經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療研究進展

王慧 綜述 饒莉 審校

(四川大學華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610041)

與其他介入治療技術(shù)一樣，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療技術(shù)的問世為那些不能耐受外科瓣膜置換或修復(fù)的患者帶來福音，并且部分技術(shù)已經(jīng)在多國多中心的臨床應(yīng)用中取得令人滿意的療效[1]，現(xiàn)就經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療技術(shù)的研究進展做一盤點。

二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)是臨床中常見的疾病或合并癥。一項研究發(fā)現(xiàn)合并中、重度MR的主動脈瓣狹窄患者在接受經(jīng)皮主動脈瓣植入(transcatheter aortic valve implantation,TAVI)術(shù)后死亡率和術(shù)后因心力衰竭再住院率升高，而這些風險的增加可能源自這一部分患者在術(shù)后MR程度未得到改善[2]。該研究納入11 104例患者，其中3 481例(31.3%)患者合并中度MR，605例(5.5%)合并重度MR；TAVI術(shù)后1年，無MR、輕度MR、中度MR及重度MR組的死亡率分別為21.0%、21.5%、26.3%和28.0%(P<0.000 1)，術(shù)后心力衰竭再住院率分別為13.9%、15.8%、20.3%和23.4%(P<0.000 1)。因此，對MR的治療不容輕視。

1 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣瓣葉緣對緣成形術(shù)

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣瓣葉緣對緣成形術(shù)(MitraClip系統(tǒng))是當前經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的技術(shù)。一份來自于德國的報告[3]顯示，有777例患者成功置入MitraClip裝置，其中256例左室射血分數(shù)嚴重降低(射血分數(shù)<30%)，241例左室功能正常(射血分數(shù)>50%)以及280例介于兩者之間(射血分數(shù)30%～50%)。三組患者都有較高的手術(shù)成功率、較低的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和較少的殘余MR。術(shù)后1年三組的死亡率依次是24.2%、18.9%、17.3%，主要不良心臟或心血管事件發(fā)生率依次是29.7%、23.5%、24.4%。三組中絕大多數(shù)患者的臨床癥狀和生存質(zhì)量得到改善，尤以射血分數(shù)<30%組患者最為明顯。而Toyama等[4]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相較于外科手術(shù)后的顯著降低，二尖瓣瓣環(huán)縱向運動在植入MitraClip裝置的患者中幾乎無變化。由此可見，術(shù)前已有左室射血分數(shù)降低的患者更可能在MitraClip裝置植入術(shù)中受益。

Mendirichaga等[5]評價了MitraClip系統(tǒng)在有癥狀的中或重度MR合并較高外科手術(shù)風險患者中的應(yīng)用情況。分析中包括12項研究，含1 695例患者，平均年齡73歲，男性占69.8%，左心室射血分數(shù)32.5%，紐約心臟病協(xié)會心功分級(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級。手術(shù)成功率為89%，出院時生存率為98%，30 d生存率為97%，12個月的整體生存率為82%且此時的二尖瓣再干預(yù)率為3%。日本的一項前瞻性、多中心研究關(guān)于MitraClip裝置植入術(shù)后30 d的隨訪也得到類似肯定的結(jié)果[6]。由此可見，使用MitraClip治療MR是可行且安全的。

此外，MitraClip的療效不僅體現(xiàn)在患者的臨床表現(xiàn)方面，二尖瓣解剖形態(tài)也得到一定改善。在Herbrand等[7]的研究中，45例MR患者在植入MitraClip后根據(jù)心功能改善情況被分為兩組：NYHA<1.5者為低反應(yīng)組(n=25)，NYHA≥1.5者為高反應(yīng)組(n=20)，6個月隨訪結(jié)果顯示兩組的MR程度均得到明顯改善，但僅高反應(yīng)組二尖瓣瓣環(huán)的周長[(126±13)mm vs(137±14)mm，P<0.01]和前后徑[(29±4)mm vs(33±5)mm，P<0.01]有明顯縮短，同時生存質(zhì)量和功能狀態(tài)也有質(zhì)的提高[明尼蘇達心力衰竭生存質(zhì)量問卷表：(55±10)分vs(34±14)分，P<0.01]。

