不同亞型高血壓與靶器官損害的研究進(jìn)展

潘玲 莫麗德爾·白山 綜述 嚴(yán)金龍 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830028)

由于老齡化時代的到來，目前高血壓已經(jīng)成為全球最常見的慢性病之一，高血壓有相當(dāng)高的致殘率和致死率，并發(fā)癥多，也是心腦血管疾病最主要的高危因素，當(dāng)中導(dǎo)致冠心病、慢性心功能不全、出血性及缺血性腦卒中、慢性腎臟病尤為明顯，而這些疾病嚴(yán)重導(dǎo)致醫(yī)療資源的大量耗損，也給人類社會與家庭造成了經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)通過不良生活方式的干預(yù)及藥物治療，高血壓如果可以得到較好的預(yù)防和控制，則使得患者更加受益，降低血壓水平，可明顯減少心腦血管事件，顯著提高及改善患者的生存質(zhì)量，有效降低疾病所帶來的痛苦和負(fù)擔(dān)。如何更好地降低高血壓患者心、腦、腎和外周血管等靶器官的損害已成為研究的重點問題。

國際上越來越重視24小時動態(tài)血壓監(jiān)測，目前24小時動態(tài)血壓作為診斷高血壓的主要依據(jù)，依據(jù)2013年歐洲心臟病學(xué)會高血壓指南[1]及中國高血壓指南[2]，根據(jù)24小時動態(tài)血壓監(jiān)測白天平均血壓水平[血壓<135/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]和夜間的平均血壓水平(血壓<120/70 mm Hg)來定義血壓異常的患者：(1)正常血壓；(2)日間及夜間血壓均升高的“晝夜持續(xù)性高血壓”；(3)日間血壓升高而夜間血壓正常的“單純?nèi)臻g高血壓”；(4)日間血壓正常而夜間血壓升高的“單純夜間高血壓”。而不同亞型的高血壓對靶器官的損害時間、程度均有所差異。

1 單純?nèi)臻g高血壓

在動態(tài)血壓未被重視之前，診室血壓曾一度被專家認(rèn)為是診斷高血壓的“金標(biāo)準(zhǔn)”，人體血壓存在晝夜變化的特點，夜間血壓相對于日間血壓多處于較低水平，既往大多數(shù)研究都基于日間高血壓而言。通過循證醫(yī)學(xué)得出診室血壓水平與腦卒中、冠心病事件的風(fēng)險呈連續(xù)、獨立、直接的正相關(guān)性。而且日間血壓越高，出現(xiàn)心、腦血管等并發(fā)癥的危險更高且倍增。亞太隊列研究[2]中顯示診室血壓水平同樣與靶器官損害密切相關(guān)，數(shù)據(jù)顯示亞洲人群血壓升高與腦卒中、冠心病事件的關(guān)系比大洋洲人群更密切，收縮壓每增加10 mm Hg，亞洲人群中高血壓患者導(dǎo)致腦卒中、致死性心肌梗死分別增加31%、53%，而大洋洲人群則明顯低于亞洲人群。通過長期追蹤發(fā)現(xiàn)，隨著診室血壓數(shù)值的升高，終末期腎病的發(fā)生率明顯增加。所以高血壓患者靶器官損害(心、腦、腎、外周血管等)的識別，對于評估患者后期風(fēng)險，早期積極治療具有重要意義。Conkar等[3]研究了82例原發(fā)性兒童高血壓患兒，研究指出日間高血壓對目標(biāo)器官損傷更有關(guān)聯(lián)性，靶器官損傷包括:高血壓性視網(wǎng)膜病變、微蛋白尿、左心室質(zhì)量指數(shù)增加及頸動脈內(nèi)膜中膜厚度增加。

