高血壓合并高同型半胱氨酸血癥的研究進(jìn)展

李倩 綜述 李東霞 審校

(1.首都醫(yī)科大學(xué)研究生院，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100038)

美國(guó)卒中預(yù)防指南指出血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平>10 μmol/L者,稱為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)[1]。HHcy是導(dǎo)致心腦血管疾病尤其是腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。薈萃分析表明，Hcy每升高5 μmol/L，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加33%，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%；Hcy每降低3 μmol/L，缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)降低18%，腦卒中降低24%[2-3]。Towfighi等[4]發(fā)現(xiàn)高血壓與HHcy具有強(qiáng)烈的協(xié)同作用，可導(dǎo)致血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高11.3倍，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于高Hcy合并其他危險(xiǎn)因素作用的危險(xiǎn)，HHcy和高血壓兩個(gè)因素同時(shí)存在并發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)高于兩者單獨(dú)存在?，F(xiàn)對(duì)其研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

1 流行病學(xué)及其影響因素

中國(guó)腦卒中預(yù)防研究對(duì)中國(guó)江蘇和安徽省32個(gè)社區(qū)20 702例無(wú)卒中或心肌梗死史的高血壓患者Hcy水平統(tǒng)計(jì)：高血壓患者中伴HHcy的比例為80.3%[5]。一項(xiàng)對(duì)江蘇省連云港13 946例年齡45～75歲高血壓成人Hcy進(jìn)行的橫斷面調(diào)查：HHcy患病率為51.6%(女性為42.7%，男性為65.6%)[6]。而對(duì)于西部地區(qū)新疆18個(gè)村莊的哈薩克族和維吾爾族(≥25歲)2 180例進(jìn)行的流行病學(xué)研究顯示，哈薩克族中，87.6%的哈薩克族人患有H型高血壓(高血壓合并Hcy≥10 μmol /L[7])，男性患病率高于女性(95.0%vs 80.0%，P<0.05)。在維吾爾族，88.0%的維吾爾族人患有H型高血壓，男性患病率高于女性(93.9%vs 79.1%，P<0.05)[8]，由此看出西部地區(qū)高血壓患者HHcy的發(fā)病率高于沿海地區(qū)。國(guó)外有研究顯示中國(guó)南北Hcy也存在明顯差異，Hao等[9]的研究表明，中國(guó)人群高Hcy發(fā)生率高，以血漿Hcy>16 μmol /L為判斷標(biāo)準(zhǔn)，南方為7%，北方為28%；以血漿Hcy>10 μmol /L為判斷標(biāo)準(zhǔn)，則南方為32%，北方為58%，平均45%。

Hcy的水平主要與飲食和遺傳基因有關(guān)，同時(shí)受年齡、性別、吸煙、飲酒等多種因素的影響。受中國(guó)烹飪習(xí)慣的影響，食物中的葉酸、維生素在高溫烹飪過(guò)程中受到損害，導(dǎo)致葉酸及維生素的缺乏進(jìn)而導(dǎo)致HHcy的發(fā)生率增加。如果與Hcy代謝相關(guān)的酶出現(xiàn)基因(MTHFR基因)突變也會(huì)影響血漿Hcy水平，研究顯示MTHFR rs1801133和rs9651118基因型與總同型半胱氨酸(tHcy)水平顯著相關(guān)[10]。國(guó)外研究顯示Hcy水平隨年齡增長(zhǎng)而升高，而且男性Hcy水平明顯高于女性，吸煙者的Hcy水平顯著高于不吸煙者，每日吸煙量和吸煙年數(shù)與tHcy水平呈顯著正相關(guān)[11]。慢性酒精消耗導(dǎo)致維生素缺乏，引起葉酸和Hcy的代謝紊亂，導(dǎo)致血液中Hcy濃度升高[12]。

2 HHcy致病機(jī)制

HHcy可通過(guò)多種病理生理機(jī)制引發(fā)疾病。內(nèi)皮功能障礙是心血管疾病發(fā)展的基礎(chǔ),HHcy可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，血管舒張功能的障礙，并通過(guò)其對(duì)血管壁重構(gòu)的影響降低其靈活性[13]。HHcy還可促進(jìn)氧自由基的形成，降低氧化還原電位，影響血管壁血管舒張因子的生物合成和功能，抑制內(nèi)皮細(xì)胞分裂與肌細(xì)胞增殖和遷移，損害細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。另有研究發(fā)現(xiàn)高Hcy可能通過(guò)去甲基化作用使可溶性的環(huán)氧化物水解酶表達(dá)增強(qiáng)，可溶性的環(huán)氧化物水解酶主要水解環(huán)氧花生四烯酸，減弱其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)功能[14]。此外，高水平的Hcy及其衍生物有助于低密度脂蛋白和高密度脂蛋白顆粒的修飾，炎癥、凝血和纖維蛋白溶解紊亂[13]。血小板聚集與膠原蛋白的升高與Hcy水平之間具有顯著的相關(guān)性[15]。更有研究顯示HHcy是老年心血管疾病患者阿司匹林抵抗的重要危險(xiǎn)因素[16]，這些變化均可加速患者的高血壓和靶器官損傷的發(fā)展。

