前白蛋白與心血管疾病相關(guān)性的研究進展

孫廣峰 綜述 甘潤韜 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000)

前白蛋白(prealbumin,PAB)又名轉(zhuǎn)甲狀腺素(transthyretin,TTR)，最初于1942年被發(fā)現(xiàn)，是一種急性負時相反應(yīng)蛋白和非特異性宿主防御物質(zhì)，以往在臨床上主要被用于評估炎癥反應(yīng)、肝功能損害和營養(yǎng)不良。而近年來的大量研究揭示了PAB與許多心血管疾病均有密切關(guān)聯(lián)，在心力衰竭、冠心病等疾病的病情嚴(yán)重程度和預(yù)后評估方面體現(xiàn)出特有的價值，可作為心內(nèi)科臨床工作中一項實用、易獲取的指標(biāo)來指導(dǎo)診治過程。

1 PAB簡介

PAB是一種由肝臟實質(zhì)細胞、大腦脈絡(luò)叢、視網(wǎng)膜色素上皮細胞、胰島α細胞、卵黃囊內(nèi)胚層、松果體等組織或部位合成和分泌的蛋白質(zhì)[1]。完整的PAB分子為70 ?×55 ?×50 ? 大小的同源四聚體結(jié)構(gòu)，每個亞基含127個氨基酸[2]，總相對分子質(zhì)量為54 980。PAB最早可以在11.5周的胎兒臍帶血中檢測到，出生后血清濃度逐漸升高，正常成年人達20～40 mg/dL，50歲之后呈緩慢下降趨勢，絕經(jīng)期女性受雌激素水平影響，血清PAB水平往往偏低。

PAB的主要生理功能為轉(zhuǎn)運甲狀腺素，之后又發(fā)現(xiàn)其與維生素A的體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程密切相關(guān)，這種同時參與人體激素和維生素轉(zhuǎn)運的蛋白并不多見。在機體應(yīng)激狀態(tài)下，白介素(IL)-6等炎癥介質(zhì)會下調(diào)PAB水平，因此PAB也被視為一種急性負時相反應(yīng)蛋白[3]。除此之外，PAB在認知、行為、神經(jīng)元再生、神經(jīng)元保護、軸突生長等生理過程中同樣具有廣泛作用[4]。

由于PAB半衰期為1.9 d，顯著低于普通白蛋白，將其應(yīng)用于人體營養(yǎng)評價、肝功能監(jiān)測、應(yīng)激反應(yīng)強度評估等方面往往表現(xiàn)出更出色的靈敏度，目前正受到多個學(xué)科的重視，在心內(nèi)科領(lǐng)域同樣具有巨大的潛在價值。

2 PAB與心力衰竭之間的關(guān)系

心力衰竭是在心臟基礎(chǔ)疾病上，由神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、免疫異常等多種機制參與的全身性綜合征。而心源性惡液質(zhì)是慢性患者的終末階段，預(yù)后往往極為惡劣，臨床上約15%的慢性心力衰竭患者最終會發(fā)展至這一結(jié)局[5-6]，尋找相對敏感和特異的預(yù)測、評價指標(biāo)對于此類患者至關(guān)重要，白蛋白和PAB都具備此作用，但白蛋白的變化遲緩，而PAB半衰期較短，用來評估蛋白營養(yǎng)狀態(tài)時更加敏感，特別是對于近期出現(xiàn)病情變化的患者，及早識別營養(yǎng)不良并給予營養(yǎng)優(yōu)化可能會極大地改善預(yù)后，適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)管理能以2 mg/(dL·d)的速度使PAB上升，并在9 d之內(nèi)達到正常水平，而白蛋白卻不能如此靈敏地反映心力衰竭患者體內(nèi)的蛋白質(zhì)攝入和流失情況[7]。

