急性冠脈綜合征預(yù)后的預(yù)測(cè)研究進(jìn)展

高文君 綜述 韓明華，2 審校

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院，云南 昆明 650000； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院心內(nèi)科，云南 昆明 650000)

急性冠脈綜合征是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死。目前急性冠脈綜合征發(fā)病率持續(xù)上升，已成為影響中國(guó)人健康的嚴(yán)重疾病之一，隨著冠狀動(dòng)脈再灌注治療,如經(jīng)皮冠脈介入術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或溶栓的廣泛開(kāi)展，急性冠脈綜合征幸存者越來(lái)越多。全球急性冠脈事件登記(Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE)研究發(fā)現(xiàn)：急性冠脈綜合征后，隨訪6個(gè)月到2年的全因死亡率為5.7%，其中56.0%歸因于心血管事件[1]，冠心病二級(jí)預(yù)防能降低心臟不良事件(MACE)發(fā)生率，但治療效果有個(gè)體差異[2]。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征患者M(jìn)ACE再發(fā)生概率，識(shí)別臨床高?；颊撸⒓訌?qiáng)對(duì)高?；颊邆€(gè)體化管理，可改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，從而真正降低遠(yuǎn)期死亡率。其預(yù)后預(yù)測(cè)研究相繼開(kāi)展,為臨床最佳決策提供依據(jù)。

1 生物標(biāo)志物

1.1 傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物

包括N-末端前腦利鈉肽(NT-proBNP)、超敏肌鈣蛋白T、C反應(yīng)蛋白(CRP)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。已有研究表明NT-proBNP在急性冠脈綜合征患者中顯著升高，并且高水平的NT-ProBNP與急性冠脈綜合征患者M(jìn)ACE事件的發(fā)生有強(qiáng)聯(lián)系，已成為不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[3-4]。但是NT-ProBNP受腎功能及年齡的影響，在腎功能受損或高齡的患者中，起始水平較高[5]，是否根據(jù)年齡及腎功能確定新的預(yù)測(cè)截點(diǎn)(cut off)目前還不確定。超敏肌鈣蛋白T升高(>14 ng/L)時(shí)，同樣也能夠預(yù)示患者預(yù)后不良，并且較傳統(tǒng)肌鈣蛋白T有更好地預(yù)測(cè)價(jià)值[6-7]，為了提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，根據(jù)年齡及性別不同分別設(shè)置新的預(yù)測(cè)截點(diǎn)，分別為28 ng/L(年齡>65歲)、9 ng/L(女性)、15.5 ng/L(男性)，發(fā)現(xiàn)根據(jù)年齡的分類(lèi)其預(yù)測(cè)能力改進(jìn)14.2%，而依據(jù)性別的截點(diǎn)值未見(jiàn)明顯差別[8]。hs-CRP是急性非特異性炎性標(biāo)志物，在急性冠脈綜合征患者中，hs-CRP水平升高明顯，這與斑塊破裂、內(nèi)皮損傷所引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系，升高的hs-CRP與急性冠脈綜合征之后發(fā)生死亡事件關(guān)系密切，具有良好的死亡預(yù)測(cè)價(jià)值[9],同時(shí)Zamani等[10]研究發(fā)現(xiàn)CRP與白介素-6等炎性因子也只與急性冠脈綜合征后的死亡有關(guān)，與再發(fā)的心肌梗死無(wú)明顯關(guān)系。這可能是由于升高的CRP與纖維帽厚度及冠狀動(dòng)脈狹窄的程度無(wú)關(guān)[11]。預(yù)測(cè)的最佳截點(diǎn)，通過(guò)1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)當(dāng)hs-CRP>1.1 mg/L時(shí)，預(yù)示預(yù)后不佳[12]。在不同亞型的急性冠脈綜合征中，hs-CRP預(yù)測(cè)能力有差異，通過(guò)2.8年的隨訪，在不穩(wěn)定型心絞痛患者中的預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)，其次為穩(wěn)定型心絞痛，而在急性心肌梗死患者中最差，這是否與在急性心肌梗死不同時(shí)期采血有關(guān)，還需要進(jìn)一步研究[13]。以上三種傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物對(duì)急性冠脈綜合征后再發(fā)的心肌梗死、心絞痛、甚至死亡等臨床終點(diǎn)都有預(yù)測(cè)價(jià)值，通過(guò)試驗(yàn)比較，NT-proBNP具有更佳的表現(xiàn)[14]。