3 HHcy與疾病相關(guān)性

3.1 HHcy與腦血管疾病

2015年中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南[17]指出大量研究結(jié)果均支持Hcy血漿水平的升高與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病存在聯(lián)系，可使包括腦卒中在內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化性血管病的危險(xiǎn)性增加2～3倍。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究顯示[18]，高血壓合并HHcy不僅與缺血性腦卒中有明顯相關(guān)性，而且與復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中有相關(guān)性。一項(xiàng)對(duì)中國(guó)深圳市60個(gè)社區(qū)5 935例進(jìn)行了前瞻性的基于人群的隊(duì)列研究，應(yīng)用Cox回歸分析來(lái)評(píng)估tHcy對(duì)缺血性卒中(IS)和冠心病風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)，結(jié)果顯示：混合因素調(diào)整后，HHcy引起的IS風(fēng)險(xiǎn)比(OR2.18，95%CI1.65～2.89；男性：OR2.40，95%CI1.56～3.67；女性：OR2.73，95%CI1.83～4.08)。與正常水平tHcy(<15 μmol/ L)相比，最高tHcy水平(≥30 μmol/L)的IS為(OR4.96，95%CI3.03～8.12；男性：OR6.11，95%CI3.44～10.85；女性：OR1.84，95%CI0.52～6.46)，中國(guó)高血壓患者HHcy與IS風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[19]。

3.2 HHcy與心血管疾病

意大利一項(xiàng)研究對(duì)3 056例接受冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者進(jìn)行Hcy測(cè)定，根據(jù)不同水平Hcy分為3組(<13.3 nmol/mL、13.3～18.2 nmol/mL、>18.2 nmol/mL),研究不同水平的Hcy與冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的相關(guān)性，結(jié)果顯示：Hcy水平與CAD程度有顯著性關(guān)系(71.8%vs 77.8%vs 77.4%；OR1.18，95%CI1.11～1.252，P<0.001)，嚴(yán)重CAD(23.6%vs 29.5%vs 32.1%；OR1.275，95%CI1.209～1.344，P<0.001)，Hcy升高與CAD風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)(調(diào)整OR1.087，95%CI1.009～1.171，P=0.02)，嚴(yán)重CAD(調(diào)整OR1.07，95%CI1.01～1.16，P=0.04)，結(jié)果在絕大多數(shù)高危患者中得到證實(shí)[20]。中國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高血壓伴HHcy的患者冠狀動(dòng)脈斑塊多為軟斑塊、偏心性斑塊，冠狀動(dòng)脈多為正性重構(gòu)而鈣化少，這提示這些患者存在易損斑塊，更易破裂而導(dǎo)致急性冠脈綜合征，同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)Hcy水平與病變段斑塊面積、斑塊負(fù)荷呈正相關(guān)，與病變段最小管腔橫截面積呈負(fù)相關(guān)，提示病變處斑塊面積越大狹窄率越高，斑塊受血流切應(yīng)力越大斑塊越不穩(wěn)定，Hcy水平越高斑塊越不穩(wěn)定，對(duì)于可能發(fā)生心臟急性事件的預(yù)測(cè)性更大[21]。

3.3 HHcy與頸部血管

國(guó)外一項(xiàng)研究對(duì)486例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查并測(cè)量其Hcy，其中34%的患者發(fā)現(xiàn)斑塊，患有頸動(dòng)脈斑塊的高血壓患者血漿Hcy水平明顯高于無(wú)頸動(dòng)脈斑塊患者，由此說(shuō)明血漿Hcy水平升高與高血壓患者無(wú)癥狀頸動(dòng)脈疾病有關(guān)，HHcy患者加速頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[22]。國(guó)內(nèi)也有研究證實(shí)血漿Hcy水平升高與頸動(dòng)脈斑塊形成、顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄和顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄頻率增加以及狹窄程度相關(guān)[23]。

