心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙艷麗 綜述 李為民 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

20世紀(jì)70年代初期在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了脂肪酸結(jié)合蛋白家族(FABPs)。FABPs在人體組織中普遍表達(dá)，目前在人類中已發(fā)現(xiàn)10種類型[1]。這些蛋白質(zhì)存在于細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中，參與長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。另外，F(xiàn)ABPs在組織損傷時(shí)可快速釋放，它作為組織損傷標(biāo)志物越來(lái)越受到關(guān)注。有研究證實(shí)FABPs在心血管疾病發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，例如FABP1～6與糖尿病有關(guān)，F(xiàn)ABP4、FABP5可以加速動(dòng)脈粥樣硬化和心臟功能的惡化[2-3]。 而在這篇綜述中，將主要介紹心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)與心血管疾病的關(guān)系。

1 H-FABP的特征

H-FABP是由132個(gè)氨基酸構(gòu)成的可溶性蛋白質(zhì)，在心肌組織中高度特異性表達(dá)，其他組織中僅有少量分布。正常人的血漿和尿中幾乎不含有H-FABP。H-FABP 主要參與長(zhǎng)鏈脂肪酸攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)，從而生成腺苷三磷酸，為心肌細(xì)胞提供能量，并調(diào)節(jié)脂肪酸代謝，保護(hù)細(xì)胞膜和酶不受影響。目前有很多方法可以檢測(cè)出H-FABP，但在臨床上常用的檢測(cè)方法是固相夾心酶聯(lián)免疫法和乳膠微粒增強(qiáng)免疫比濁法。另外免疫膠體金法，可在10～15 min內(nèi)對(duì)全血進(jìn)行定性檢測(cè)，穩(wěn)定性好，操作簡(jiǎn)單，不需要其他生化儀器，適用于臨床尤其基層醫(yī)院對(duì)急性冠脈綜合征(ACS)的早期診斷。

2 H-FABP與心血管疾病

2.1 H-FABP與ACS

2.1.1 H-FABP在ACS診斷中的作用

ACS是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因，早期準(zhǔn)確的診斷對(duì)于及時(shí)有效的治療和管理至關(guān)重要。目前心肌肌鈣蛋白作為ACS診斷顯示出高度的特異性，但在出現(xiàn)癥狀后非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)的患者中早期診斷仍具有挑戰(zhàn)性。

現(xiàn)臨床上已有不少較為成熟的心肌壞死標(biāo)志物，但各自都有相應(yīng)的局限性。H-FABP作為WHO新推薦的一種心肌損傷標(biāo)志物， 基礎(chǔ)和臨床研究已證明，H-FABP滲漏發(fā)生在損傷的心肌細(xì)胞的多孔膜上，此時(shí)心肌尚未達(dá)到壞死的程度。血清H-FABP水平一般在ACS癥狀發(fā)作后1～2 h增加，5～10 h內(nèi)達(dá)到峰值，24～36 h逐漸恢復(fù)至正常范圍。Liebetrau等[4]研究證實(shí)在梗阻性肥厚型心肌病患者中模擬急性心肌梗死(AMI)的手術(shù)，H-FABP水平在經(jīng)冠狀動(dòng)脈射頻導(dǎo)管消融術(shù)后15 min內(nèi)增加。由此可認(rèn)為H-FABP是ACS早期診斷的生化標(biāo)志物。最近有臨床研究證實(shí)H-FABP在診斷ACS的準(zhǔn)確性較超敏肌鈣蛋白更高，但當(dāng)H-FABP聯(lián)合超敏肌鈣蛋白，卻沒(méi)有達(dá)到更快更準(zhǔn)確地診斷ACS的預(yù)期結(jié)果[5-7]?；谶@些報(bào)告，最近公布的一項(xiàng)Mate分析[8]指出，在ACS發(fā)病3 h內(nèi)，常規(guī)使用H-FABP也不能增加ACS的早期診斷率。

