羥基喜樹堿聯(lián)合用藥的研究進展

侯建成，宋小幸，趙杰瑞，朱志華，劉 洋，魏雪苗，張 巍，*

(1.延邊大學，吉林 延吉 133002；2.吉林醫(yī)藥學院，吉林 吉林 132013)

羥基喜樹堿(hydroxycamptothecin,HCTP)是珙桐科植物喜樹的果實、葉提取的喜樹堿進一步合成而得，屬吲哚類生物堿，是一種很有前途的抗腫瘤藥物。在同類抗腫瘤單體中抗腫瘤作用更強，毒性更小，在全球范圍內(nèi)得到了廣泛的肯定評價[1]。藥理實驗研究顯示，羥基喜樹堿在體內(nèi)外具有廣泛的抗癌活性，其治療作用的機制是通過穩(wěn)定一個可切割的復合物來抑制DNA S期復制和RNA轉(zhuǎn)錄，從而靶向核酶拓撲異構(gòu)酶Ⅰ[2]。羥基喜樹堿可致使消化道反應和骨髓抑制。研究表明，通過聯(lián)合用藥可減小毒副作用并提高療效，且聯(lián)合用藥可降低單一用藥產(chǎn)生的耐藥性[3]。羥基喜樹堿與其他常用的抗腫瘤藥物無交叉耐藥，因此對耐藥腫瘤有治療作用。本文主要圍繞羥基喜樹堿聯(lián)合用藥的研究進展進行綜述。

1 羥基喜樹堿與鉑類化合物聯(lián)合應用

鉑類化合物屬細胞毒類藥物，是作用于DNA化學結(jié)構(gòu)的藥物。其進入細胞后，分子中的氯被水解，形成活潑的帶正電的水化分子，隨之與DNA發(fā)生反應，形成DNA內(nèi)兩點或兩鏈的交叉連接，進而抑制DNA復制和轉(zhuǎn)錄，抑制細胞有絲分裂[4]。羥基喜樹堿與第一代、第二代、第三代鉑類化合物均有聯(lián)合應用的報道。洪光錦[5]將2年間收治的112例晚期胃癌患者作為實驗對象，進行分組實驗、對照組與觀察組。晚期胃癌患者分別施以奧沙利鉑治療以及奧沙利鉑+羥基喜樹堿治療。結(jié)果顯示，對于施以奧沙利鉑+羥基喜樹堿治療的晚期胃癌患者,患者治療生存率有所提高，且降低了用藥副反應發(fā)生率以及胃癌患者生活質(zhì)量的優(yōu)化,從而獲得確切的晚期胃癌治療效果。

2 羥基喜樹堿與烷化劑聯(lián)合應用

烷化劑是細胞周期非特異性藥物，能殺傷靜息期和分裂中的細胞，但大多數(shù)藥物對增殖細胞的活力更強[6]。羥基喜樹堿可與多種烷化劑進行聯(lián)合應用。有研究表明[7]，羥基喜樹堿聯(lián)合環(huán)磷酰胺，27例患者治療結(jié)果中，完全緩解2例(7.4%),部分緩解6例(22.2%),穩(wěn)定14例(51.9%),進展5例(18.5%),有效率為29.6%(8/27),疾病控制率為81.5%(22/27)。此方案能夠有效控制腫瘤進展,不良反應可以耐受。另一組[8]研究采用羥基喜樹堿聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案治療，53例可評價療效為:無完全緩解者,部分緩解6例,穩(wěn)定21例,進展26例,總有效率為11.3%(6/53),臨床受益率為50.9%(27/53)。羥基喜樹堿與烷化劑的聯(lián)合應用可以對鉑類耐藥的患者治療有效，且不良反應可耐受,安全性高,患者可接受。

3 羥基喜樹堿與抗腫瘤抗生素聯(lián)合應用

抗腫瘤抗生素是由微生物代謝產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學物質(zhì)，是一類對腫瘤細胞有殺滅作用的抗生素，屬細胞周期非特異性藥[9]。根據(jù)作用機理可分為兩類[10]，一類是直接與DNA交叉結(jié)合，破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能，阻止DNA復制的抗生素，如絲裂霉素、博萊霉素等。一類是嵌入DNA中干擾模板功能，抑制RNA合成的抗生素，如放線菌素D、正定霉素、阿霉素等。近幾年新開發(fā)的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素以阿霉素(多柔吡星)為代表，臨床上主要用于乳腺癌、惡性淋巴瘤、胃癌、肺癌等實體瘤的治療[11]。

