AbsorbTM生物可吸收支架臨床研究進(jìn)展

胡鑫渝 周音頻 綜述 殷躍輝 審校

(1.重慶市涪陵中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 408000； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

1 AbsorbTM生物可吸收支架簡(jiǎn)介

經(jīng)皮冠脈介入術(shù)自1977年Gruntzig[1]成功實(shí)施人類(lèi)第一例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)以來(lái)，經(jīng)過(guò)40年的發(fā)展，先后經(jīng)歷了單純球囊擴(kuò)張術(shù)、裸支架置入術(shù)、藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)置入術(shù)等重要階段，顯著改善了冠心病患者的預(yù)后。目前已出現(xiàn)的生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BVS)則可能成為冠狀動(dòng)脈介入治療史上的新里程碑。

怎樣安全持久地解除冠狀動(dòng)脈狹窄、維持冠狀動(dòng)脈的通暢性一直以來(lái)都是經(jīng)皮冠脈介入術(shù)的核心。21世紀(jì)初問(wèn)世的DES通過(guò)金屬機(jī)械支撐與藥物抑制血管內(nèi)皮過(guò)度增生，管腔再狹窄率從30%～50%[2]降低至5%以下[3]，實(shí)現(xiàn)了經(jīng)皮冠脈介入術(shù)的飛躍。然而由于DES的金屬框架終身存在，使得支架內(nèi)極晚期(>1年)再狹窄或血栓的風(fēng)險(xiǎn)仍然是人們關(guān)注的重點(diǎn)[4]。此外，金屬支架不利于冠狀動(dòng)脈CT血管成像，也不利于對(duì)靶血管進(jìn)行外科搭橋及邊支介入治療，并且普通人群因文化觀念不同而對(duì)金屬置入物有著不同的接受度，所以學(xué)者逐漸將研究熱點(diǎn)聚焦到BVS上。

根據(jù)材質(zhì)的不同，BVS可以分為三大類(lèi)。大多數(shù)BVS是以多聚乳酸作為支架的骨架，少數(shù)以鎂合金或酪氨酸聚碳酸酯作為骨架[5]。美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的AbsorbTM[注：AbsorbTM是一款由美國(guó)雅培(Abbott)公司研發(fā)的BVS，該支架已通過(guò)歐洲藥物管理局批準(zhǔn)，是目前研究和應(yīng)用最多的生物可吸收冠狀動(dòng)脈支架]。BVS因其臨床應(yīng)用最多、規(guī)模最大，被看作BVS的典型代表。

AbsorbTMBVS采用左旋多聚乳酸作為骨架，表面涂層含有抗細(xì)胞增殖成分依維莫司和多聚-D,L-丙交酯，支架整體厚度約157 μm，在體內(nèi)被分解成水和二氧化碳，置入人體后1～2年被完全吸收，其物理支撐力與藥物釋放曲線均與依維莫司鈷-鉻合金支架(XIENCE支架)相似[6]。一方面，在支架置入的初期，BVS具有足夠的徑向支撐力保持血管血流通暢，避免血管在短期內(nèi)發(fā)生急性塌陷或閉塞。同時(shí)BVS表面的涂層持續(xù)釋放依維莫司預(yù)防血管內(nèi)皮過(guò)度增生而引發(fā)管腔再狹窄。另一方面，BVS具有可降解的特點(diǎn)。支架被吸收后，靶血管的自然結(jié)構(gòu)與內(nèi)皮舒縮功能均得以恢復(fù)，有利于血管正性重構(gòu)，降低了極晚期支架內(nèi)血栓、血管內(nèi)膜炎癥、支架斷裂等潛在風(fēng)險(xiǎn)[7]。

近年來(lái)，AbsorbTM支架在全世界進(jìn)行了一系列的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)用以明確BVS的應(yīng)用性能。隨著ABSORB Ⅱ、ABSORB China、ABSORB Japan、ABSORB Ⅲ等多個(gè)研究的1年隨訪結(jié)果證實(shí)BVS在低、中危冠心病患者中具有與DES相似的安全性和有效性，2010年和2016年分別獲得歐洲與美國(guó)的認(rèn)證并上市，目前全球接受AbsorbTMBVS的患者已超過(guò)15萬(wàn)例?，F(xiàn)就AbsorbTMBVS的臨床研究進(jìn)展做一綜述。