二尖瓣狹窄是MitraClip裝置植入后可能的并發(fā)癥之一，但鮮有報道。Alozie等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，165例成功手術(shù)的患者中4例出現(xiàn)有癥狀的二尖瓣狹窄，而這4例均置入了至少2枚MitraClip。在Vemulapalli等[9]的研究中，403例成功接受MitraClip植入的患者除了從中獲益外，術(shù)后1年的平均治療費用也有明顯下降，但術(shù)后出血率也由199‰增至298‰(P< 0.001)。這也對未來MitraClip系統(tǒng)的發(fā)展提出了新的方向與挑戰(zhàn)。

一份來自德國經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療中心的數(shù)據(jù)[10]指出，既往接受過主動脈瓣置換術(shù)(包括外科和介入兩種方式)是MitraClip術(shù)后死亡的決定因素。791例MitraClip植入患者中有68例(8.6%)曾接受主動脈瓣置換(68.4%外科，31.6%介入)，置換組較未置換組年齡更大，術(shù)后嚴重MR殘余率及30 d死亡率更高，一年生存率更低，而在總的置換人群中介入組比外科組生存率更低。不過此研究中置換人群與未置換人群數(shù)量差別較大，可能會使結(jié)果產(chǎn)生偏倚，而“介入置換比外科置換生存率低”可能也與患者就醫(yī)時間、年齡、兩種手術(shù)適應(yīng)證選擇偏倚等因素影響有關(guān)。

2 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣植入術(shù)

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣植入術(shù)(transcatheter mitral valve implantation,TMVI)作為二尖瓣介入治療的重要技術(shù)也占有一席之地。一項來自歐洲介入治療協(xié)會的調(diào)查報告[11]顯示，MitraClip系統(tǒng)是目前臨床最常用的技術(shù)(在91.8%的中心使用)，其次(41.5%)是TMVI，即在失敗后的外科置換或修復(fù)的二尖瓣中進行“瓣中瓣”或“環(huán)中瓣”的瓣膜植入。

Yoon等[12]從多中心TMVI數(shù)據(jù)中將“瓣中瓣”植入和“環(huán)中瓣”植入的臨床結(jié)果依據(jù)二尖瓣學術(shù)研究協(xié)會標準進行對比，結(jié)果顯示“環(huán)中瓣”有更高的手術(shù)并發(fā)癥和死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，在248例接受TMVI的患者中，有176例接受“瓣中瓣”植入，72例接受“環(huán)中瓣”植入。前者較后者有更高的左室射血分數(shù)[(55.3±11.1)% vs(45.6±17.4)%，P<0.001]，更高的手術(shù)成功率(96.0% vs 83.3%，P=0.001)，更低的術(shù)后發(fā)生中度以上MR的概率(6.8% vs 19.4%，P=0.003)，更低的術(shù)后致命性出血率(2.3% vs 8.3%，P=0.03)，以及更低的急性腎損傷(4.0% vs 11.1%，P=0.03)，因而術(shù)后1年的全因死亡率前者較后者更低。在多變量分析中，“環(huán)中瓣”植入與全因死亡率獨立相關(guān)(RR2.70,95%CI1.34～5.43,P=0.005)。而在另一項報道[13]中，13例接受“瓣中瓣”植入術(shù)的患者中，術(shù)后發(fā)生血栓相關(guān)功能障礙的有2例，另1例有異常的單瓣增厚，考慮也與血栓有關(guān)。對血栓相關(guān)功能障礙的2例患者采用依諾肝素治療，其中1例的跨瓣壓不降反升；而單瓣異常增厚的患者因抗凝治療引起消化道出血而中止藥物的使用，最終3例患者均采用雙聯(lián)抗血小板治療。由此可見，術(shù)后常規(guī)口服抗血小板藥治療是必不可少的。

不管是“瓣中瓣”植入法還是“環(huán)中瓣”植入法，設(shè)備、手術(shù)操作、術(shù)后治療等因素都需不斷調(diào)整改進，手術(shù)安全性才能在未來得到更大的保障。

TMVI在現(xiàn)有研究中多用于治療MR，而Bashir等[14]將此技術(shù)用于一例二尖瓣狹窄患者。該87歲女性患者患有慢性腎病、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、永久性起搏器植入、心房顫動伴Ⅲ級心功能等多種疾病，左室射血分數(shù)45%伴重度二尖瓣狹窄(瓣口面積0.8 cm2)和重度主動脈瓣狹窄[平均壓差35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，瓣口面積0.6 cm2]。同時接受了TAVI和TMVI術(shù)，術(shù)后的經(jīng)食管超聲心動圖示微量的二尖瓣瓣周反流，主動脈瓣跨瓣平均壓差降為8 mm Hg且僅伴微量瓣周漏，無左室流出道梗阻，術(shù)后7 d順利出院。