在初級(jí)保健機(jī)構(gòu)中出現(xiàn)胸痛的患者中8%～15%被診斷為ACS或缺血性心肌病，此時(shí)排除ACS就顯得尤為重要。最近有研究報(bào)告顯示，H-FABP在對(duì)疑似ACS患者中早期具有良好的陰性診斷價(jià)值，聯(lián)合超敏肌鈣蛋白T可提高NSTEMI的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值(NPV)，敏感性達(dá)到97%，NPV達(dá)到99%[9-10]。目前，H-FABP的診斷作用可能會(huì)轉(zhuǎn)向排除患有胸痛的NSTEMI患者。最近Agnello等[11]納入28例AMI患者和28例非AMI患者，均在疼痛發(fā)作后1 h內(nèi)送至急診室，分別檢測(cè) H-FABP與超敏肌鈣蛋白I，在AMI患者中，H-FABP陽(yáng)性55%，超敏肌鈣蛋白I陽(yáng)性34.6%(P=0.015)，但H-FABP特異性更低， 超敏肌鈣蛋白I、曲線下面積優(yōu)于H-FABP，建議H-FABP可在胸痛發(fā)作的第1 h內(nèi)常規(guī)聯(lián)合超敏肌鈣蛋白應(yīng)用。因此還需進(jìn)一步研究在癥狀出現(xiàn)后早期對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，以確定H-FABP在ACS診斷中的臨床應(yīng)用。

2.1.2 H-FABP對(duì)ACS的預(yù)后價(jià)值

盡管現(xiàn)在臨床上對(duì)于ACS患者廣泛使用經(jīng)皮冠脈介入術(shù)，死亡率顯著降低，但尚未滿足在ACS患者中預(yù)防心力衰竭(HF)、致命性心律失常和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的醫(yī)療需求。因此，除了ACS的快速準(zhǔn)確診斷之外，還需心臟生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)高危患者。早期識(shí)別ACS高?；颊卟⒓皶r(shí)治療可改善患者的預(yù)后。 魏慶民等[12]將H-FABP水平與全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)(GRACE)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析，研究發(fā)現(xiàn)H-FABP的峰值水平與患者入院GRACE危險(xiǎn)評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.701，P< 0.05)，表明H-FABP水平與GRACE評(píng)分一致性良好。Viswanathan等[13]研究表明，在ACS癥狀發(fā)作后12～24 h檢測(cè)的H-FABP水平升高(>6.48 ng/mL)發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。O’Donoghue等[14]研究證實(shí)癥狀發(fā)作40 h后血清H-FABP水平(>8.0 ng/mL)可預(yù)測(cè)ACS患者的短期死亡率。Matsumoto等[15]證明H-FABP水平持續(xù)升高與ACS后HF的全因死亡率和再住院率相關(guān)。上述研究表明，盡管測(cè)定的時(shí)間影響H-FABP異常水平，但H-FABP仍是ACS臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)?？勺鳛閷?shí)驗(yàn)室指標(biāo)輔助臨床醫(yī)師判斷ACS的預(yù)后。

2.2 H-FABP與HF

HF患者的細(xì)胞質(zhì)中蛋白和肌原纖維從心肌細(xì)胞中滲漏。因此H-FABP被認(rèn)為是心肌損傷的有用標(biāo)志物。近年來(lái)，胰島素樣生長(zhǎng)因子1信號(hào)傳導(dǎo)被認(rèn)為是負(fù)責(zé)H-FABP從心肌組織釋放的機(jī)制之一[16]。 以前已證實(shí)交感神經(jīng)激活使HF心肌受損更嚴(yán)重。 Sun等[17]研究證明卡維地洛可恢復(fù)HF患者血清H-FABP水平。因此可推測(cè)在HF患者中交感神經(jīng)系統(tǒng)激活使心肌持續(xù)損傷從而導(dǎo)致H-FABP滲漏。

HF心肌能量代謝與正常心肌能量代謝不同，能量底物利用從脂肪酸轉(zhuǎn)向葡萄糖，H-FABP在心臟脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用。細(xì)胞外FABPs如脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白和H-FABP通過(guò)使細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬間的減少，可導(dǎo)致心臟收縮功能減弱?？赏茰y(cè)H-FABP從損傷的心肌中滲漏可能通過(guò)改變心臟能量代謝和收縮功能，從而導(dǎo)致衰竭心臟的惡性循環(huán)，最終造成不良的預(yù)后。

大量研究已證明，各種原因所導(dǎo)致的HF患者H-FABP 水平均升高。據(jù)報(bào)道，H-FABP水平與射血分?jǐn)?shù)降低的HF和射血分?jǐn)?shù)保留的HF患者的嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后密切相關(guān)，兩種類型的異常值相似。慢性心力衰竭(CHF)患者血清H-FABP水平高于對(duì)照組，隨NYHA分級(jí)的升高而升高，多變量分析顯示，H-FABP水平升高是心臟事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[18]。Niizeki等[19]研究證明：用最佳治療方案后H-FABP水平持續(xù)升高的患者與改善的H-FABP水平的患者相比，前者臨床預(yù)后較差。表明HF患者H-FABP水平是預(yù)測(cè)心臟事件有價(jià)值的指標(biāo)。

