經(jīng)皮冠脈介入術(shù)在中國(guó)的發(fā)展概況

白洋 車方遠(yuǎn) 易文慧 白瑞娜 綜述 李立志 審校

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管科，北京 100091； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100700； 3.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院心血管科，北京 101300)

近年來(lái)，經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為冠心病治療的重要手段[1]。冠心病嚴(yán)重危害人類健康，據(jù)WHO 2015年報(bào)告[2]，冠心病已成為人類死亡的首要原因，改善其防治水平應(yīng)是努力的方向。作為冠心病的主要治療方法，PCI無(wú)疑成為被關(guān)注重點(diǎn)。PCI開始時(shí)僅限于單純球囊擴(kuò)張，稱為經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)，后發(fā)展出其他技術(shù)，包括切割球囊、斑塊旋切術(shù)、旋磨術(shù)、血栓抽吸術(shù)、激光血管成形術(shù)以及支架置入術(shù)等，而支架置入是PCI的主要手段[3]?，F(xiàn)通過(guò)文獻(xiàn)檢索，對(duì)PCI在中國(guó)的發(fā)展歷程(主要圍繞支架技術(shù))，及其開展的基本情況進(jìn)行縱向梳理，通過(guò)概覽、總結(jié)目前中國(guó)PCI領(lǐng)域存在的不足，以期為進(jìn)一步深入研究提供思路。

1 藥物洗脫支架接近常規(guī)應(yīng)用

1977年，世界上第一例經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)的成功[4]開創(chuàng)了介入心臟病學(xué)。因其僅局限于單純球囊擴(kuò)張，并發(fā)癥如急性冠狀動(dòng)脈閉塞和再狹窄，無(wú)疑制約了其發(fā)展[5-7]。1986年第一個(gè)金屬支架(bare metal stent，BMS)的置入[8]，標(biāo)志著支架介入時(shí)代的到來(lái)。它解決了單純球囊擴(kuò)張難題，并取而代之成為PCI治療的首選方法，但BMS置入后會(huì)因血管內(nèi)膜過(guò)度增生和平滑肌細(xì)胞移行[9]致血管再狹窄，再狹窄率為20%～30%[10]。

為了減少再狹窄，促生了另一種革命性的支架——藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)。DES的優(yōu)勢(shì)在于它能有效降低支架再狹窄的發(fā)生率。其機(jī)制為利用細(xì)胞毒性藥物作用于血管平滑肌細(xì)胞增殖周期中的某一環(huán)節(jié)。國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)DES在預(yù)防再狹窄方面優(yōu)于BMS。如TAXUS系列研究[11-14]證實(shí)與BMS比較，DES顯著預(yù)防再狹窄、減少血運(yùn)重建及主要心血管事件；但隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)包裹支架的藥物會(huì)造成內(nèi)皮愈合延遲，形成晚期支架內(nèi)血栓。故置入DES的患者術(shù)后需長(zhǎng)期足量給予抗血小板藥物。為了解決這一問(wèn)題，一種新的涂層——生物可降解涂層問(wèn)世。2006年逐漸上市的新一代DES采用不同的框架材料、新的抗增生藥物以及生物可降解材料做涂層。從而使得支架處較早內(nèi)皮化，降低因新生內(nèi)膜過(guò)度增生而引起的再狹窄以及晚期和極晚期支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率；但是，因仍然存在聚合物涂層，無(wú)論是其降解過(guò)程還是降解后殘留的底物，都不可避免地刺激血管內(nèi)皮而產(chǎn)生一系列并發(fā)癥。