3 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)在臨床中應(yīng)用相對較少。一項來自韓國的研究[15]納入了5例受試者實施此項技術(shù)，除其中1例因冠狀靜脈解剖不適合該術(shù)式外，其余4例手術(shù)均獲成功。在隨后6個月中，MR(有效瓣口面積和反流率)和心腔大小(左心房和左室容積)逐漸減小，左室射血分數(shù)增加。在隨訪期間，2例持續(xù)性和永久性心房顫動自發(fā)地恢復(fù)到竇性心律，1例受試者因小分支冠狀動脈阻塞而出現(xiàn)小面積心肌梗死，另1例在經(jīng)歷了心源性休克后6周死于頑固性心力衰竭。該研究中受試者術(shù)后出現(xiàn)的心臟反向重構(gòu)(心室容積減少)和心電重構(gòu)(心房顫動的逆轉(zhuǎn))是這種技術(shù)帶來的療效還是偶然現(xiàn)象，還需大樣本研究才能明確。

4 其他

除了對各種技術(shù)療效的研究，不少研究者將視角放在裝置改進上，尤其是針對植入瓣膜。繼往使用的植入瓣，如CardiAQ、Fortis等都模擬半月瓣的結(jié)構(gòu)和功能，有3個瓣葉，瓣葉靠自膨脹支架支撐，支架對裝置流入部所覆蓋的心房施加壓力，最大程度減少瓣周漏，同時抵消心室錨定力，以保征瓣膜的穩(wěn)定。而Bozkurt等[16]設(shè)計的一款新型二葉式瓣膜則有兩個不對稱且靈活的瓣葉，橫斷面設(shè)計成D型，以更接近二尖瓣環(huán)的不規(guī)則結(jié)構(gòu)，同時對瓣下裝置的干擾降至最低程度，從而最大化人工瓣的幾何開口面積，又不會干擾主動脈瓣的解剖和功能。Paim等[17]在豬的身上實驗了一種由導(dǎo)管、螺旋彈簧基座和閉合膠囊組成核心結(jié)構(gòu)的新型瓣膜裝置，用以達到止血的目的。

當然，也有部分學者在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上進行了一些創(chuàng)新與挑戰(zhàn)。左室流出道梗阻是TMVI術(shù)后威脅生命的并發(fā)癥之一。基于此，有研究者進行了一項臨床前研究[18]，采用人為撕裂二尖瓣前葉的方法，以預(yù)防醫(yī)源性左室流出道梗阻。在雙平面X射線透視和心腔內(nèi)超聲心動圖的引導(dǎo)下，將兩根導(dǎo)管經(jīng)豬的主動脈逆行通過主動脈瓣口，其中一根導(dǎo)管引導(dǎo)一種堅硬的外覆特殊絕緣材料的導(dǎo)絲經(jīng)左室流出道穿刺二尖瓣A2區(qū)基底部進入左心房，另一根導(dǎo)管引導(dǎo)一末端呈圈套的導(dǎo)線跨二尖瓣瓣口進入左房，將前一根導(dǎo)線穿過圈套形成一閉合回路，對導(dǎo)絲通電，同時拉出導(dǎo)絲以撕裂二尖瓣前葉。這種方法被成功用于8只豬，術(shù)后通過解剖發(fā)現(xiàn)撕裂口長度約占瓣葉長度的(89±19)%，位置距瓣葉中線(0.5±0.4)mm。這一變化使得瓣葉遠離左室流出道。在TMVI前撕裂者較未撕裂者左室流出道狹窄程度顯著降低[(65±10)% vs(31±18)%，P<0.01]。Horn等[19]對232例患者采用深度鎮(zhèn)靜而非全身麻醉的方法實施MitraClip手術(shù)，效果良好。這種方法縮短了導(dǎo)管室和重癥監(jiān)護病房的準備時間，也降低了因全麻可能帶來的諸多風險。

綜上，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療技術(shù)在目前的臨床和臨床前研究中都取得了不錯的效果。但仍然存在較多問題，如病例選擇、手術(shù)操作的簡化、器械的研發(fā)和優(yōu)化、術(shù)后并發(fā)癥預(yù)防等，解決這些問題有賴于更多臨床研究的開展、創(chuàng)新的術(shù)式以及更優(yōu)化的器械，相信在不久的將來會有更多相關(guān)臨床研究報道，從而推動該項技術(shù)早日進入臨床應(yīng)用，使更多患者獲益。