根據(jù)既往的一些研究，PAB水平的下降與透析和ICU患者的死亡率呈正相關(guān)[8],為了探索PAB與心力衰竭患者的結(jié)局是否也同樣存在關(guān)聯(lián)，Louren?o等[9]在一項研究中納入659例心力衰竭患者，并在入院48 d之內(nèi)檢測其PAB水平，隨后將院內(nèi)死亡病例和病情好轉(zhuǎn)出院患者的PAB水平進行了對比，發(fā)現(xiàn)入院PAB<15 mg/dL的患者其院內(nèi)死亡風(fēng)險升高3.22 倍(95%CI1.28～8.14，P=0.01)。在另一項入選514例心力衰竭患者的研究中，研究者將患者按照PAB是否低于15 mg/dL分為兩組并分別進行了6個月隨訪，結(jié)果顯示PAB<15 mg/mL的心力衰竭患者，其6個月全因死亡風(fēng)險較PAB≥15 mg/dL組的患者增加2.49倍，心源性死亡的風(fēng)險增加2.66倍[10]。Critsinelis等[11]的研究表明，在因心力衰竭植入需要左心輔助裝置的患者中，術(shù)前PAB< 17 mg/dL的患者，其生存率顯著低于PAB>17 mg/dL組的患者，且發(fā)生心力衰竭惡化、缺血性腦卒中、膿毒血癥的風(fēng)險更高，試驗組還發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者的PAB水平與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶以及總膽紅素并無明確相關(guān)性，提示PAB預(yù)測心力衰竭患者預(yù)后的能力并非源于對肝功能的評價。與此類似， Yu等[12]研究了心臟手術(shù)前不同PAB水平患者的術(shù)后轉(zhuǎn)歸，結(jié)果顯示心臟手術(shù)前PAB≤20 mg/dL的患者，術(shù)后發(fā)生感染的比例較PAB>20 mg/dL的患者明顯增高(28%vs 5.4%)，而白蛋白和體重指數(shù)均未體現(xiàn)出此類相關(guān)性。除慢性心力衰竭外，心功能失代償導(dǎo)致的急性心力衰竭1年內(nèi)死亡率為30%～40%，再入院率為16%～50%，F(xiàn)ranco 等[13-14]的研究顯示36%的急性心力衰竭患者在入院時PAB<15 mg/dL，且與C反應(yīng)蛋白(CRP)水平呈負相關(guān)，隨訪半年后，PAB<15 mg/dL組患者的全因死亡率顯著高于PAB>15 mg/mL組患者(31%vs 21%,P<0.05)。值得注意的是，在PAB下降的心力衰竭患者中，有51%為心功能NYHAⅠ級和Ⅱ級，42%為NYHAⅢ～Ⅵ級，表明營養(yǎng)不良狀態(tài)與心功能分級并無必然的聯(lián)系，這也與既往一些探索炎癥反應(yīng)與心力衰竭之間關(guān)系的研究結(jié)論相符合，即蛋白營養(yǎng)不良的心力衰竭患者更傾向于表現(xiàn)出一種全身性炎癥反應(yīng)，從而使預(yù)后進一步惡化。

3 PAB與冠心病之間的關(guān)系

冠心病是動脈粥樣硬化表現(xiàn)在冠狀動脈并最終引起心臟功能或結(jié)構(gòu)改變的一類疾病。其中炎癥反應(yīng)是近年來得到廣泛研究和認可的動脈粥樣硬化機制之一。已知CRP除了能反映系統(tǒng)性炎癥外，還可作為一種炎癥介質(zhì)加速局部動脈粥樣硬化的進展[15]。而PAB與CRP同屬急性時相反應(yīng)蛋白，在惡性腫瘤、感染、創(chuàng)傷等條件下表現(xiàn)出類似的病理生理變化和臨床意義，因此許多研究人員進一步探究了PAB與動脈粥樣硬化患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)之間的聯(lián)系， Yeo等[16]在一項入選126例患者的回顧性病例對照研究中，將確診為冠心病和除外冠心病的患者進行了對比，發(fā)現(xiàn)其血清PAB水平有顯著下降趨勢[(30.3±9.6)mg/dL vs (35.2±9.5)mg/dL，P<0.05]。Sezer等[17]的研究納入了116例患者，并按照有無陳舊性心肌梗死、冠狀動脈血運重建史、心絞痛、腦血管意外等動脈粥樣硬化證據(jù)將其分為兩組，經(jīng)過對兩組患者PAB水平的對比，發(fā)現(xiàn)在具備動脈粥樣硬化證據(jù)的患者中，其血清PAB水平明顯下降[(26.7±11.2)mg/dL vs (31.0±10.4)mg/dL，P<0.05]且PAB與CRP及鐵蛋白皆呈負相關(guān)。

