塞。病變累及心臟傳導(dǎo)組織，將導(dǎo)致心臟收縮功能障礙[12]。PM/DM心肌組織病理表現(xiàn)與骨骼肌類似，包括活動性心肌炎、灶性纖維化、血管炎、內(nèi)膜增生和血管內(nèi)硬化等，并且累及傳導(dǎo)系統(tǒng)[4]。SSc患者心肌纖維化、心肌炎多見，尸檢發(fā)現(xiàn)還包括心包炎、瓣膜組織結(jié)節(jié)性異常和無菌的疣狀贅生物[22]?？梢?，CTD心臟病變主要是心肌纖維化和炎性改變，幾乎都可累及傳導(dǎo)系統(tǒng)。

4 診斷要點(diǎn)

CTD-HF表現(xiàn)隱匿，勞力性呼吸困難、端坐呼吸及夜間陣發(fā)性呼吸困難等一般人群HF的典型表現(xiàn)在RA中少見[3]。因此，實驗室指標(biāo)和影像學(xué)檢查需早期和持續(xù)監(jiān)測。腦鈉肽(BNP)可對可疑HF進(jìn)行評估，RA患者BNP增高，但特異度對比非RA患者(89% vs 94%)陽性預(yù)測值25%，因此，不是一個好的篩查指標(biāo)[3]；但另有文獻(xiàn)顯示，RA患者N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)>237.4 pg/mL 時，提示發(fā)生了HF(敏感性86%，特異性85%)。SSc伴明顯臨床癥狀的心功能不全患者NT-proBNP明顯升高(P<0.000 1)，心功能NYHA分級越高，BNP值越大，表明心功能越差，BNP越高[25]。然而，SSc合并慢性腎病患者中，高NT-proBNP也可由腎小球濾過率低引起[22]，此時心臟可能并未受損。

心電圖和超聲心動圖是最常用的輔助檢查，但缺乏對亞臨床心臟損害的敏感性與特異性，而CMR具備早期診斷優(yōu)勢[4]。尤其是在SLE患者中，CMR顯示出心肌炎癥改變，并提示HF病因。CMR的T1相可探測亞臨床心臟損害。應(yīng)變超聲心動圖、核成像以及心導(dǎo)管檢查也是可以考慮的[10]。在SLE相關(guān)HF中，CMR的功能水腫性纖維化成像，可識別急性心肌炎、擴(kuò)張型心肌病、心肌梗死、血管炎和心瓣膜病[26]。CMR也可以檢測SSc心臟功能變化和組織水平變化，從而幫助描述潛在的病理狀態(tài)[22]。心內(nèi)膜心肌活檢因其有創(chuàng)性，目前仍受限[21-22]。

CTD-HF不易識別，臨床上應(yīng)提高警惕，CMR診斷優(yōu)勢明顯，早期行CMR可提高診斷率。

5 治療

HF的治療目標(biāo)為防止和延緩HF的發(fā)生發(fā)展，緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，改善長期預(yù)后，減少病死率與住院率。CTD相關(guān)HF的治療多為經(jīng)驗性治療，對無HF病史的RA使用改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)可降低30%的HF住院率，尤其是甲氨蝶呤，可降低50% HF發(fā)生率。因此認(rèn)為甲氨蝶呤在CTD患者中具心血管保護(hù)作用[3,10]。

根據(jù)2015美國風(fēng)濕病學(xué)會風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南，對合并HF的RA患者，聯(lián)合應(yīng)用DMARDs(兩聯(lián)或三聯(lián))或非TNF生物制劑或托法替尼，但證據(jù)的質(zhì)量很低。目前文獻(xiàn)還不能證明非TNF生物制劑(阿巴西普、利妥昔單抗、托珠單抗，不包括阿那白滯素)會使HF惡化。美國食品藥品監(jiān)督管理局指出在別無選擇時，才考慮對該類患者使用TNF抑制劑(阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、高利單抗或英夫利昔)[27]。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療PM/DM相關(guān)HF療效不一，傳統(tǒng)心血管藥物也對該類患者有用，個案報道利妥昔單抗和心臟移植取得了成功[4]。利妥昔單抗可改善SLE脂質(zhì)譜，盡管羥氯喹有助于SLE患者的長期存活，但是否降低心血管風(fēng)險還不十分清楚[10]，對HF的影響也不得而知。環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯被證實存在心血管副作用，但無統(tǒng)計學(xué)差異[28]。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β受體阻滯劑因其血管擴(kuò)張作用主要治療收縮功能障礙，但也可考慮用于舒張期心臟衰竭，利尿劑則按需加用。符合適應(yīng)證的人群經(jīng)心臟再同步化治療和心臟移植可提高患者生活質(zhì)量。對于SSc人群，這些措施可能也有效[21-22]。

6 小結(jié)

CTD-HF患病率和發(fā)病率較高，但癥狀不典型，臨床上對CTD-HF的重視不夠，往往不能早期診斷和及時治療，并且治療仍然以利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑及β受體阻滯劑等為主，缺乏針對性治療，致使該類患者死亡率高。此外，CTD-HF的確切發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，仍需繼續(xù)研究。