三氧化二砷對肝癌治療的新進展

丁 濤，李騰越，李春宇，付巖松，張宸豪

(吉林醫(yī)藥學院：1.2016級臨床醫(yī)學教改本科班；2.2015級生物技術(shù)本科班,3.檢驗學院，吉林 吉林 132013)

肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，也是病死率最高的惡性腫瘤之一。我國每年約有38.3萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例數(shù)的51%[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，肝癌的治療方案也變得多樣化。在眾多的治療方案中，三氧化二砷(As2O3)一直占據(jù)重要地位。As2O3是中藥砒霜中的主要成分，可以多靶點作用于肝癌細胞并誘導其凋亡，并且As2O3只會對肝癌細胞產(chǎn)生抑制作用，而不會影響到正常的肝細胞[2]。與此同時，As2O3也會誘導肝癌干細胞的分化，抑制腫瘤血管的生成，下調(diào)端粒酶活性，逆轉(zhuǎn)肝癌細胞耐藥性。為此,As2O3對肝癌治療的效果確切[3]。但是As2O3本身的致癌性以及高濃度產(chǎn)生的細胞毒性是其臨床中不可忽視的問題。因此，如何降低As2O3治療過程帶來的毒副作用成為其臨床應用的關(guān)鍵。一方面，我們可以因人而異，篩選出臨床上對As2O3敏感的肝癌患者進行個體化治療；另一方面，我們既可以結(jié)合現(xiàn)代給藥技術(shù)和給藥方式達到減毒增效的目的，又可以聯(lián)合其他藥物或治療手段協(xié)同治療肝癌[4]。這是未來As2O3治療肝癌的一個方向。

1 As2O3聯(lián)合化療藥物介入治療肝癌

1.1 經(jīng)導管動脈內(nèi)化療栓塞術(shù)聯(lián)合靜脈注射As2O3治療肝癌

實驗通過比較治療組(化療栓塞術(shù)聯(lián)合靜脈注射As2O3)和對照組(化療栓塞術(shù))患者的生活質(zhì)量和治療過程中的不良反應，發(fā)現(xiàn)治療組患者在改善率方面明顯高于對照組，且兩組患者在治療過程中均出現(xiàn)了谷草轉(zhuǎn)氨酶與谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高，白蛋白降低，膽紅素異常和心電圖異常的不良反應，但治療組的情況要明顯好于對照組[5]。經(jīng)導管動脈內(nèi)化療栓塞術(shù)聯(lián)合靜脈注射As2O3對于治療肝癌效果明顯，不僅能夠改善患者的生活質(zhì)量，提高生存期，而且減少了化療所帶來的不良反應，是一種具有重要的臨床價值的方法。

1.2 As2O3-碘油混合乳劑通過介入的方法治療肝癌

As2O3-碘油混合乳劑介入治療中晚期原發(fā)性肝癌能獲得較好的臨床療效，并且在一定濃度范圍內(nèi)存在正相關(guān)的劑量-效應關(guān)系。然而這種治療方法存在一定的毒副反應，主要表現(xiàn)為輕中度的肝功能損傷、白細胞減低、惡心嘔吐，且毒副反應的發(fā)生率與As2O3劑量之間呈正相關(guān)關(guān)系。經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，使用低劑量As2O3-碘油混合乳劑介入治療的臨床效果最佳，毒副反應相對較輕[6]。目前有關(guān)此方面的研究尚且不足，臨床上應用As2O3經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療肝癌的劑量缺乏統(tǒng)一標準，此方法還需在以后的臨床治療過程中闡明。

1.3 As2O3聯(lián)合脫氧氟尿苷、卡鉑、吡柔比星介入治療肝癌

臨床試驗表明，采用As2O3聯(lián)合脫氧氟尿苷、卡鉑、吡柔比星介入治療中晚期肝癌，可有效提高臨床療效，無嚴重不良反應，且治療后的肝功能情況明顯低于單純使用As2O3治療[7]。由此可見，這種方法是一種治療中晚期原發(fā)性肝癌的較佳選擇。

2 As2O3聯(lián)合齊多夫定影響肝癌細胞遷移和侵襲

As2O3聯(lián)合3-疊氮-3-脫氧胸腺核苷即齊多夫定能夠抑制肝癌細胞的遷移和侵襲。其機理可能與下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達，進一步抑制細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路的激活以及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達有關(guān)[8]。該研究結(jié)果不僅為抗肝癌化療聯(lián)合方案的選擇提供了有價值的臨床資料，也為肝癌化療的增效減毒目的及開發(fā)針對分子靶點的抗腫瘤新藥提供了新的思路。