心肌損傷的標(biāo)志物如肌鈣蛋白和H-FABP可用作HF患者的預(yù)后標(biāo)志物。 研究表明H-FABP對(duì)于CHF患者潛在心肌損傷的檢測(cè)比標(biāo)準(zhǔn)肌鈣蛋白更敏感。亦有研究證實(shí)腦鈉肽或末端前腦鈉肽聯(lián)合H-FABP 可增加HF患者的預(yù)后價(jià)值及危險(xiǎn)分層，表明H-FABP可同時(shí)用作腦鈉肽或末端前腦鈉肽的額外標(biāo)志物[20-21]。

2.3 H-FABP與高血壓

高血壓是心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。Ueno等[22]研究顯示 H-FABP基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓密切相關(guān)。Gedikli 等[23]發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，高血壓患者H-FABP水平升高[(21.1±14.8)ng/mL vs(12.9±8.5)ng/mL，P=0.002]，Setsuta 等[24]也證實(shí)高血壓病患者的H-FABP水平顯著升高，另外該項(xiàng)研究也證實(shí)高血壓患者隨著H-FABP水平的升高，未來(lái)的心腦血管事件發(fā)病率顯著增高，其中HF是最常見(jiàn)的事件。因此，推測(cè)H-FABP是預(yù)測(cè)高血壓患者未來(lái)發(fā)生心腦血管疾病的新型指標(biāo)。

2.4 H-FABP與心律失常

2.4.1 H-FABP和心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)(Af)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常。Af心動(dòng)過(guò)速引起的心肌病可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Af成功的射頻導(dǎo)管消融術(shù)后，細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡片段和腫瘤壞死相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體降低。心臟交感神經(jīng)性閃爍掃描顯示，Af直接激活孤立性Af患者的心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)[25]。 因此，Af患者的H-FABP滲漏可能與細(xì)胞凋亡和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)于H-FABP與Af的相關(guān)性見(jiàn)解一致。李敏等[26]研究顯示：Af組的H-FABP水平較對(duì)照組明顯升高，且Af患者治療后H-FABP 水平較治療前明顯下降。另外De’Ath等[27]研究證實(shí)Af患者H-FABP水平治療前、治療后與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。臨床上Af所致的早期心肌病理生理變化常被忽略，最終導(dǎo)致不可逆的心肌損傷。若能早期發(fā)現(xiàn)心肌損傷，采取積極治療，則可預(yù)防HF或心肌病發(fā)生。H-FABP具有易檢測(cè)、靈敏度及特異性高的特點(diǎn)，在心肌損傷早期檢測(cè)具有明顯的優(yōu)勢(shì)。將來(lái)希望H-FABP在Af的早期預(yù)測(cè)、療效觀察和預(yù)后判斷中發(fā)揮重要作用。

2.4.2 H-FABP和室性心律失常

植入式心臟除顫器(ICD)可用于危及生命的室性心律失常的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，但I(xiàn)CD除顫與隨后的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。電除顫會(huì)使心肌細(xì)胞損傷，導(dǎo)致ICD患者發(fā)生HF。Ishigaki等[28]已證實(shí)在微創(chuàng)除顫試驗(yàn)中除顫器放電能量>15 J后的2 h血漿中H-FABP水平增加，并且在24 h內(nèi)未恢復(fù)到基線值，而在使用除顫器放電能量<10 J時(shí)，H-FABP水平不增加，可推測(cè)H-FABP可用于優(yōu)化電除顫時(shí)能量的選擇。另有研究顯示在ICD患者中H-FABP水平與心臟事件密切相關(guān)。心室顫動(dòng)的Brugada綜合征患者，盡管心臟的結(jié)構(gòu)功能正常，但血漿中H-FABP水平也升高[29]。H-FABP水平可為心律失常患者提供有用的信息。

3 結(jié)語(yǔ)

目前很多研究已證實(shí)H-FABP對(duì)ACS與HF的早期診斷、危險(xiǎn)分層及臨床預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但H-FABP與高血壓病、心律失常的關(guān)系研究較少，將來(lái)希望更多研究提供這方面的證據(jù)。H-FABP將來(lái)有望作為心臟標(biāo)志物用于心血管疾病的早期識(shí)別、危險(xiǎn)分層及預(yù)后判斷。