2 單純夜間高血壓

2.1 夜間高血壓的機(jī)制

隨著對高血壓研究的深入，目前比較認(rèn)同的發(fā)病機(jī)制主要有[4]：交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)、水鈉潴留、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運異常、胰島素抵抗、基因多態(tài)性及炎癥反應(yīng)。由于動態(tài)血壓的問世，夜間高血壓作為一種特殊類型的高血壓也得到了更多的重視，認(rèn)為它的發(fā)病機(jī)制與以下因素有關(guān)[5]：(1)自主神經(jīng)系統(tǒng)活動異常；(2)鈉排泄異常；(3)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加；(4)主動脈瓣鈣化；(5)甲狀腺功能異常。中國現(xiàn)在絕大部分高血壓患者存在夜間血壓明顯升高的情況，雖然其血壓升高幅度相對較小，但因患者自身的心血管系統(tǒng)已經(jīng)處于病態(tài)運行狀況，心腦血管疾病的發(fā)生概率隨之升高[6]。同時從瑞金醫(yī)院[7]隨訪3年的高血壓患者研究中顯示夜間高血壓總體增加了亞臨床靶器官損害的風(fēng)險。中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院相關(guān)研究[8]納入1 282例慢性腎臟病患者，數(shù)據(jù)通過多元線性回歸分析，夜間高血壓與腎臟/心血管參數(shù)的相關(guān)性，夜間高血壓導(dǎo)致腎功能受損，左心室肥厚和頸動脈內(nèi)膜厚度增厚均高于正常血壓。

2.2 夜間高血壓導(dǎo)致腦血管事件

對于夜間高血壓患者來說，白天的血壓處于正常血壓波動范圍內(nèi)，血液流動比較平穩(wěn)，夜幕降臨后，血壓的升高，血液黏稠度也會發(fā)生顯著變化，長期處于高血壓的作用下，動脈血管壁出現(xiàn)增厚或變硬，管腔進(jìn)一步變窄，影響腦部的血液供應(yīng)。在血液變得黏稠、血壓驟升時，腦血管將會由此而發(fā)生破裂，即腦出血。朱涵靜[9]研究表明，相較于夜間血壓數(shù)值正常的高血壓患者而言，夜間高血壓患者的心腦血管事件發(fā)生率更高，同時研究得出，夜間高血壓與腦血管存在著密切的關(guān)聯(lián)性，并且血液流變學(xué)指標(biāo)惡化情形越嚴(yán)重，腦出血發(fā)生概率越高，二者之間呈現(xiàn)出顯著的正相關(guān)性。歐洲進(jìn)行的4項前瞻性研究所進(jìn)行的meta分析中，3 468例基線狀態(tài)下不伴嚴(yán)重合并癥的患者接受隨訪，時間大約為6年，結(jié)果顯示，夜間收縮壓是腦卒中的預(yù)測因素[10]。夜間血液相對于反杓型血壓其實有著異曲同工之效，反杓型節(jié)律更增加缺血性腦血管事件的發(fā)生率,相關(guān)研究表明血壓晝夜節(jié)律的變化也與老年性癡呆癥等腦損害的發(fā)生密切相關(guān)[11-14]。在美國國立衛(wèi)生研究院上發(fā)布的 1 個調(diào)查表明,夜間收縮壓的杓型程度與腦萎縮成正比。越來越多的證據(jù)表明夜間血壓水平是心血管發(fā)病率和死亡率的敏感指標(biāo)。一些研究表明[15]，夜間高血壓的出現(xiàn)與白質(zhì)高強(qiáng)度(WMHs)評分升高有關(guān)，夜間收縮壓與白質(zhì)變化密切相關(guān)，尤其是在帕金森患者的夜間高血壓。因此，監(jiān)測夜間的血壓狀況是很重要的，因為改變這些晝夜節(jié)律紊亂對帕金森患者的腦血管損傷是有益的。

