心力衰竭患者血漿B型利鈉肽/氨基末端利鈉肽原水平正常的研究進(jìn)展

亢揚(yáng) 綜述 富路 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

心力衰竭不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，是一種臨床綜合征，是各類心血管疾病發(fā)展的最終階段。中國(guó)的一項(xiàng)抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)心力衰竭發(fā)病率達(dá)0.9%[1]，2014年中國(guó)心血管病報(bào)告[2]指出，目前中國(guó)心血管病死亡率在農(nóng)村為44.8%，城市為41.9%。心力衰竭的預(yù)后差，死亡率高、再入院率高，患者的生存質(zhì)量差，嚴(yán)重危害患者生命。因此快速確定心力衰竭診斷，并給予正確適當(dāng)?shù)闹委煼桨甘欠浅Ｖ匾?，B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)/氨基末端利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)測(cè)試與其他生化測(cè)試一樣，不同的截?cái)嘀祵?dǎo)致診斷慢性心力衰竭不同的敏感性和特異性，大多數(shù)機(jī)構(gòu)公認(rèn)的心力衰竭排除診斷截?cái)嘀礏NP為100 pg/mL(敏感性90%,特異性76%)和NT-proBNP為300 pg/mL(敏感性99%,特異性68%)，最大化了BNP排除診斷心力衰竭的能力[3]。但在臨床工作中和先前的一些研究中發(fā)現(xiàn)部分心力衰竭患者，血BNP濃度并不升高而小于排除診斷截?cái)嘀怠?/p>

1 BNP和NT-proBNP的生物學(xué)特性及差異

利鈉肽家族是5種結(jié)構(gòu)類似的蛋白質(zhì)，其中心房利鈉肽和BNP源自于心臟，心房和心室均可合成，但主要在心室被拉伸時(shí)合成，其前體被分解加工成有活性的BNP和無活性NT-proBNP兩種復(fù)合物，二者的半衰期分別為15～20 min和60～120 min，BNP水平升高是因?yàn)樾氖冶趶埩υ龈邔?duì)容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷過重的反應(yīng)。它具有利尿排鈉、抑制交感神經(jīng)、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等作用，從而降低心臟的前后負(fù)荷?？傮w來說BNP和NT-proBNP水平是平行關(guān)系，但兩者實(shí)驗(yàn)室測(cè)量結(jié)果范圍不同[4]，另一個(gè)顯著差異是慢性腎病患者NT-proBNP增高水平比BNP增高水平更多，慢性腎病患者清除減少可能是導(dǎo)致這種情況的原因[5]。

2 血漿BNP/NT-proBNP的影響因素

血漿BNP測(cè)定結(jié)果對(duì)于心力衰竭診斷和鑒別診斷的敏感性、特異性及判斷預(yù)后價(jià)值都很高，但它還受以下諸多因素的影響：眾所周知BNP/NT-proBNP和年齡正相關(guān)，對(duì)男性心力衰竭患者的診斷價(jià)值優(yōu)于女性，對(duì)黑人的診斷價(jià)值優(yōu)于白人[6]；很久前就已發(fā)現(xiàn)肥胖心力衰竭患者血BNP水平較低[7]；慢性腎臟疾病患者、腎功能不全患者BNP、NTproBNP、NT-proBNP/BNP比值增高，這種變化在慢性腎臟病Ⅲ期時(shí)更明顯[8]；低鈉血癥是影響心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床研究發(fā)現(xiàn)，伴低鈉血癥的心力衰竭患者應(yīng)用高滲鹽水和速尿治療后可以顯著降低血漿BNP 水平，推測(cè)血鈉水平與BNP負(fù)相關(guān)[9]；Bettencourt等[10]發(fā)現(xiàn)BNP水平與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物的劑量呈負(fù)相關(guān)；嚴(yán)重膿毒血癥患者和敗血性休克患者BNP/NT-proBNP水平大幅度增高[11]。此外冠心病、高血壓病、肺動(dòng)脈高壓、心臟瓣膜疾病、心房顫動(dòng)等引起心室壁張力增高的疾病，也可引起B(yǎng)NP/NT-proBNP水平升高。