作為冠心病中的急重癥，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)往往是由于冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊突然破裂后繼發(fā)血栓形成而引起的冠狀動脈急性閉塞。ACS發(fā)生之前機體內(nèi)往往具有更加活躍的全身性或局部炎癥反應(yīng)，使纖維帽薄弱和炎癥細胞浸潤最明顯處發(fā)生破裂，從而直接引發(fā)ACS，使患者血清PAB呈現(xiàn)更加顯著的變化。據(jù)相關(guān)文獻分析，PAB在ACS發(fā)生時所呈現(xiàn)出下降趨勢其機制主要為ACS發(fā)生后PAB的miRNA表達水平本身即會受到體內(nèi)糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥介質(zhì)的抑制性調(diào)控。此時若再合并納差、嘔吐、發(fā)熱、疼痛、高血糖等狀態(tài)，機體的熱量丟失和蛋白質(zhì)消耗均會顯著上升，進一步使血清PAB水平降低。在心肌發(fā)生壞死后，PAB又因參與壞死物質(zhì)的清除過程而被不斷消耗，同樣會降低其在外周血中的水平。

為了進一步深入探索PAB與冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度是否仍具有相關(guān)性，Zhang等[18]以Gensini 評分作為評價冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)，研究了867例ACS患者入院PAB水平與冠狀動脈Gensini評分之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)隨著PAB水平在>32.28 mg/dL、25.36～32.28 mg/dL、20.99～25.36 mg/dL、<20.99 mg/dL四個區(qū)間的降低，其冠狀動脈Gensini評分呈現(xiàn)上升趨勢，提示PAB越低的ACS患者，其冠狀動脈病變程度越重(P<0.001)。如果以超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與PAB之比作為觀察指標(biāo)，hs-CRP/PAB >0.027 7組的患者明顯比hs-CRP/PAB<0.007 3的患者具有更高的Gensini評分、高Gensini評分比例以及三支病變比例[分別為(108.1±60.3)vs(89.1±59.1),P<0.001；38.1%vs 28.2%，P=0.021；72.8% vs 52.9%，P<0.001]，可見PAB不僅在ACS發(fā)生時有一定的診斷意義，而且對ACS患者的冠狀動脈病變程度有著獨立、直接的提示意義，即使在未行冠狀動脈造影檢查的ACS患者中，也可作為評估患者冠狀動脈病變程度的重要指標(biāo)之一。

4 PAB與淀粉樣變性型心肌病之間的聯(lián)系

淀粉樣變性是指不可溶性淀粉樣物質(zhì)沉積于器官或組織的細胞外區(qū)，并導(dǎo)致其出現(xiàn)功能障礙的一組疾病。心臟內(nèi)沉積的淀粉樣物質(zhì)最常見的為免疫球蛋白輕鏈和PAB，其形成淀粉樣纖維沉積后常導(dǎo)致兩種淀粉樣變，一種是野生型基因產(chǎn)生的TTR，形成系統(tǒng)性老年淀粉樣變(wild-type transthyretin,ATTRwt)；另一種是基因突變導(dǎo)致TTR構(gòu)象發(fā)生改變、沉積后導(dǎo)致的遺傳性TTR淀粉樣變(variant transthyretin,ATTRv)[19]。引起ATTRv的基因變異多達100余種，在美國最常見的為122位點上異亮氨酸被纈氨酸替代的變異(Val122Ile)[20]。