2 AbsorbTMBVS臨床研究

2006年雅培公司啟動(dòng)了BVS的第一個(gè)臨床研究——ABSORB 隊(duì)列A試驗(yàn)[8]。該研究納入30例適合置入第一代BVS(1.0)的心絞痛或無(wú)癥狀性心肌缺血患者，主要研究終點(diǎn)是評(píng)估BVS的主要不良心血管事件(MACE)，包括心源性死亡、心肌梗死、缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管再次血運(yùn)重建。最終的結(jié)果為BVS手術(shù)成功率100%，術(shù)后6個(gè)月時(shí)支架平均管腔晚期丟失0.44 mm，術(shù)后1年MACE發(fā)生率3.3%，未見(jiàn)新生內(nèi)膜過(guò)度增生。這些結(jié)果表明BVS是一項(xiàng)臨床可行的介入治療選擇。隨訪5年后MACE發(fā)生率為3.4%，未發(fā)生支架內(nèi)血栓，結(jié)果令人鼓舞。2009年ABSORB 隊(duì)列B研究[9]啟動(dòng)，該研究既增加了樣本量， 納入了12個(gè)中心的101例患者，又使用了改進(jìn)的第二代Absorb BVS(1.1)。在術(shù)后第6、12個(gè)月時(shí)，冠狀動(dòng)脈造影可見(jiàn)BVS支架內(nèi)平均晚期管腔丟失分別為0.19 mm和0.27 mm，較第一代BVS顯著減少，與DES的效果相似。術(shù)后2年無(wú)支架血栓事件，術(shù)后3年血管內(nèi)影像觀察到支架區(qū)域增加，斑塊縮小，MACE發(fā)生率不劣于第二代DES，臨床結(jié)果優(yōu)良。

為了獲得更多的臨床數(shù)據(jù)，ARSORB EXTEND研究[10]進(jìn)一步增加樣本量，納入全球800多例患者。涉及的血管病變?cè)黾恿碎L(zhǎng)病變、多支血管病變以及小血管病變。第一批512 例患者隨訪1年后MACE發(fā)生率為4.3%，支架內(nèi)血栓發(fā)生率為0.8%。

臨床首個(gè)探究BVS安全性與有效性的RCT—ABSORB Ⅱ 研究[11]于2011年在歐洲多個(gè)中心開(kāi)展 。Serruys等[11]將501例確診冠心病的患者，按照2∶1的方式隨機(jī)分配進(jìn)入依維莫司可吸收支架組(BVS組)或依維莫司洗脫金屬支架組(DES組)。主要終點(diǎn)指標(biāo)包括冠狀動(dòng)脈注入硝酸鹽時(shí)血管舒縮反應(yīng)與管腔直徑變化，次要終點(diǎn)是冠狀動(dòng)脈造影與血管內(nèi)超聲評(píng)估手術(shù)效果以及患者臨床MACE發(fā)生率。結(jié)果顯示，兩組支架置入后的血管急性回縮相似(均為0.19 mm，P=0.85)，但BVS組的管腔直徑增加較少(1.15 mm vs 1.46 mm，P<0.000 1)，所以BVS組術(shù)后血管直徑更小。術(shù)后1年，AbsorbTMBVS組的新發(fā)或惡化心絞痛發(fā)生率(22%)低于DES組(30%)，P=0.04。BVS組和DES組在MACE發(fā)生率上相似(5% vs 3%，P=0.35),兩組的支架內(nèi)血栓發(fā)生率分別為0.9%和0%(P=0.55)。作為BVS臨床應(yīng)用的第一個(gè)強(qiáng)有力證據(jù)，ABSORB Ⅱ 研究表明兩組支架1年內(nèi)的臨床結(jié)局相似。