2.3 夜間高血壓導(dǎo)致心血管事件

心臟作為人體最重要的器官也是高血壓的重要靶器官，長期血壓升高狀態(tài)可以導(dǎo)致左心室向心性重構(gòu)、肥厚等構(gòu)型變化，夜間血壓與心臟、主動脈的亞臨床損傷均有明顯的相關(guān)性[16]。韓國一項包括682例高血壓患者的動態(tài)血壓多中心觀察研究顯示，相比夜間血壓不下降狀態(tài)，夜間血壓能更好地預(yù)測左心室肥厚[17]。中國同樣也有相關(guān)研究結(jié)果指出，夜間血壓增高對心臟靶器官損害較大[18]。張友生[19]的研究，通過心臟彩色超聲心動圖左心室的各項數(shù)據(jù)，例如舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、后壁厚度、射血分?jǐn)?shù)、舒張早期充盈峰值流速/舒張晚期充盈峰值流速，數(shù)據(jù)顯示合并夜間高血壓組患者其各項比值均高于未合并夜間高血壓組，左室射血分?jǐn)?shù)低于未合并夜間高血壓組，提示夜間高血壓對左心室功能有較大的影響。對于冠狀動脈病變同樣有相關(guān)研究表明[20]夜間高血壓患者較夜間血壓正?；颊叩墓跔顒用}狹窄病變程度明顯增加，其中包括冠狀動脈病變狹窄率、血管支數(shù)及狹窄積分，雖然少數(shù)患者夜間血壓只是輕微地升高；但是冠狀動脈已經(jīng)處于較明顯的病變狀態(tài)，同時研究也指出冠狀動脈狹窄積分與夜間高血壓的水平呈正相關(guān)性。隨著血壓分型的完善化，近年有更多的研究投入其中，Oh等[21]在2017年發(fā)表的文章中提出晨起高血壓，特別是夜間高血壓，增加了心血管靶器官損害風(fēng)險，尤其使動脈硬化。杰克遜心臟研究[22]分析包括1 015例參與者，他們完成了血壓監(jiān)測和超聲心動圖檢查，在這個以人群為基礎(chǔ)的研究中，夜間血壓升高與左心室質(zhì)量增加有關(guān)，左室肥厚有較高患病率。

2.4 夜間高血壓對頸動脈的損害

康花民等[23]研究結(jié)果顯示原發(fā)性高血壓患者血壓晝夜節(jié)律異常對頸動脈粥樣硬化進(jìn)展具有促進(jìn)作用。Lee等[24]對81例確診1型糖尿病的兒童及青少年進(jìn)行動態(tài)血壓及頸動脈中層厚度測定，研究顯示其中43例有高血壓，而其中夜間高血壓的有30例。夜間高血壓患者頸動脈中層厚度更明顯。在通過回顧性研究夜間血壓對頸動脈內(nèi)膜中膜厚度的影響時，程文華等[25]得出結(jié)論：夜間高血壓與頸動脈靶器官損害有關(guān)，并且是靶器官損害的危險因素。

2.5 夜間高血壓對腎臟靶器官的損害

李黎等[26]研究通過聯(lián)合檢測尿微量白蛋白、尿足細(xì)胞標(biāo)志蛋白及血清胱抑素C水平，與單純?nèi)臻g高血壓患者相比，夜間高血壓患者尿微量白蛋白、尿足細(xì)胞標(biāo)志蛋白及血清胱抑素C水平均明顯升高，提示夜間血壓水平較高者更易出現(xiàn)早期腎功能損傷。提示夜間血壓水平升高增加了高血壓患者腎功能損傷的風(fēng)險。Felicio等[27]通過動態(tài)血壓隨訪了2型糖尿病合并高血壓且尿蛋白排泄正常的70例患者，2年隨訪之后發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為糖尿病腎病的患者夜間高血壓明顯高于未進(jìn)展為糖尿病腎病的患者，夜間高血壓與尿蛋白關(guān)系密切(r=-0.31，P<0.05)，高血壓能加快高血壓糖尿病腎病的病情進(jìn)展，而有效控制夜間高血壓可延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。Lin等[28]通過在330例研究對象中發(fā)現(xiàn)，與夜間血壓正常的患者相比，夜間高血壓患者血清胱抑素C、血尿酸水平顯著升高，夜間高血壓與腎臟組織損傷、腎間質(zhì)纖維化有密切關(guān)系。夜間高血壓可以加速腎功能障礙及組織病理損傷。