張洪葉等[12]將46例Ⅳ期食管癌病人,采用羥基喜樹堿+順鉑+平陽霉素方案，羥基喜樹堿10 mg連續(xù)7 d;順鉑30 mg/m2,第1～3天應用;平陽霉素16 mg,第1.8天應用,21 d為1周期。結(jié)果完全緩解2例,部分緩解20例,穩(wěn)定18例,進展6例,總有效率47.8%。結(jié)果顯示，羥基喜樹堿聯(lián)合順鉑和平陽霉素對Ⅳ期食管癌療效較好,毒副反應可以耐受。此外，羥基喜樹堿與阿霉素的協(xié)同抗腫瘤的藥物組合轉(zhuǎn)化研究,也在為臨床的可行方案開辟新的途徑[13]。

4 羥基喜樹堿與抗代謝類抗腫瘤藥聯(lián)合應用

抗代謝藥是與正常代謝物或輔酶結(jié)構(gòu)相似的化合物[14]，其主要作用系與合成正常代謝物所必需的酶相結(jié)合，從而干擾核酸的合成，抑制腫瘤細胞的生長和增殖。有些抗代謝物具有反饋抑制作用，可阻斷代謝物前體的合成。主要的抗代謝藥有抗葉酸、抗嘌呤及抗嘧啶等，作用于細胞S期，且均屬于細胞周期特異性藥物。由于腫瘤組織與正常組織的代謝過程無明顯質(zhì)的差別，因此抗代謝藥的選擇性較差，對增殖較快的正常組織如骨髓、胃腸道黏膜、生殖系統(tǒng)和毛發(fā)等都有相當?shù)亩拘訹15]。抗代謝藥雖大多抑制細胞DNA的合成，但因其作用點不同，所以各抗代謝藥之間一般無交叉耐藥性。

駱莉萍等[16]應用羥基喜樹堿聯(lián)合5-氟尿嘧啶在膀胱癌化療中具有強大的抗癌作用，且不增加不良反應的發(fā)生，能促進長期預后的改善，此聯(lián)合用藥是一種安全、有效的膀胱局部治療方案。此外，還有雷替曲噻聯(lián)合羥基喜樹堿的治療報道。聯(lián)合用藥治療6例晚期結(jié)直腸癌患者,至少5例進行了2個周期化療,可評價療效。其中部分緩解1例,微效1例,穩(wěn)定3例。結(jié)果顯示，雷替曲噻聯(lián)合羥基喜樹堿和順鉑治療晚期結(jié)直腸癌安全性好,值得進一步觀察療效[17]。

5 羥基喜樹堿與其他抗腫瘤植物藥聯(lián)合應用

抗腫瘤植物藥是從天然資源中尋找新型抗腫瘤活性物質(zhì)。天然資源包括植物、動物、礦物、海洋生物和內(nèi)源活性物質(zhì)等。植物來源的抗腫瘤藥物是目前臨床上應用比較廣泛的天然抗癌藥物[18]。如拓撲異構(gòu)酶抑制劑喜樹堿類藥物是當前國內(nèi)外極其重視的抗癌藥物，其中羥基喜樹堿的臨床效果較好，對頭頸部腫瘤、肝癌、胃癌、膀胱癌等都有療效。紫杉醇為抗有絲分裂腫瘤藥物，具有促進微管蛋白的凝聚和定微管作用[19]。欖香烯是我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗癌中藥，可以抑制腫瘤生長，誘導分化凋亡，它不僅具有直接抗癌作用，還有免疫調(diào)節(jié)作用[20]。羥基喜樹堿與同類抗腫瘤植物藥亦有聯(lián)合應用的報道。紫杉醇聯(lián)合羥基喜樹堿治療晚期食道癌療效確切，毒性反應可耐受，值得進一步臨床應用和觀察[21]。

6 羥基喜樹堿與其他化合物(生物制劑)聯(lián)合應用

6.1 羥基喜樹堿與甘露聚糖肽聯(lián)合應用

游炯等[22]應用羥基喜樹堿與甘露聚糖肽聯(lián)合治療預防復發(fā)淺表性膀胱癌,與單一使用羥基喜樹堿進行比較。結(jié)果顯示甘露聚糖肽聯(lián)合羥基喜樹堿可顯著降低患者白細胞介素-8水平,從而有效預防膀胱癌復發(fā)，效果優(yōu)于羥基喜樹堿單用，且降低了不良反應。

6.2 羥基喜樹堿與口服烏苯美司聯(lián)合應用

臨床應用中選取110例中、高危非肌層浸潤性膀胱癌患者,常規(guī)行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)。術(shù)后隨機分為兩組，試驗組給予羥基喜樹堿膀胱灌注聯(lián)合口服烏苯美司，對照組單一給予羥基喜樹堿膀胱灌注。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羥基喜樹堿膀胱灌注聯(lián)合口服烏苯美司預防中危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復發(fā)的療效優(yōu)于單獨羥基喜樹堿膀胱灌注，高危腫瘤復發(fā)率無明顯統(tǒng)計學意義[23]。