2015年ABSORB China研究[12]是一個(gè)由中國(guó)高潤(rùn)霖教授主持的以冠狀動(dòng)脈造影隨訪病變節(jié)段晚期管腔丟失為主要研究終點(diǎn)的大型RCT，旨在評(píng)價(jià)AbsorbTMBVS治療中國(guó)冠狀動(dòng)脈狹窄患者的有效性與安全性。研究終點(diǎn)靶血管失敗率(TLF)是由心源性死亡、靶血管心肌梗死和靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建組成的支架相關(guān)復(fù)合終點(diǎn)。480例患者被隨機(jī)分配到BVS組或DES組。兩組支架的手術(shù)成功率相似，隨訪1年后靶血管晚期管腔丟失在BVS組(0.19 mm)不劣于DES組(0.13 mm)(P非劣效性=0.01)。兩組支架在TLF(BVS 3.4% vs DES 4.2%，P=0.62)以及支架內(nèi)血栓比例(BVS 0.4% vs DES 0.0%,P=1.00)均相似。ABSORB China研究表明BVS在中國(guó)人群的良好適應(yīng)性，而ABSORB Japan[13]則評(píng)估了BVS在日本400例穩(wěn)定性冠心病患者中的應(yīng)用效果。最終BVS組的TLF(4.2%)不劣于DES組(3.8%)(P非劣效性<0.000 1)，冠狀動(dòng)脈造影顯示BVS組的平均晚期支架管腔丟失(0.13 mm)與DES組(0.12 mm)無(wú)顯著區(qū)別(P非劣效性<0.000 1)。ABSORB Japan取得了與ABSORB China類(lèi)似的積極結(jié)果，進(jìn)一步擴(kuò)大了BVS的適用人群。

同一階段，美國(guó)學(xué)者開(kāi)展了迄今最大規(guī)模的多中心ABSORB Ⅲ 研究[14]。2 008例穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛患者接受了BVS或DES手術(shù)治療，并在術(shù)后1年評(píng)估TLF的發(fā)生率。該研究納入了冠狀動(dòng)脈直徑<2.25 mm的小血管。研究發(fā)現(xiàn)隨訪1年后，BVS組的TLF發(fā)生率(7.8%)不劣于金屬支架組(6.1%)(P非劣效性=0.007)。在心源性死亡、靶血管心肌梗死或缺血驅(qū)動(dòng)靶病變血運(yùn)重建等亞組結(jié)果上，兩組支架均無(wú)顯著差異。雖然BVS組的支架內(nèi)血栓發(fā)生率更高(1.5% vs 0.7%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.13)。2016年 Stone等[15]針對(duì)上述4項(xiàng)AbsorbTM支架的RCT研究[11-14]進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年BVS組與DES組相比在復(fù)合臨床終點(diǎn)MACE和支架相關(guān)TLF上無(wú)明顯差異。雖然BVS組的靶血管相關(guān)心肌梗死發(fā)生率顯著升高，但BVS組在全因死亡率與心源性死亡等整體指標(biāo)方面均未明顯增加。這些研究的1年結(jié)果證明，BVS在治療簡(jiǎn)單冠狀動(dòng)脈病變時(shí)擁有與DES相似的臨床有效性與安全性。

為了探討AbsorbTMBVS在高危冠心病人群中的應(yīng)用效果，波蘭的一項(xiàng)研究[16]納入100例急性冠脈綜合征(ACS)患者，觀察置入BVS術(shù)中及 1 年內(nèi)的相關(guān)并發(fā)癥，結(jié)果表明BVS應(yīng)用于ACS安全有效。EVERBIO Ⅱ 研究[3]納入了39%的ACS患者，在隨訪9個(gè)月后顯示，兩組在支架相關(guān)急性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率上無(wú)顯著差異(P=0.60)。而發(fā)表在《歐洲心臟雜志》的ABSORB STEMI(TROFI Ⅱ)研究[17]則是完全針對(duì)急性心肌梗死患者設(shè)計(jì)的一項(xiàng)RCT，結(jié)果顯示BVS組與DES組的TLF未見(jiàn)顯著差異，BVS組的再狹窄率與DES組相當(dāng)(1.2% vs 1.1%，P=1.00)。這些研究的1年隨訪結(jié)果說(shuō)明BVS應(yīng)用于部分高危冠心病人群也是有效且安全的。

2017年荷蘭AIDA研究[18]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》發(fā)布。該RCT研究旨在評(píng)估AbsorbTMBVS術(shù)后2年的TLF發(fā)生率，共有1 845例患者進(jìn)行了隨訪，結(jié)果顯示兩組支架術(shù)后TLF無(wú)顯著區(qū)別(P=0.43)；但BVS組支架內(nèi)血栓發(fā)生率(3.5%)是金屬支架組(0.9%)的3.87倍(P<0.001)，這其中包括了極晚期支架血栓事件。Lipinski等[19]對(duì)26個(gè)AbsorbTMBVS研究的10 510 例患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)平均隨訪6.4個(gè)月后，BVS組支架內(nèi)血栓發(fā)生率為1.2%，另一項(xiàng)meta分析[20]顯示術(shù)后1年的BVS支架內(nèi)血栓發(fā)生率為1.8%，而AIDA研究的2年結(jié)果顯示BVS支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)升高至3.5%，這種劇烈變化引起了全世界的關(guān)注。