3 持續(xù)性高血壓

3.1 持續(xù)性高血壓的損害

富春等[29]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性(24 h平均收縮壓及舒張壓以及日間和夜間平均收縮壓、舒張壓)老年高血壓患者的動態(tài)血壓持續(xù)維持在較高的水平，持續(xù)性高血壓存在較嚴(yán)重的血壓變異性，而同時持續(xù)性高血壓患者血壓變異性使血壓波動幅度大，組織灌注忽高忽低，并且可能造成血管內(nèi)壓力對管壁的創(chuàng)傷作用，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[30]。LIFE研究[17]是大樣本隨機(jī)，同時也是一項藥物干預(yù)高血壓患者的臨床試驗研究，數(shù)據(jù)顯示，控制全天收縮壓水平能延緩甚至逆轉(zhuǎn)高血壓患者的左心室肥厚。韓國[31]四個中心招募了378例高血壓慢性腎臟病患者，當(dāng)中持續(xù)性高血壓在單變量分析中有更多的心腦血管事件。有研究[32]用經(jīng)胸超聲心動圖和臂動脈血流介導(dǎo)的血管超聲在62例持續(xù)性高血壓、40例白大衣高血壓患者和39例健康志愿者進(jìn)行了冠狀動脈血流儲備的測量。病死率顯著低于持續(xù)性高血壓組，持續(xù)性高血壓患者的冠狀動脈血流儲備明顯受損。持續(xù)性高血壓組的心血管風(fēng)險和靶器官損傷相對較高。

3.2 持續(xù)性高血壓對靶器官損害的機(jī)制

持續(xù)性高血壓同時兼日間高血壓及夜間高血壓，患者24 h的平均收縮壓、舒張壓持續(xù)性升高，血壓持續(xù)處于高水平狀態(tài)可以使血管壁的張力增加，動脈壁彈性蛋白減少、斷裂或者鈣化的彈性纖維，膠原蛋白聚集，大動脈直徑增大[33]，使得管壁增厚、管腔狹窄、外周血流阻力升高，減弱了動脈的緩沖功能，從而使其對靶器官的保護(hù)功能下降，最終導(dǎo)致患者靶器官受損更為嚴(yán)重。

4 展望

近年來，動態(tài)血壓監(jiān)測在臨床的普及，觀察到夜間高血壓與靶器官損害及預(yù)后有密切的關(guān)系，目前已經(jīng)有研究結(jié)果表明血壓的晝夜節(jié)律及血壓變異性對心腦血管事件的重要性，但單純?nèi)臻g、單純夜間、晝夜持續(xù)性高血壓對靶器官損害仍有待進(jìn)一步研究，仍需進(jìn)行大量的臨床研究評估不同類型高血壓對血管事件的影響，以指導(dǎo)臨床治療，24小時動態(tài)血壓能客觀真實反映各個時間段的實際血壓水平，臨床醫(yī)生可以通過監(jiān)測全面掌握患者血壓波動情況，更好地判斷患者是否需要藥物治療，同時可得出藥物治療效果，調(diào)整給藥劑量及次數(shù)和用藥時間，對患者進(jìn)行合理地干預(yù)和治療。目前治療高血壓的目的不應(yīng)該局限于血壓達(dá)標(biāo)，更重要的是保護(hù)及減少靶器官損害，降低心、腦、腎血管疾病的發(fā)病率及死亡率，延緩病情的進(jìn)展，提高患者生活、生存質(zhì)量。

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