3 慢性心力衰竭BNP/NT-proBNP正常的現(xiàn)象

2002年McGeoch等[12]發(fā)現(xiàn)100例曾診斷為心力衰竭(平均3.9年)，左室射血分?jǐn)?shù)的45%以下，正接受臨床穩(wěn)定治療的患者中有19%BNP<35 pg/L，認(rèn)為代償良好的穩(wěn)定性心力衰竭患者BNP可以恢復(fù)到正常水平，盡管有持續(xù)顯著收縮功能障礙，說明BNP可能有助于監(jiān)測(cè)心力衰竭的治療是否適當(dāng)充分，但BNP對(duì)已給予良好治療的穩(wěn)定性心力衰竭患者診斷能力有限。同一時(shí)期Tang等[13]發(fā)現(xiàn)在498例有癥狀穩(wěn)定性收縮性心力衰竭患者(紐約心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ，左室射血分?jǐn)?shù)<50%)中有106例(21.3%)患者血BNP水平在正常診斷范圍之內(nèi)<100 pg/mL，這類BNP正常的心力衰竭患者傾向于為年輕、女性、非缺血性心力衰竭、而且有更好的心臟、腎臟儲(chǔ)備功能及合并心房顫動(dòng)的較少；只有年齡、心臟、腎臟功能及心力衰竭發(fā)病機(jī)制為正常血漿BNP水平獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素,非缺血性患者比缺血性心肌病患者血漿BNP水平平均值低[(267±378)pg/mL vs (579±452)pg/mL,P<0.01]，盡管超聲心動(dòng)圖和功能測(cè)量結(jié)果相似，前者少有心房顫動(dòng)(分別為13%和26%)和腎功能障礙(分別為8%和19%)。認(rèn)為有癥狀慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭患者BNP水平相對(duì)較低的潛在機(jī)制：(1)可能代表一部分患者對(duì)最佳的心力衰竭治療反應(yīng)良好；(2)潛在的基因?qū)е乱恍┤搜獫{BNP水平相對(duì)較低。

而在159例射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)患者中，Venkatesh等[14]發(fā)現(xiàn)有46例(29%)BNP≤100 pg/mL。研究對(duì)象BNP正常的多是年輕的女性，肥胖者比率高和體重指數(shù)較高，更少有慢性腎病和心房顫動(dòng)，認(rèn)為肥胖可能是導(dǎo)致這種情況的主要原因。并發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)和肺毛細(xì)血管楔壓在BNP正常與BNP升高兩組是相似的，分別是[(62±7)%與(61±7)%,P=0.67和(25±8)mm Hg與(27±9)mm Hg,(1 mm Hg=0.133 3 kPa)P=0.42]，兩組心力衰竭癥狀也相似，HFpEF患者BNP升高的與那些BNP正常的相比有更大的右心房、右心室,右心室壁厚的增加,更差的右心室收縮功能；左心房增大，更差的舒張功能以及更差的預(yù)后，與之前研究[15]共同證實(shí)BNP在HFpEF預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值。本研究中有1/3的HFpEF患者BNP正常，盡管有明顯心力衰竭的癥狀、體征和侵入性血流動(dòng)力學(xué)檢查顯示有左室充盈壓升高的證據(jù)，因此BNP正常不能完全排除HFpEF診斷。

眾所周知，BNP與心力衰竭嚴(yán)重程度成正比，但有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的心力衰竭患者而正常BNP水平表示預(yù)后不良，Miller等[16]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用nesiritide(鈉西利肽)治療的40例嚴(yán)重心力衰竭患者與血漿BNP水平升高的心力衰竭患者相比，正常血漿BNP水平心力衰竭患者盡管接受治療，死亡率仍顯著增加，據(jù)報(bào)道，隨訪中發(fā)現(xiàn)慢性重度心力衰竭心源性死亡患者，其血漿BNP水平(501±72) ng/L明顯低于那些幸存的心力衰竭患者(877±89) ng/L。有研究發(fā)現(xiàn)3例心源性死亡患者血漿BNP水平正常[17]。Niederkofler等[18]認(rèn)為，癥狀惡化的心力衰竭患者，一個(gè)正常的血漿BNP水平表明心力衰竭再住院率和死亡率升高且預(yù)后差。Gao等[19]將57例嚴(yán)重充血性心力衰竭患者分為A組(13例血漿BNP水平正常)和B組(44例血漿BNP水平升高)，均應(yīng)用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張Ⅱ受體拮抗劑、美托洛爾和洋地黃作為常規(guī)治療。對(duì)兩組患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行了分析和比較，研究發(fā)現(xiàn)，血漿BNP水平在兩組之間的心力衰竭穩(wěn)定期沒有顯著差異；在急性心力衰竭發(fā)病階段，B組BNP水平顯著增加，但在A組BNP沒有明顯的變化；A組患者與B組患者相比左心室舒張期內(nèi)徑更大、對(duì)美托洛爾耐受差、有進(jìn)一步惡化的心力衰竭狀態(tài)和不良預(yù)后，邏輯回歸分析表明，低水平的血漿BNP是預(yù)測(cè)心力衰竭患者心臟死亡的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