1.2 新型生物標(biāo)志物

1.2.1 炎癥性相關(guān)標(biāo)志物

新型生物標(biāo)志物血漿脂蛋白磷脂酶A2(LP-PLA2)具有促進(jìn)炎性作用及動(dòng)脈粥樣硬化事件發(fā)生的作用[15]，它主要是由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及肝細(xì)胞產(chǎn)生及分泌的。通過(guò)比較冠心病患者冠狀動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性與LP-PLA2濃度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)升高的LP-PLA2與冠狀動(dòng)脈斑塊破裂獨(dú)立相關(guān)，是冠心病的危險(xiǎn)因素[16]。Li等[17]收集了共152例急性冠脈綜合征患者，142例無(wú)冠心病患者，隨訪4～10個(gè)月，發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者中LP-PLA2更加活躍，濃度更高[(22.36±1.23) mg/mL vs (19.74±3.85) mg/mL，P=0.027]，并且升高的LP-PLA2可增加MACE的發(fā)生率，PL-PLA2具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.2.2 組織受損修復(fù)相關(guān)標(biāo)志物

心肌細(xì)胞屬于不可再生細(xì)胞，心肌梗死后心肌修復(fù)的過(guò)程就是纖維組織瘢痕修復(fù)的過(guò)程。通常肉芽組織重構(gòu)及瘢痕形成在心肌梗死發(fā)生后2～3周。有人發(fā)現(xiàn)了循環(huán)纖維細(xì)胞，1994年作為白細(xì)胞亞群被描述，其來(lái)源于骨髓，可隨血循環(huán)到達(dá)全身的任何組織、器官，當(dāng)有組織損傷時(shí)便可分化成為成纖維細(xì)胞參與組織的修復(fù)。在心肌梗死后7 d，不僅定居于心臟的成纖維細(xì)胞發(fā)揮修復(fù)作用，并且發(fā)現(xiàn)約有24%的心肌纖維細(xì)胞來(lái)自骨髓，這就說(shuō)明了循環(huán)纖維細(xì)胞參與了心肌梗死后的修復(fù)過(guò)程[18]。在高血壓、心肌缺血、心力衰竭時(shí)循環(huán)纖維細(xì)胞的水平升高。在不穩(wěn)定型心絞痛預(yù)后的研究中，發(fā)現(xiàn)在不穩(wěn)定型心絞痛中的循環(huán)纖維細(xì)胞較穩(wěn)定型心絞痛患者及正常人的水平明顯增高，出院隨訪1年后，發(fā)生MACE人群的起始循環(huán)纖維細(xì)胞的平均濃度大于未發(fā)生人群，循環(huán)纖維細(xì)胞是不穩(wěn)定型心絞痛不良預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子，同時(shí)與NT-proBNP及心肌梗死溶栓治療(Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI)危險(xiǎn)評(píng)分相比，其ROC曲線下面積(AUC)都高于后兩者，說(shuō)明其預(yù)測(cè)價(jià)值高[19]，但另一些研究表明，在急性心肌梗死后發(fā)現(xiàn)循環(huán)纖維細(xì)胞出現(xiàn)在血管粥樣硬化的纖維帽中[20]，對(duì)血管粥樣硬化的穩(wěn)定有重要意義，這就說(shuō)明循環(huán)纖維細(xì)胞不總是不利的。同時(shí)，急性冠脈綜合征使得炎癥和造血細(xì)胞因子水平增加，可以動(dòng)員骨髓中的內(nèi)皮祖細(xì)胞，從骨髓向心臟病變血管中遷移，修復(fù)血管內(nèi)皮損傷[21]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，它由很強(qiáng)的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生的能力，并能增強(qiáng)毛細(xì)血管的通透性，所以又稱(chēng)為血管通透性因子，VEGF增加冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)灌注，能有效減少心肌缺血、壞死及功能不全，而且側(cè)支循環(huán)的再生能力也直接影響心肌梗死患者的預(yù)后，Ramos等[22]研究了血管內(nèi)皮細(xì)胞因子在冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值，通過(guò)與正常人相比，冠心病患者VEGF濃度較低，通過(guò)5年隨訪，VEGF濃度<40.865 pg/mL者增加MACE發(fā)生率，VEGF是一個(gè)保護(hù)性因子并且在預(yù)測(cè)方面有價(jià)值。