ATTR的確診有賴于心內(nèi)膜活檢，然而近年來隨著影像學(xué)檢查手段的快速發(fā)展，心臟磁共振成像、锝標(biāo)記閃爍掃描法等非侵入性檢查方法也有力提高了ATTR的診斷率[21]。在臨床上，ATTRwt和ATTRv都表現(xiàn)為進行性加重的心力衰竭，診斷明確后患者生存期很難超過10年。傳統(tǒng)治療側(cè)重于已出現(xiàn)的心力衰竭及其并發(fā)癥和/或合并癥的治療，如危險因素控制、心臟節(jié)律管理、血容量管理等方面，而對于淀粉樣物質(zhì)的持續(xù)沉積往往無能為力，由于TTR大部分在肝臟產(chǎn)生，因此肝移植適用于病情嚴(yán)重的患者[22]。

盡管缺乏有說服力的特異性治療，但目前已有的一些用于抑制淀粉樣物質(zhì)產(chǎn)生和清除已沉積淀粉樣物質(zhì)的靶向藥物已進入2期甚至3期臨床試驗，且表現(xiàn)出不錯的前景。Tafamidis是一種選擇性抑制TTR錯誤折疊和淀粉樣物質(zhì)形成的穩(wěn)定劑，用于延遲TTR淀粉樣變性引起的神經(jīng)損害[23]。一項入選128例ATTR患者的研究比較了Vyndaqel與安慰劑的療效，觀察指標(biāo)基于對患者治療18個月后的生活質(zhì)量與神經(jīng)損害的評價。結(jié)果顯示服用Vyndaqel的患者中45%的神經(jīng)功能改善或穩(wěn)定，而安慰劑組則為30%，但遺憾的是結(jié)果中未納入因需進行肝移植而早期退出研究的病情嚴(yán)重患者[24]。

在預(yù)后評價方面，歐洲心臟病學(xué)會近期根據(jù)一項入選869例ATTR患者的研究得出一種基于氮末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和腎小球濾過率(eGFR)的危險分層系統(tǒng)，將NT-proBNP<3 000 ng/L且eGFR >45 mL/min的患者定義為Ⅰ級，NT-proBNP>3 000 ng/L且eGFR<45 mL/min的患者為Ⅲ級，剩余患者均歸入Ⅱ級。研究結(jié)果顯示Ⅰ級患者的中位生存期為69.2個月,Ⅱ級患者為46.7個月,Ⅲ級患者為24.1個月(P<0.000 1)。經(jīng)過年齡校正后，Ⅲ級和Ⅱ級患者相對于Ⅰ級患者的死亡風(fēng)險比分別為2.05(95%CI1.54～2.72,P<0.001)和3.80(95%CI2.73～5.28，P<0.001)。這種簡單、便捷的危險分層系統(tǒng)同時適用于ATTRwt和ATTRv患者，對于評估患者的預(yù)后有著較為準(zhǔn)確的意義[25]。

5 總結(jié)

總之，PAB作為一種急性時相反應(yīng)蛋白，通過炎癥反應(yīng)機制參與了多種疾病的病理過程。在心臟疾病方面可提示心力衰竭患者心肌重構(gòu)及心臟收縮功能的減退程度，聯(lián)合CRP檢測可提高急性和慢性心力衰竭患者發(fā)生不良預(yù)后的敏感度和特異性。還可對冠心病患者的冠狀動脈病變程度和預(yù)后情況做出預(yù)測，在淀粉樣變性型心肌病中作為始動因素和維持機制參與整個病理生理過程，與心內(nèi)科多種疾病均有著密不可分的關(guān)系，未來仍需更多的大樣本研究深入探索。