3 AbsorbTMBVS的安全性和局限性

AbsorbTMBVS雖然有諸多優(yōu)勢(shì)，然而其臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，目前還無(wú)RCT研究完成10年及以上時(shí)間的隨訪，所以BVS還存在一定的局限性與安全性風(fēng)險(xiǎn)。前不久ABSORB Ⅱ 研究[21]的3年隨訪結(jié)果公布，數(shù)據(jù)顯示BVS組器械相關(guān)復(fù)合終點(diǎn)(BVS 10.5% vs DES 5%,P=0.04)、靶血管心肌梗死(BVS 7.1% vs DES 1.2%,P=0.006)、晚期與極晚期支架內(nèi)血栓(BVS 2.5% vs DES 0%,P=0.006)均顯著超過(guò)了DES組，以上結(jié)果引發(fā)了人們對(duì)BVS安全性的擔(dān)憂。

在ABSORB Japan公布了2年隨訪結(jié)果[22]后，今年ABSORB Ⅲ 研究也公布了2年隨訪結(jié)果[23]，因此Ali等[24]對(duì)7項(xiàng)AbsorbTMBVS的2年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行了meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BVS組的TLF(9.4%)是DES組(7.4%)的1.29倍(RR1.29，P=0.006)，這主要?dú)w因于BVS組的靶血管心肌梗死以及缺血驅(qū)動(dòng)血運(yùn)重建發(fā)生率更高。而B(niǎo)VS組的支架血栓發(fā)生率為2.3%，顯著高于DES組的0.7%(RR3.35，P<0.000 1)。這一發(fā)現(xiàn)在另外兩篇meta分析[25-26]中也得到了證實(shí)。此外，Montone等[25]還發(fā)現(xiàn)BVS組的晚期與極晚期支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)均明顯超過(guò)DES組。更重要的是兩組支架的TLF在術(shù)后第1年內(nèi)無(wú)顯著區(qū)別，但在隨訪第2年內(nèi)BVS組的TLF明顯升高(OR1.57，P=0.01)，這意味著B(niǎo)VS患者在支架置入1年后更需要規(guī)律隨訪以便能及時(shí)發(fā)現(xiàn)支架相關(guān)TLF。AbsorbTMBVS引發(fā)TLF及支架內(nèi)血栓可能是由于BVS置入術(shù)中支架貼壁不良、血管-支架不匹配造成的，尤其是在靶血管選擇不佳、手術(shù)準(zhǔn)備不充分、球囊后擴(kuò)張不足時(shí)更容易發(fā)生[27]。

在ABSORB Ⅲ 研究2年隨訪結(jié)果[23]中，BVS組的TLF(10.9%)顯著高于DES組(7.8%)(P=0.03)，在排除了冠狀動(dòng)脈直徑<2.25 mm的亞組后，兩組支架的TLF無(wú)明顯區(qū)別(BVS 9.3% vs DES 7.0%，P=0.12)。這項(xiàng)結(jié)果表明在置入BVS時(shí)選擇合適的靶血管十分重要，避免對(duì)小血管(直徑<2.5 mm)置入BVS可以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