1.2.3 心肌損傷新型標(biāo)志物

心肌受損后及肌鈣蛋白釋放入血，是傳統(tǒng)有效的診斷急性冠脈綜合征的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，在預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面，肌鈣蛋白升高是急性冠脈綜合征不良預(yù)后的一個(gè)獨(dú)自預(yù)測(cè)因素，具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[6-7]。除此之外，還有一些心肌特異性高的生物標(biāo)志物，如微小核糖核酸(mircoRNA/miRNA)是一類(lèi)小的非編碼的RNA分子，其功能是調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，通過(guò)與miRNA的3’端非編碼區(qū)互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合從而下調(diào)基因的表達(dá)。miRNA在不同組織和器官中的表達(dá)受時(shí)間及空間的限制，目前發(fā)現(xiàn)的有20余種，心臟富含的特異性高的miRNA有三種，包括miRNA-1、miRNA-208b、miRNA-499-5p，在心肌受損時(shí)，這些miRNAs可釋放入血，并且miRNA理化性質(zhì)穩(wěn)定，可通過(guò)循環(huán)血液檢測(cè)得到。在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面，30 d內(nèi) miRNA升高的水平在與急性心肌梗死的死亡率及心力衰竭呈正比，調(diào)整年齡、性別后，升高的miRNA是急性心肌梗死不良預(yù)后的獨(dú)自危險(xiǎn)因素，并且miRNA-1、miRNA-208和miRNA-499在預(yù)測(cè)方面的敏感性高，特異性均>80%，AUC>0.84，預(yù)測(cè)價(jià)值較好。與傳統(tǒng)生物標(biāo)志物相比，miRNA-208和miRNA-499與肌鈣蛋白T的預(yù)測(cè)價(jià)值相當(dāng)[23]。再如心型脂肪酸結(jié)合蛋白是一種心臟中富含的小胞質(zhì)蛋白，在心臟外組織低濃度表達(dá)，可在胸痛發(fā)作后1～3 d在血液中被發(fā)現(xiàn)，6～8 d達(dá)到峰值而且血漿水平在24～30 d內(nèi)恢復(fù)正常，與肌紅蛋白相似，但較肌紅蛋白更具有特異性，在急性心肌梗死后具有診斷價(jià)值，早在2006年 O’Donoghue等[24]的研究中，發(fā)現(xiàn)在急性冠脈綜合征患者中有14.2%的患者的心型脂肪酸結(jié)合蛋白升高，這些患者更有可能發(fā)生死亡、再發(fā)的心肌梗死或心力衰竭，研究表明，與超敏肌鈣蛋白T相比，心型脂肪酸結(jié)合蛋白準(zhǔn)確性更高，但敏感性更低。該研究組認(rèn)為，對(duì)早期胸痛的患者，可檢測(cè)心型脂肪酸結(jié)合蛋白作為肌鈣蛋白T的補(bǔ)充[25]。

1.2.4 其他

C-末端血管加壓素前體是由血管加壓素前體裂解成的C端含39氨基酸的糖肽類(lèi)，且在血液中性質(zhì)穩(wěn)定，已成為抗利尿激素的替代物。近年來(lái)，C-末端血管加壓素前體用于急性冠脈綜合征預(yù)后預(yù)測(cè)的研究相繼開(kāi)展，在一個(gè)納入980例心肌梗死患者的研究中，隨訪約1年，發(fā)現(xiàn)因發(fā)生MACE再入院的患者中有較高水平的C-末端血管加壓素前體,它是急性心肌梗死后患者發(fā)生死亡或者心力衰竭的預(yù)測(cè)因子，獨(dú)立于其他傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素[26]。另一項(xiàng)在住院期間的研究也發(fā)現(xiàn)，高水平的C-末端血管加壓素前體增加急性心肌梗死患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)率[27]，但在另一項(xiàng)與超敏肌鈣蛋白T比較的研究中發(fā)現(xiàn)，非ST段抬高型心肌梗死的預(yù)后與升高的C-末端血管加壓素前體沒(méi)有明顯聯(lián)系[7]，C-末端血管加壓素前體在急性冠脈綜合征方面的預(yù)測(cè)價(jià)值還需要進(jìn)一步探索。