在中國(guó)，PCI始于1984年,至今已開展34年。據(jù)官方數(shù)據(jù)[15-21]截至2014年，全國(guó)PCI開展例數(shù)累計(jì)總和278余萬(wàn)例(2 784 282例)，已從1984-1986年的12例增長(zhǎng)到2014年的50余萬(wàn)例(500 946例),年開展數(shù)量迅猛上升，近10余年來(lái)，增長(zhǎng)趨勢(shì)趨于平穩(wěn)。關(guān)于支架使用情況，PCI登記調(diào)查注冊(cè)研究數(shù)據(jù)顯示[15-20]：中國(guó)自1992年在臨床開始應(yīng)用支架以來(lái)發(fā)展較快，1996年置入支架926例，占全年P(guān)CI總數(shù)的51.3%;1997 年占67.0 %，1998 年達(dá)76.7 %，1999-2001年所有PCI 病例中，80.6 %的病變置入了支架；在每年置入的所有支架中，2005 年DES使用率近60%(59.8%)，2006年已增長(zhǎng)到97.8%。目前，對(duì)中國(guó)城市地區(qū)PCI的應(yīng)用情況評(píng)價(jià)最全面的研究——ChinaPEACE[22]，采用兩階段隨機(jī)抽樣，抽取2001年、2006年和2011年全國(guó)城市地區(qū)有代表性的55家醫(yī)院，共11 241例PCI患者的病例，得出：2001-2011年全國(guó)冠狀動(dòng)脈造影和PCI的住院患者數(shù)量分別增加了17倍和21倍；支架使用率有所波動(dòng)，2001年為64.9%，2006年增至90.4%，2011年稍有下降(89.4%)；平均每人每次手術(shù)置入支架的數(shù)量從2001年的1.4個(gè)增至2011年的1.8個(gè)；應(yīng)用DES的比例從2001年的18.0%增至2011年的97.3%，其中多為國(guó)產(chǎn)支架。

這些數(shù)據(jù)再次表明，中國(guó)冠狀動(dòng)脈介入治療數(shù)量不斷攀升，支架置入為其主要手段，其中，DES接近常規(guī)應(yīng)用。

2 新一代完全可降解支架在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

近年來(lái)，完全可降解支架(bioresorbable stents，BRS)成為新一代支架的發(fā)展方向。BRS預(yù)期在支架置入早期達(dá)到不劣于DES的低再狹窄率，后期實(shí)現(xiàn)DES不具備的優(yōu)勢(shì)：解決支架長(zhǎng)期存在帶來(lái)的晚期支架內(nèi)血栓問(wèn)題；支架被吸收后恢復(fù)血管正常舒縮，有利于血管正性重構(gòu)；攜帶比涂層更多的藥物；可在同一病變處行多次介入，不會(huì)產(chǎn)生支架重疊；具有磁共振相容性。2012年雅培的ABSORB在歐洲等地區(qū)上市，它是目前全世界范圍內(nèi)唯一正式上市的BRS。ABSORB早期的系列研究[23-26]證實(shí)了BRS的臨床可行性及安全性。目前，多種BRS已開始在中國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

ABSORB在中國(guó)的臨床試驗(yàn)(ABSORB China，NCT01923740)始于2013年，由阜外醫(yī)院的高潤(rùn)霖院士牽頭，納入全國(guó)24家中心，共計(jì)480例單支原位冠狀動(dòng)脈病變患者隨機(jī)分組，分別置入ABSORB BVS(241例)、Xience CoCr-EES(239例)，主要終點(diǎn)為1年血管造影病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失(angiographic in-segment late lumen loss,LLL)，并隨訪靶病變失敗率(target-lesion failure,TLF；由心源性死亡、靶血管心肌梗死或缺血致靶病變血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn))；支架內(nèi)血栓；主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE；包括心源性死亡、心肌梗死或缺血致血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn))；復(fù)合終點(diǎn)事件(patient-oriented composite endpoint，PoCE；包括全因死亡、心肌梗死、再次血運(yùn)重建)等。1年期結(jié)果[27]顯示，LLL：ABSORB BVS組(0.19±0.38)mm不劣于Xience CoCr-EES(0.13±0.38)mm，非劣效性P=0.01；TLF和支架內(nèi)血栓兩組均無(wú)顯著差異，TLF：ABSORB BVS(3.4%)vs Xience CoCr-EES(4.2%)，P=0.62；支架內(nèi)血栓：ABSORB BVS(0.4%)vs Xience CoCr-EES(0.0%)，P=1.00。 2016年10月，高潤(rùn)霖院士在TCT 2016年會(huì)公布了ABSORB China研究?jī)赡甑慕Y(jié)果[28]：ABSORB BVS與Xience CoCr-EES比較，PoCE(10.1%vs 11.4%，P=0.66)、TLF(4.2% vs 4.6%，P=0.82)、MACE(5.1% vs 5.1%，P=1.00)均無(wú)顯著差異，即ABSORB BVS保持了1年時(shí)的非劣效成績(jī)。EuroPCR 2017年會(huì)上，ABSORB Chian研究公布了3年隨訪結(jié)果[29]：第三年間兩組均無(wú)新的支架內(nèi)血栓事件， ABSORB BVS與Xience CoCr-EES比較，臨床事件累積發(fā)生率仍無(wú)顯著差異(TLF：5.5% vs 4.7%，P=0.68；PoCE：11.9% vs 11.9%，P=0.99；MACE：6.4%vs 5.1%，P=0.56)。隨訪期內(nèi)，隨訪率均超過(guò)98%，Xience CoCr-EES組未發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)血栓，ABSORB BVS組出現(xiàn)2例，早期(術(shù)后30 d內(nèi))1例，極晚期(366～1 095 d)1例，但各臨床事件發(fā)生率組間無(wú)差異，即ABSORB BVS非劣效于Xience CoCr-EES。