慢性重度心力衰竭的患者血BNP濃度正常的原因之前的研究探討過：(1)Miller等[16,20]推測(cè)，慢性重度心力衰竭患者心臟的儲(chǔ)備功能下降，心肌細(xì)胞凋亡和壞死較多，心肌細(xì)胞的減少和缺失可能導(dǎo)致BNP的分泌量未能在心力衰竭時(shí)心室容量負(fù)荷顯著增加的情況下而相應(yīng)增加，加之長(zhǎng)期或嚴(yán)重心力衰竭代償BNP分泌需要保持在一個(gè)更高的水平，長(zhǎng)期過度分泌導(dǎo)致BNP耗盡。(2)慢性重度心力衰竭患者心室不斷擴(kuò)大，心臟功能不斷惡化，心室壁對(duì)壓力負(fù)荷的反應(yīng)能力下降，刺激BNP分泌的室壁壓力下降導(dǎo)致BNP的分泌減少[19,21-22]。

4 急性心力衰竭BNP/NT-proBNP正常的現(xiàn)象

Omar等[23-26]發(fā)現(xiàn)347例急性收縮性心力衰竭患者中，有43例BNP正常(平均50.6 pg/mL)，他們的典型特征：年輕、高體重指數(shù)(BMI)、尿素氮和肌酐水平較低，更好的左室收縮和舒張功能，更高的心臟指數(shù)，較低頻率的潛在缺血性心臟病病因，較低頻率的冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)。與BNP升高的心力衰竭患者相比，BNP正常的心力衰竭患者住院日較短，隨后的心臟再住院間隔時(shí)間較長(zhǎng)，但不良終點(diǎn)如短期、中期死亡率，全因或因心臟再入院治療或其他復(fù)合終點(diǎn)沒有顯著差異。而盡力衰竭患者BNP不升高的原因他們推測(cè)可能由于早期癥狀出現(xiàn)在1.5 h內(nèi)[24]，而BNP升高對(duì)心力衰竭的反應(yīng)時(shí)間需要2 h，當(dāng)BNP在這個(gè)患者24 h后復(fù)測(cè)結(jié)果是746 pg/mL(正常BNP<100 pg/mL)。還有研究[25-26]結(jié)果表明入院BNP正常對(duì)急性收縮性心力衰竭住院患者診斷和預(yù)后意義有限，BNP不應(yīng)該被作為一個(gè)獨(dú)立的測(cè)試指導(dǎo)管理急性收縮性心力衰竭患者，入院BNP正常但高度懷疑心力衰竭且有容量負(fù)荷過重的患者不應(yīng)該限制利尿劑使用，對(duì)于入院BNP正常的急性心力衰竭患者追蹤BNP可能是有用的，特別是那些快速出現(xiàn)癥狀的患者。