2 危險(xiǎn)評(píng)估量表

2.1 TIMI評(píng)分

關(guān)于TIMI評(píng)分量表對(duì)急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)分層研究很多，在非ST段抬高性急性冠脈綜合征中，它由7項(xiàng)組成，分別為：年齡≥65歲；3個(gè)或以上的冠心病危險(xiǎn)因素；已知的冠狀動(dòng)脈狹窄(≥50%)；在過(guò)去的7年中使用阿司匹林；升高的心肌標(biāo)志物；心電圖上ST段≥0.5 mV的改變；在過(guò)去24 d有大于兩次的心絞痛的發(fā)生；以上每一項(xiàng)為1分。研究發(fā)現(xiàn)TIMI評(píng)分為1分時(shí)在心肌梗死后7 d內(nèi)MACE的發(fā)生率為4.7%，2分為8.3%，3分為13.2%，4分為19.9%，5分為26.2%，6分或7分為40.9%[28]。也有研究將0～2分為低危組，3～4分為中危組，5～7分為高危組[29]，對(duì)于30 d的MACE發(fā)生率的預(yù)測(cè)上，TIMI評(píng)分的特異性高為99%(95%CI97～100)，具有良好的預(yù)測(cè)能力[30]，對(duì)于較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(6個(gè)月、12個(gè)月)發(fā)現(xiàn)，在低、中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中，TIMI評(píng)分對(duì)于未來(lái)不良事件的預(yù)測(cè)沒(méi)有顯著的差異，而在高風(fēng)險(xiǎn)組，這種預(yù)測(cè)的差異才會(huì)顯著增加[28]，在一項(xiàng)6個(gè)月的非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，TIMI評(píng)分在低分?jǐn)?shù)組與未來(lái)MACE發(fā)生率的聯(lián)系同樣較弱(3.8%=TIMI 1,9.4%=TIMI 2,10.7%=TIMI 3,12.3%=TIMI 4)，為了提高TIMI評(píng)分的預(yù)測(cè)能力，有研究在此評(píng)分系統(tǒng)增加NT-proBNP和Kilip分級(jí)(≥3級(jí))，結(jié)果表明在增加了上述評(píng)分項(xiàng)目時(shí)確實(shí)較TIMI評(píng)分有更好的表現(xiàn)[31]。TIMI評(píng)分在急性ST段抬高型心肌梗死預(yù)后的預(yù)測(cè)同樣有價(jià)值，在2010年已寫(xiě)入了急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南中，且對(duì)急性心肌梗死患者的30 d預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)效能，在急性ST段抬高型心肌梗死中，評(píng)分的項(xiàng)目及分?jǐn)?shù)與前者不同，TIMI評(píng)分共有8個(gè)變量，理論得分0～14分：年齡65～74/≥75歲(2/3分)、收縮壓<100 mm Hg(1mm Hg=0.133 3 kPa)(3分)、心率>100次/min(2分)、Killip分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)(2分)、前壁心肌梗死或左束支傳導(dǎo)阻滯(1分)、糖尿病、高血壓或心絞痛病史(1分)、體重<76 kg(1分)、發(fā)病至治療時(shí)間>4 d(1分)。關(guān)于預(yù)測(cè)價(jià)值的評(píng)分截點(diǎn)值，在不同的受試人群中數(shù)值不同，曾有中國(guó)學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了研究，并計(jì)算出不同分值下的敏感性及特異性，隨著分值的愈高，其敏感性下降，特異性上升，截點(diǎn)值為5分時(shí)，其敏感性為82.3%，特異性為59.8%，但是在此截點(diǎn)值下，30 d死亡風(fēng)險(xiǎn)仍很大，為了使廣大患者受益，應(yīng)該選擇敏感性較高的截點(diǎn)值，并且在死亡分析上發(fā)現(xiàn)當(dāng)分?jǐn)?shù)<9分時(shí)其存活人數(shù)比例大，將9～14分的患者定義為高危組，0～2分的為低危組，其余為中危組[32]。在預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性方面，有研究發(fā)現(xiàn)，左室射血分?jǐn)?shù)會(huì)影響TIMI評(píng)分的預(yù)測(cè)結(jié)果，并且有降低TIMI評(píng)分的價(jià)值，原因在于TIMI評(píng)分項(xiàng)目中與未來(lái)發(fā)生再發(fā)心肌梗死沒(méi)有顯著的關(guān)聯(lián)，而左室射血分?jǐn)?shù)及腎小球?yàn)V過(guò)率與心肌梗死后死亡率有密切關(guān)系[33]；而后的另一項(xiàng)研究在TIMI評(píng)分中增加對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)的考慮后，確實(shí)能提高TIMI評(píng)分的效能AUC:(0.854 vs 0.803,P=0.033)[34]，所以在TIMI應(yīng)用于急性ST段抬高型心肌梗死預(yù)后時(shí)，左室射血分?jǐn)?shù)的影響不容忽視。