ABSORB China研究稍平息了ABSORBⅢ2年、ABSORBⅡ3年、ABSORB Japan 2年、AIDA 2年的研究結(jié)果以及一些meta分析結(jié)果所引發(fā)的市場(chǎng)對(duì)ABSORB前景的擔(dān)憂：BVS治療患者支架內(nèi)血栓和TLF的風(fēng)險(xiǎn)更高。高潤(rùn)霖院士對(duì)此差異做出了解釋，提出選對(duì)BVS尺寸及規(guī)范化地PSP操作(即充分預(yù)擴(kuò)病變，確定合適尺寸血管，正確高壓后擴(kuò)張)等是減少支架內(nèi)血栓和TLF的關(guān)鍵。

ABSORB China研究結(jié)果出色，近年來(lái)，國(guó)產(chǎn)BVS(主要有XINSORB、NeoVas和Firesorb)的臨床試驗(yàn)同樣取得了重要進(jìn)展。

XINSORB是中國(guó)自主研發(fā)的可降解聚乳酸雷帕霉素洗脫支架，由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士牽頭的FIM臨床試驗(yàn)自2013年啟動(dòng)，其為一項(xiàng)前瞻性、單臂試驗(yàn)，2013年9月-2014年1月入組了兩個(gè)中心(中山醫(yī)院、301醫(yī)院)30例有心肌缺血癥狀(穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、亞急性心肌梗死)的患者，用于評(píng)估XINSORB治療單支冠狀動(dòng)脈原發(fā)病變?cè)诙唐趦?nèi)的安全性和有效性。于2013年9月5日成功完成首例XINSORB置入術(shù)[30]，該病例為35歲男性，下壁心肌梗死，術(shù)中于右冠狀動(dòng)脈置入XINSORB支架，無(wú)不良心血管事件，隨訪6個(gè)月，未再發(fā)心絞痛，造影顯示無(wú)明顯內(nèi)膜增生，靶血管最小管腔直徑為2.73 mm，直徑狹窄率為8.8%。6個(gè)月時(shí)隨訪[31]，其中27例患者完成冠狀動(dòng)脈造影[19例同時(shí)進(jìn)行了光干涉性斷層顯像(OCT)和血管內(nèi)超聲(IVUS)]，無(wú)MACE發(fā)生，LLL為(0.17±0.12)mm；OCT顯示97%的支架梁保留完整矩形外觀，而2.1%呈開放矩形外觀，95.9%的支架為內(nèi)皮所覆蓋;IVUS提示平均管腔、支架、新生內(nèi)膜面積分別為(6.27±0.69)mm2、(6.48±0.70)mm2、(0.20±0.09)mm2。2014年10月，XINSORB大規(guī)模的臨床試驗(yàn)啟動(dòng)，包括兩個(gè)階段：第一階段是以支架節(jié)段內(nèi)LLL為主要終點(diǎn)的前瞻性、盲法、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，入組400例有心肌缺血癥狀的患者，按1∶1隨機(jī)分配予XINSORB和TIVOLI支架；第二階段是以TLF為主要終點(diǎn)的前瞻性單臂試驗(yàn)，納入全國(guó)38家中心共800例患者。2016年5月已完成入組[32]，試驗(yàn)結(jié)果待公布。