3 As2O3聯(lián)合免疫增強劑治療肝癌

雖然As2O3抗腫瘤具有多途徑、多靶點、毒性反應低等優(yōu)點，但全身化療對免疫活性細胞有直接殺傷作用，抑制機體免疫力。化療同時應用胸腺肽α1，一方面能抑制腫瘤細胞的生長繁殖，殺傷腫瘤細胞，降低瘤細胞數(shù)；另一方面增加免疫活性細胞，達到機體免疫功能良性循環(huán)，減輕和防止這種抑制。既能使化療如期進行，又能減輕宿主的免疫負擔，給宿主充分的免疫應答時間，使患者對胸腺肽α1更敏感[9]。所以As2O3聯(lián)合胸腺肽α1治療中晚期原發(fā)性肝癌能改善患者生活質(zhì)量，提高患者免疫功能，且未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用，值得臨床推廣使用。

4 As2O3通過抑制自噬增強抗肝癌作用

細胞自噬是真核生物中進化保守的對細胞內(nèi)物質(zhì)進行周轉(zhuǎn)的重要過程。該過程中一些損壞的蛋白或細胞器被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后，送入溶酶體(動物)或液泡(酵母和植物)中進行降解并得以循環(huán)利用。有研究表明，抑制細胞自噬可以很有效地增強As2O3對肝癌細胞的殺傷作用。特異性自噬抑制劑可以顯著增強As2O3殺傷肝癌細胞的敏感性，其機制與抑制自噬增加凋亡有關(guān)[10]。As2O3誘導人類肉瘤細胞程序性死亡的實驗表明，As2O3通過抑制蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白以及激活腺苷酸活化蛋白激酶信號通路來誘導引發(fā)細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應，激活絲裂原激活蛋白激酶和氨基末端激酶，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應的抑制作用抑制了細胞凋亡、細胞自噬和細胞毒性[11]。這一研究成果為As2O3對肝癌的治療作用提供了新的作用機制。

5 肝癌細胞對As2O3的耐藥

目前，As2O3單藥對肝癌治療的結(jié)果雖然取得一定效果，但長期用藥常常導肝癌細胞對As2O3發(fā)生耐藥。但耐藥機制受是多方面因素影響，既有來自As2O3本身以及肝癌患者基礎(chǔ)病變的雙重因素作用，也有來自腫瘤細胞復雜信號傳導通路以及組織微環(huán)境因素。目前有研究表明，鐵離子應答元件結(jié)合蛋白1(Iron responsive element binding protein 1,IREBP 1)蛋白基因在肝癌細胞耐藥發(fā)生發(fā)展機制中發(fā)揮重要作用，可成為新的耐藥性治療候選基因及耐藥性檢測的靶標[12]。IREBP 1的化學本質(zhì)是脫輔基的順烏頭酸酶，在線粒體中可催化檸檬酸轉(zhuǎn)變?yōu)楫悪幟仕?。IREBP 1的構(gòu)型和功能由所結(jié)合的[Fe-S]簇中Fe含量決定。當細胞內(nèi)鐵含量充足時，形成[4Fe-4S]，IREBP 1分子具有酶活性而無RNA結(jié)合活性；鐵含量下降時，轉(zhuǎn)變?yōu)閇3Fe-4S]，IREBP 1分子變構(gòu)失去酶活性而具有RNA結(jié)合活性。當細胞內(nèi)鐵耗竭時，IREBP 1結(jié)合鐵蛋白mRNA 5′非翻譯區(qū)IRE，形成有效抑制轉(zhuǎn)錄子翻譯起始的高度穩(wěn)定的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，使原來為翻譯正調(diào)元件的區(qū)域變?yōu)榉g負調(diào)元件。同時，IREBP結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白受體mRNA 3′端IREBP，增加其轉(zhuǎn)錄子的穩(wěn)定性，減緩mRNA的降解。熒光定量PCR證明IRE-BP 1蛋白基因在阿霉素抗性Bel-7402細胞株的表達量較敏感Bel-7402細胞株表達增高，說明該基因在HepG2對抗癌藥產(chǎn)生抗藥性的機制中存在一定的作用。關(guān)于肝癌細胞對As2O3耐藥性的研究仍然還處在研究階段。有研究結(jié)果表明，As2O3與γ分泌酶抑制劑聯(lián)合方案可以逆轉(zhuǎn)肝癌細胞對As2O3耐藥,這可能與下調(diào)B淋巴細胞瘤-2基因、多藥耐藥基因1并上調(diào)胱天蛋白酶-3基因和蛋白有關(guān)[13]。但本實驗是基于體外細胞水平的研究，缺乏全面代表性，仍需要大量臨床實驗和研究。

6 結(jié) 語

近年來，有關(guān)減低As2O3毒性、提高其對肝癌治療的敏感方面的研究有了很大的進展,最主要的就體現(xiàn)在As2O3的聯(lián)合用藥方面，并在臨床治療過程中取得了非常好的療效。然而不可否認的是，盡管我們已經(jīng)在這一領(lǐng)域取得了很大的進步，但仍然面臨著很多的問題。一方面，As2O3的毒性問題；另一方面,As2O3長期應用產(chǎn)生的耐藥性也是以后研究學者們的需要攻克的主要難題。相信在不久的將來，可以研究出As2O3治療肝癌的最佳的減毒增敏方案，為人類最終攻克肝癌打下堅實的基礎(chǔ)。