2.2 GRACE評(píng)分

急性冠脈綜合征中，短期的預(yù)后研究已做過(guò)很多，但長(zhǎng)期隨訪(>1年)及綜合了急性冠脈綜合征全部類(lèi)型的預(yù)后研究很少，而GRACE就是這樣的一個(gè)研究，從1999-2007年，涉及到30個(gè)國(guó)家，247家醫(yī)院，納入了70 395患者，在此基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的GRACE危險(xiǎn)評(píng)分是世界上各種關(guān)于急性冠脈綜合征預(yù)后判斷的危險(xiǎn)評(píng)分中應(yīng)用較多的一種[35]。GRACE評(píng)分系統(tǒng)可應(yīng)用于院內(nèi)病死率的預(yù)測(cè)及出院后6個(gè)月的全因死亡率的預(yù)測(cè)。院內(nèi)病死率預(yù)測(cè)模型包括年齡、心率、動(dòng)脈收縮壓、血肌酐、Killip分級(jí)、是否有已知心臟事件、心肌酶標(biāo)志物、ST段變化等8項(xiàng)，各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)應(yīng)相應(yīng)積分，各項(xiàng)積分相加得到總積分，積分越高，危險(xiǎn)度越高，通常根據(jù)得分分成3組，Ⅰ組(低危組)<85分，Ⅱ組(中危組)85～133分，Ⅲ組(高危組)>133分[36]，在這個(gè)模型當(dāng)中，心肌酶、心電圖ST段變化、Killip評(píng)分等都對(duì)GRACE評(píng)分有重要作用[37]，但作為一個(gè)綜合性評(píng)分，其每項(xiàng)都有存在的意義，在很多研究當(dāng)中，都證實(shí)了GRACE對(duì)于院內(nèi)死亡率的預(yù)測(cè)有很高的準(zhǔn)確性[37-38]。出院后6個(gè)月GRACE危險(xiǎn)評(píng)分模型之一包括：年齡、心力衰竭病史、心肌梗死病史、心率、收縮壓、ST段壓低、開(kāi)始的血肌酐濃度、心肌酶超過(guò)正常值的高限、院內(nèi)經(jīng)皮冠脈介入術(shù)治療等9項(xiàng)。研究發(fā)現(xiàn)在6個(gè)月預(yù)測(cè)全因死亡率上與最初GRACE評(píng)分效果一樣好，并且研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)6個(gè)月、1年、2年、3年、4年病死率的AUC值分別為：0.81、0.82、0.81、0.80,均>0.7，這說(shuō)明GRACE在遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)中準(zhǔn)確性很好。當(dāng)然還有其他在GRACE評(píng)分模型基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的評(píng)分模型，但其AUC值都較前者下降[37]。在與上述TIMI危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)相比中，GRACE評(píng)分的預(yù)測(cè)30 d死亡率的能力優(yōu)于TIMI評(píng)分(AUC 0.87 vs 0.60)[39]，而與HEART評(píng)分相比略差[40]。目前對(duì)于GRACE評(píng)分模型仍處于完善當(dāng)中，有研究嘗試增加生物標(biāo)志物進(jìn)入量表中，如血清鈣濃度，有研究表明血清鈣濃度下降會(huì)增加急性冠脈綜合征患者院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加血清鈣濃度到GRACE評(píng)分中可增加其預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性(0.685 vs 0.746)，但仍需要更多的研究來(lái)支持這一理論[41]。GRACE評(píng)分與NT-proBNP相比，發(fā)現(xiàn)兩者在急性心肌梗死的預(yù)后預(yù)測(cè)能力一樣好[42]。

3 總結(jié)與展望

與評(píng)分量表相比，不論新的或是傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物，都有簡(jiǎn)潔客觀的優(yōu)點(diǎn)，當(dāng)然一些新的生物標(biāo)志物真正應(yīng)用于臨床還有檢測(cè)技術(shù)及費(fèi)用的難題需要攻克。評(píng)分量表多維度評(píng)估疾病，更加精確地預(yù)測(cè)預(yù)后，但評(píng)分項(xiàng)目繁多，應(yīng)用起來(lái)需要依靠電腦軟件工具幫助，時(shí)效性受到一定限制。研究中已發(fā)現(xiàn)一些新的生物學(xué)標(biāo)志物會(huì)有更多的臨床研究，提供更多的臨床依據(jù)，另一方面也需要對(duì)新的生物標(biāo)志物進(jìn)行再開(kāi)發(fā)，發(fā)現(xiàn)有更重大意義的標(biāo)志物。在評(píng)分量表的優(yōu)化方面，嘗試加入新的生物標(biāo)志物或者簡(jiǎn)化量表都值得探尋。