NeoVas(西羅莫司涂層生物可吸收支架)的FIM研究始于2014年，入組了31 例冠心病患者(單支原發(fā)病變)，隨訪6個(gè)月結(jié)果[33]顯示：TLF 發(fā)生率為3.2%，無(wú)支架內(nèi)血栓發(fā)生，LLL為(0.26±0.32)mm，支架小梁內(nèi)膜覆蓋率達(dá) 95.7%。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開展了NeoVas的前瞻性、多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照研究。該研究納入560例患者，隨機(jī)分組，分別置入NeoVas、XIENCE支架。CIT 2017年會(huì)上，主要研究人員——沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士公布了其1年期隨訪結(jié)果[34]，LLL：NeoVas(0.14±0.36)mm不劣于XIENCE(0.11±0.34)mm，非劣效性P<0.000 1；NeoVas與XIENCE比較：TLF兩組均較低且無(wú)顯著差異(4.3% vs 3.9%，HR1.11，95%CI0.49～2.52，P=0.80)；支架內(nèi)血栓發(fā)生率為0.4% vs 0%；PoCE兩組無(wú)顯著差異(5.8% vs 6.4%，P=0.77)；支架小梁內(nèi)膜覆蓋率為98.7%vs 96.2%，P<0.001；血管修復(fù)評(píng)分為(2.79±5.71)vs(7.91±10.6)，P<0.001；運(yùn)動(dòng)耐力及心絞痛發(fā)生率，兩組無(wú)顯著差異。即NeoVas的LLL不劣于XIENCE，在臨床事件發(fā)生情況、支架小梁內(nèi)膜覆蓋率、患者運(yùn)動(dòng)耐量、心絞痛發(fā)作情況等方面兩組相當(dāng)。

Firesorb較上述兩種支架起步稍晚，其為中國(guó)自主研發(fā)的第二代BRS，最顯著特點(diǎn)是壁薄(壁厚100～125 μm)，這種設(shè)計(jì)有利于置入后迅速內(nèi)膜化從而降低術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)。其FIM臨床試驗(yàn)——FUTURE-1于2016年1月啟動(dòng)，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院高潤(rùn)霖院士主持。入組45例表現(xiàn)為單發(fā)原位冠狀動(dòng)脈病變的冠心病患者，主要終點(diǎn)為30 d的TLF，次要終點(diǎn)包括PoCE、支架內(nèi)血栓，冠狀動(dòng)脈造影、OCT、IVUS指標(biāo)等。其中OCT、IVUS隨訪以2∶1隨機(jī)分為2個(gè)隊(duì)列，分別在6個(gè)月和1年時(shí)進(jìn)行。TCT 2016年會(huì)上，徐波教授公布了其6個(gè)月的隨訪結(jié)果[35]：術(shù)后30 d和6個(gè)月 TLF發(fā)生率均為0%，PoCE發(fā)生率為2.2%，無(wú)支架內(nèi)血栓形成，支架內(nèi)、節(jié)段內(nèi)LLL分別為(0.15±0.11)mm、(0.09±0.15)mm，支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率為0%，支架覆蓋率達(dá)98.4%，晚期回縮率為(0.76±4.86)%，貼壁不良發(fā)生率僅為0.07%，證實(shí)其臨床可行性、安全性和良好療效。EuroPCR 2017年會(huì)再次傳來(lái)Firesorb 1年結(jié)果的喜訊[36]：6個(gè)月～1年期間，無(wú)新增TLF、PoCE、支架內(nèi)血栓事件，支架內(nèi)、節(jié)段內(nèi)LLL分別為(0.17±0.13)mm、(0.10±0.19)mm，支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率為0%，支架覆蓋率達(dá)99.0%，晚期回縮率為(2.11±12.03)%。

2017年9月，雅培公司宣布停止銷售第一代生物可吸收支架(Absorb GT1)，轉(zhuǎn)而開發(fā)新一代產(chǎn)品。不管出于商業(yè)還是技術(shù)層面考慮，這無(wú)疑會(huì)給BRS的發(fā)展帶來(lái)負(fù)面影響。