此外，羥基喜樹堿與黃酮類化合物、苦參素、沙培林、透明質(zhì)酸鈉、香菇多糖、蟾毒靈、恩格菲、雷替曲噻、干擾素、羥基脲、蛋白激酶C、姜黃素、和厚樸酚等藥物的聯(lián)合應用或相關聯(lián)合機制的研究均有報道。非抗腫瘤藥物亦可與羥基喜樹堿聯(lián)合應用。其多為免疫增強劑等輔助治療腫瘤藥物，增強羥基喜樹堿的療效且(或)降低藥物帶來的不良反應，亦或是與羥基喜樹堿聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用[24]。

7 羥基喜樹堿與中藥聯(lián)合應用

武振峰等[25]應用苦參注射液聯(lián)合羥基喜樹堿治療老年肺癌惡性胸腔積液。與單一使用羥基喜樹堿進行對比，羥基喜樹堿聯(lián)合苦參注射液治療老年肺癌惡性胸腔積液效果良好，同時可增加羥基喜樹堿的治療效果，有效改善患者的免疫功能。中藥的作用為輔助羥基喜樹堿的藥物作用，增強治療效果。羥基喜樹堿可與多種中藥進行聯(lián)合應用，均有臨床應用報道。如艾迪注射液聯(lián)合含羥基喜樹堿方案治療中晚期非小細胞肺癌,華蟾素聯(lián)合羥基喜樹堿治療晚期胃癌,扶正逐水方聯(lián)合羥基喜樹堿治療惡性胸腔積液,羥基喜樹堿聯(lián)合中藥苓桂術(shù)甘湯和葶藶大棗瀉肺湯治療惡性胸腔積液,口服癌清軟肝煎合肝動脈插管局部灌注羥基喜樹堿治療原發(fā)性肝癌,羥基喜樹堿和博爾寧預防膀胱癌復發(fā)等。此外，還有參麥注射液聯(lián)合羥基喜樹堿的作用機制研究，為羥基喜樹堿聯(lián)合中藥的臨床應用提供理論依據(jù)。

8 羥基喜樹堿聯(lián)合應用成型方案

羥基喜樹堿與多種抗腫瘤藥物的聯(lián)合應用，多種形式的組合被廣泛應用，并形成療效肯定、毒副作用小的治療方案，方案的結(jié)合采用羥基喜樹堿、鉑類化合物、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣等3種以上藥物進行聯(lián)合用藥。HLOF方案為羥基喜樹堿、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶的聯(lián)合用藥，在治療晚期胃癌、大腸癌的臨床應用上均有報道[26]；FPH方案為應用順鉑、氟尿嘧啶、羥基喜樹堿的聯(lián)合用藥，應用在治療晚期鼻咽癌[27]；FDH方案由甲酰四氫葉酸鈣、較小劑量氟尿嘧啶與順鉑聯(lián)合羥基喜樹堿組成，治療中、晚期胃癌的效果較佳[28]；應用ELFH方案治療老年人晚期胃癌，采用羥基喜樹堿、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合用藥[29]；HLF方案為羥基喜樹堿聯(lián)合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶，治療消化道癌癥[30]，其治療進展期結(jié)直腸癌與OLF方案(草酸鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)療效相似[31]。

9 結(jié) 語

近年來，聯(lián)合用藥已逐步成為治療腫瘤的研究與應用趨勢。采用單一藥物治療不可能無限增加藥量為提高治療效果，否則帶來的定是不良反應的增加。聯(lián)合用藥可以通過發(fā)揮藥物的協(xié)同作用和(或)輔助作用以達到減毒增效的目的。羥基喜樹堿作為源于中藥單體成分而開發(fā)成藥的成功典范，是臨床上治療腫瘤的重要藥物之一，臨床聯(lián)合用藥治療頭頸部癌、食管癌、胃癌、腸道癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、骨髓瘤、神經(jīng)母細胞瘤等。羥基喜樹堿單體使用治療腫瘤在同類藥物種的毒副作用較低，但還會致使消化道反應和骨髓抑制等不良反應。聯(lián)合用藥可降低相應的毒副作用，并穩(wěn)定治療效果，值得進一步的實驗研究及臨床實驗及應用。

抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)涉及到分子生物學、藥理學、病理學等諸多學科的知識與技術(shù)，跨學科的合作尤為重要。單體藥物的機制研究還在發(fā)展，在能量代謝、電生理[32]方面均有所進步。同時，聯(lián)合用藥方案的優(yōu)化，在聯(lián)合用藥的劑量、聯(lián)合用藥機制的研究、給藥方案的改善等方面進行研究，優(yōu)化現(xiàn)有方案、創(chuàng)新可能方案來提高療效、減輕或消除藥物的不良反應，最大限度地為患者提高生存質(zhì)量。醫(yī)學研究工作者還需在該領域做出更多的探索。