置入BVS時(shí)常規(guī)進(jìn)行較充分的球囊預(yù)擴(kuò)張作為準(zhǔn)備，利用高壓力的非順應(yīng)性球囊后擴(kuò)張來(lái)確保支架完全釋放，并盡量使用血管內(nèi)影像(超聲或光學(xué)相干斷層掃描)指導(dǎo)手術(shù)，這些措施能最大程度地降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。在AIDA研究[18]中，并非所有患者接受了合適的球囊擴(kuò)張治療，這可能是該研究BRS組支架內(nèi)血栓增加的原因。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)常規(guī)使用非順應(yīng)性球囊進(jìn)行后擴(kuò)張直至血管比BVS支架大0.5 mm可以減少1年內(nèi)約70%的支架血栓事件[27]。事實(shí)上，在AbsorbTMBVS的四大RCT研究[11-14]中，有68%的BVS患者接受了后擴(kuò)張優(yōu)化，而在ABSORB Ⅱ 研究[11]中，BVS組的后擴(kuò)張壓力(14.23 atm)較DES組(15.03 atm)更低(P=0.01)，BVS組未達(dá)到最佳后擴(kuò)張效果，這與早期術(shù)者擔(dān)心BVS支架斷裂有關(guān)。研究顯示90%以上的后擴(kuò)張比例以及較高壓的擴(kuò)張(>20 atm)可降低支架內(nèi)血栓發(fā)生率[28]。另一方面，在這四項(xiàng)RCT中，有23.9%的BVS手術(shù)借助了血管內(nèi)影像指導(dǎo)，尚未超過(guò)BVS手術(shù)總量的一半。ABSORB Japan研究隨訪2年[22]后對(duì)BVS患者復(fù)查血管內(nèi)影像時(shí)發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮修復(fù)完整，支架附著點(diǎn)被細(xì)胞充分覆蓋，其修復(fù)結(jié)果幾乎與DES無(wú)差別，所以，BVS組更高的支架血栓發(fā)生率的原因主要在于非優(yōu)化的支架置入技術(shù)而不是BVS本身[27]。隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，規(guī)范的BVS介入操作流程會(huì)逐步改善支架操作相關(guān)的MACE發(fā)生率。

ABSORBⅡ研究隨訪3年[21]后，BVS組有9例(2.7%)支架內(nèi)血栓，其中6例(1.8%)是極晚期支架內(nèi)血栓，DES組無(wú)支架內(nèi)血栓(P=0.033)。值得注意的是，該研究中發(fā)生晚期或極晚期支架內(nèi)血栓的患者均停止了雙聯(lián)抗血小板治療，而在術(shù)后3年內(nèi)未中斷雙聯(lián)抗血小板治療的63例BVS患者中，沒(méi)有人發(fā)生支架內(nèi)血栓。針對(duì)非高危出血的BVS患者延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板治療至3年可能會(huì)帶來(lái)更大獲益，但這尚需未來(lái)的臨床研究進(jìn)一步檢驗(yàn)。正在進(jìn)行中的大型ABSORB Ⅳ研究(NCT02173379)將為人們帶來(lái)更多關(guān)于BVS長(zhǎng)期預(yù)后的信息。

當(dāng)前BVS的原材料和制造工藝也存在一定的局限：(1)支架尺寸受到一定限制，擴(kuò)張能力不足，對(duì)于較粗的血管，尤其是冠狀動(dòng)脈左主干病變的應(yīng)用受限,而對(duì)于復(fù)雜分叉病變尚處于研究初期階段，還有待于RCT研究如COBRA Ⅱ 研究(NCT02628288)探討；(2)目前AbsorbTMBVS的厚度較第二代DES更厚，導(dǎo)致支架通過(guò)性較差，置入難度較大，特別是伴有局部嚴(yán)重鈣化和血管迂曲的情況。支架厚度的增加將加劇內(nèi)膜炎癥、活化血小板，可能在一定程度上增加支架內(nèi)血栓和再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[29]。BVS要同時(shí)具有較理想的厚度和擴(kuò)張能力對(duì)其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和制造材料提出了很高的要求，需要材料科學(xué)的協(xié)同發(fā)展才能實(shí)現(xiàn)。

4 小結(jié)與展望

AbsorbTMBVS有著金屬支架不可替代的優(yōu)勢(shì)，臨床研究顯示BVS在特定冠心病人群中的1年應(yīng)用結(jié)果不劣于DES。鑒于BVS置入1年后支架相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，規(guī)范的技術(shù)操作與選擇合適的病變血管尤為重要。雖然目前AbsorbTMBVS的臨床應(yīng)用受到了質(zhì)疑，但隨著B(niǎo)VS材料工業(yè)的發(fā)展及術(shù)者操作技術(shù)的提高，未來(lái)更薄、更優(yōu)良的BVS值得期待。正如金屬支架的曲折發(fā)展歷程一樣，AbsorbTMBVS經(jīng)過(guò)反復(fù)探索后最終也可能成為介入治療領(lǐng)域的主要裝置之一。