3 小結(jié)與展望

近年來(lái)，國(guó)內(nèi) PCI開展數(shù)量迅猛上升，面對(duì)如此龐大的人口基數(shù)及不斷攀升的冠心病發(fā)病率，這種增長(zhǎng)趨勢(shì)勢(shì)必持續(xù)。雖然PCI技術(shù)取得長(zhǎng)足進(jìn)步，但無(wú)論如何發(fā)展，它遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到理想的治療效果，再狹窄、支架內(nèi)血栓及長(zhǎng)期雙聯(lián)抗血小板治療所致的高出血風(fēng)險(xiǎn)，帶來(lái)了嚴(yán)重的不良心腦血管事件，這些問(wèn)題一直困擾著臨床醫(yī)生及不斷擴(kuò)增的PCI后患者群體。研究顯示，中國(guó)院內(nèi)不良事件發(fā)生率2%左右[22]，1年期累計(jì)不良事件發(fā)生率為10%～20%[37-42]。有學(xué)者認(rèn)為[42]術(shù)后第12個(gè)月是不良事件高發(fā)期。

PCI后這一龐大的患者群體需要被關(guān)注。國(guó)內(nèi)介入領(lǐng)域存在的問(wèn)題應(yīng)被重視。如ChinaPEACE研究[22]所述——診療不規(guī)范普遍存在：在ST段抬高型急性心肌梗死患者中，直接PCI的比例不到1/3；冠狀動(dòng)脈造影陰性率約為60%；DES使用例遠(yuǎn)高于西方發(fā)達(dá)國(guó)家；病歷記錄中缺失國(guó)際公認(rèn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)使得直接PCI的及時(shí)性無(wú)從評(píng)價(jià)；此外，PCI成功率、造影劑使用量、出院帶藥等記錄的完整性以及手術(shù)安全性等監(jiān)測(cè)也普遍存在問(wèn)題。對(duì)于PCI后面臨的再狹窄與血栓形成等問(wèn)題，可以從多方面改善，包括支架技術(shù)改進(jìn)，有效藥物的研發(fā)及危險(xiǎn)因素的探索與補(bǔ)充。

其中，尋找PCI后不良事件的影響因素，以便篩選高危人群、指導(dǎo)臨床決策，對(duì)PCI的發(fā)展及冠心病的有效防治具有重要意義。

經(jīng)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，PCI后終點(diǎn)危險(xiǎn)因素涉及范圍較廣，涵蓋患者一般信息、臨床特征、冠狀動(dòng)脈解剖情況、手術(shù)相關(guān)信息等。其中，高齡、吸煙、心功能不全等因素一般認(rèn)為是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而有一些因素，如合并病(高血壓病史、糖尿病史)等，研究結(jié)論不一。通過(guò)不斷深入地研究，一些新的獨(dú)立影響因素也在不斷被發(fā)掘。對(duì)于殘余危險(xiǎn)的補(bǔ)充，中醫(yī)藥可以提供新的視角，有學(xué)者從中醫(yī)證候考慮，如陳慧等[43]納入180例冠心病患者，研究發(fā)現(xiàn)，隨訪期內(nèi)(3～12個(gè)月)，PCI后重度血瘀證患者(血瘀證積分>50)術(shù)后再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是輕度血瘀證PCI患者的4.01倍。另外，作者也注意到目前主流風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)均由歐美人群得出，而來(lái)源于中國(guó)的NERS評(píng)分系統(tǒng)僅基于國(guó)內(nèi)一個(gè)小樣本研究。

PCI后患者病情復(fù)雜，影響其終點(diǎn)事件發(fā)生的因素多樣，往往多種影響因素間還存在交互作用——某一自變量對(duì)應(yīng)變量的作用大小與另一個(gè)自變量的取值有關(guān)。終點(diǎn)事件的發(fā)生是多個(gè)因素聯(lián)合作用的結(jié)果，且某一因素對(duì)終點(diǎn)事件不具有獨(dú)立影響并不意味著它與其他因素的組合對(duì)終點(diǎn)發(fā)生不具有作用。同時(shí)關(guān)注影響因素的單一效應(yīng)及交互作用，應(yīng)是目前發(fā)展的趨勢(shì)，但常用的研究影響因素的logistic回歸在探討交互作用時(shí)具有明顯局限性。因此，目前對(duì)PCI后不良事件影響因素的認(rèn)識(shí)存在不足。

中國(guó)PCI治療無(wú)論是在數(shù)量和技術(shù)等方面均取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但不可否認(rèn)，仍有值得高度關(guān)注及反思的問(wèn)題。