一則病例報(bào)道[27]發(fā)現(xiàn)一例58歲的男性患者，有吸煙史、代謝綜合征(內(nèi)臟肥胖，BMI：38，空腹血糖受損)、風(fēng)濕性心臟瓣膜病和慢性心房顫動(dòng)病史，呼吸困難癥狀不斷惡化，即輕度活動(dòng)、談話、靜息狀態(tài)時(shí)均出現(xiàn)呼吸困難(紐約心功能分級(jí)Ⅵ級(jí))，肢體水腫2周。17歲時(shí)三尖瓣和二尖瓣瓣膜置換術(shù)，53歲時(shí)二尖瓣瓣膜修復(fù)術(shù)，55歲時(shí)急性胰腺炎，2年前嚴(yán)重慢性小紅細(xì)胞性貧血。他從未因心力衰竭住院，入院后，臨床檢查發(fā)現(xiàn)明顯體液超負(fù)荷跡象：腿部、陰囊和腹部水腫，體重是111 kg，心電圖顯示心房顫動(dòng)，不完全左束支傳導(dǎo)阻滯和左心室超負(fù)荷的跡象。胸片和心臟超聲顯示，心影擴(kuò)大，肝脾腫大(淤血肝)，雙側(cè)胸腔積液，輕度腹水。懷疑心力衰竭診斷，急診快速BNP測(cè)試結(jié)果，令人驚訝的是一個(gè)非常低的值為15.2 pg/mL(診斷截點(diǎn)100 pg/mL)，反復(fù)測(cè)定證實(shí)許多次，然而，符合Framingham心力衰竭15項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中6條：端坐呼吸、心臟肥大、肢體水腫、活動(dòng)后呼吸困難、肝腫大和胸腔積液。入院后診斷為失代償性心力衰竭，給予呋塞米等治療，癥狀迅速改善，住院期間體液潴留迅速改善，住院13 d，持續(xù)監(jiān)測(cè)BNP無明顯變化，入院出院分別為14.1 pg/mL和18.7 pg/mL 。在他們看來,有5種可能的原因:極度的心臟擴(kuò)張和心功能不全導(dǎo)致心肌細(xì)胞生物合成耗竭；在心力衰竭終末期一個(gè)BNP合成抑制機(jī)制保護(hù)機(jī)體有效血漿容量；BNP分泌的遺傳傾向；BNP分解清除增加；BMI升高。一些研究到目前為止支持這些假設(shè)[28-29]。另一個(gè)病例[30]同樣評(píng)估了BNP對(duì)急性心力衰竭診斷的局限性，因此BNP測(cè)試結(jié)果不能替代或超越臨床醫(yī)生的判斷。

左心室射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭，也稱為正常收縮功能心力衰竭或舒張期心力衰竭，占心力衰竭病例的40%～50%，在老年女性，尤其是那些有高血壓史、左心室肥厚、糖尿病患者中較常見。Ken等[31]將142例急性或慢性急性加重左室射血分?jǐn)?shù)正常的患者BNP水平分為兩組：BNP<100 pg/mL(BNP正常組,n=45)和BNP>100 pg/mL(BNP升高組，n=97)。比較這兩個(gè)組之間超聲心動(dòng)圖結(jié)果發(fā)現(xiàn)在BNP正常組，心臟手術(shù)史更多(71%∶22%，P< 0.000 1)，高血壓病少(P=0.000 5)，左心房?jī)?nèi)徑更大(P=0.002 6)，而室間隔厚度、后壁厚度、相對(duì)室壁厚度、左心室質(zhì)量指數(shù)較低(分別為P=0.000 5,P=0.022 5,P=0.011 4,P=0.005 1)。B組的有心臟手術(shù)史的比沒有心臟手術(shù)史的BNP水平低。左室射血分?jǐn)?shù)正常的患者,心臟手術(shù)史可能是BNP水平(<100 pg/mL)一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素，在校正高血壓、年齡、左心房?jī)?nèi)徑和室間隔厚度之后(優(yōu)勢(shì)比為3.6,P=0.025 2)。認(rèn)為急性左室射血分?jǐn)?shù)正常的患者BNP不升高和心臟手術(shù)史有關(guān)：可疑左室射血分?jǐn)?shù)正常的患者，心臟手術(shù)史是舒張期心力衰竭時(shí)血漿BNP水平不升高的原因之一，正常組的有心臟手術(shù)史的患者左心房顯著擴(kuò)大，可導(dǎo)致心房顫動(dòng)和心包縮窄，而有研究表明縮窄性心包炎患者，盡管左心室舒張末期內(nèi)徑增加但BNP可不增高[32]。此外，左室射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者BNP正常還可能與較少高血壓病史和較小左心室參數(shù)值有關(guān)。

綜上所述，血漿BNP/NT-proBNP測(cè)定仍然是診斷心力衰竭及判斷預(yù)后的有力的手段之一，且排除診斷的能力大于診斷能力，但其結(jié)果判讀需在特定臨床環(huán)境下并綜合考慮各種影響因素；心力衰竭的診斷需綜合患者病史、癥狀、體征、其他輔助檢查如心臟彩色心動(dòng)圖、心電圖、侵入性血流動(dòng)力學(xué)檢查等綜合做出診斷，臨床工作者不能單純依據(jù)血漿BNP/NT-proBNP水平正常就排除心力衰竭診斷，以免延誤診斷治療。