3.4 HHcy與糖尿病

最近一項(xiàng)研究顯示[24]HHcy可以促進(jìn)胰島素抵抗的進(jìn)展，高血壓合并HHcy的患者中HHcy對(duì)胰島素抵抗的促進(jìn)作用更為明顯，胰島素抵抗程度與Hcy水平呈正相關(guān)，在H型高血壓患者中，高血壓與HHcy對(duì)胰島素抵抗的促進(jìn)具有協(xié)同作用。印度一項(xiàng)對(duì)50例糖尿病患者和30例健康成年人(非糖尿病患者)的研究發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有并發(fā)癥的糖尿病相比，伴有并發(fā)癥的糖尿病患者Hcy水平顯著升高，與對(duì)照組相比，合并有CAD、卒中和神經(jīng)病變的2型糖尿病發(fā)現(xiàn)顯著升高的Hcy水平，此外糖化血紅蛋白與Hcy水平呈正相關(guān)[25]。同時(shí)對(duì)于糖尿病患者而言，Hcy也是糖尿病患者大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。

4 高血壓合并HHcy的治療

高血壓合并HHcy的治療需要生活方式的指導(dǎo)以及藥物的干預(yù)。

4.1 生活方式的指導(dǎo)

血漿Hcy來(lái)源自食物中的蛋氨酸，當(dāng)攝入過(guò)多時(shí)導(dǎo)致血清Hcy升高，因此，對(duì)于HHcy的患者應(yīng)適當(dāng)控制富含蛋氨酸的食物(富含蛋氨酸的食物主要包括芝麻、葵花子、乳制品、動(dòng)物蛋白等)。Hcy的代謝需要葉酸、維生素B12和維生素B6的參與，其攝入不足時(shí)也會(huì)導(dǎo)致血漿Hcy升高。葉酸是一種B族維生素，人體自身不能合成，必須每天從食物、飲料、藥物等外源性物質(zhì)中獲得來(lái)維持機(jī)體代謝的需要。因此推薦盡可能多地?cái)z入富含葉酸的食物，富含葉酸的食物包括肝、綠葉蔬菜、豆類、柑橘類水果、谷類等。葉酸的穩(wěn)定性較差，食物的制備和烹調(diào)會(huì)造成葉酸的流失，尤其在煮沸時(shí)損失更大，受中國(guó)蒸、炒、煮、油炸等傳統(tǒng)烹飪方式的影響，所以人體真正能從食物中獲得的葉酸并不多。因此人們還應(yīng)注意烹飪方式的調(diào)整。

4.2 藥物干預(yù)

2015年中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南[17]指出：高血壓病伴有HHcy的患者，在治療高血壓的同時(shí)加用葉酸可能會(huì)減少首次腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。薈萃分析顯示：補(bǔ)充葉酸能夠明顯使HHcy 患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降18%，若并無(wú)卒中病史，能夠下降25%，Hcy水平降低20%以上[27-28]。2016年發(fā)布的《H型高血壓診斷與治療專家共識(shí)》[7]指出：從治療依從性以及經(jīng)濟(jì)效益比出發(fā)對(duì)能夠耐受者，推薦含有葉酸0.8 mg的固定復(fù)方制劑降壓藥物；如果固定復(fù)方制劑使用后血壓不能達(dá)標(biāo)，可以聯(lián)合使用其他種類降壓藥物，直至血壓達(dá)標(biāo)。

5 小結(jié)

HHcy是心腦血管病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，了解HHcy的危害性，對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)，是降低卒中發(fā)生的主要措施。全面認(rèn)識(shí)和理解高血壓合并HHcy，建立健康生活方式，將控制高血壓合并HHcy的患者提前至社區(qū)、家庭和健康人群，提早至高血壓前期，可減少55%的高血壓合并HHcy發(fā)病率和50%的高血壓合并HHcy并發(fā)癥[29]。目前中國(guó)已經(jīng)對(duì)40歲以上的居民開(kāi)展腦卒中篩查及干預(yù)措施，但目前干預(yù)因素尚未包括Hcy，隨著人們對(duì)Hcy的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，對(duì)Hcy的早期干預(yù)會(huì)使更多的高血壓患者且HHcy的卒中發(fā)生率降低，會(huì)使越來(lái)越多的人受益，為國(guó)家減輕經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

[1] Sacco RL,Adams R,Albers G,et al.Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke:Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention:The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline[J].Stroke,2006,37(2):577-617.

[2] Wald DS,Law M,Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease:evidence on causality from a meta-analysis[J].BMJ,2002,325(7374):1202-1208.

[3] Holmes MV,Newcombe P,Hubacek JA,et al.Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype,homocysteine,and stroke risk:a meta-analysis of genetic studies and randomised trials[J].Lancet,2011,378(9791):584-594.

[4] Towfighi A,Markovic D,Ovbiagele B.Pronounced association of elevated serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals:a nationwide study[J].J Neurol Sci,2010,298(1/2):153-157.

[5] Huo Y,Li JP,Qin XH,et al.Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China the CSPPT randomized clinical trial[J].JAMA,2015,313(13):1325-1335.

[6] Wang Y,Li X,Qin X,et al.Prevalence of hyperhomocysteinaemia and its major determinants in rural Chinese hypertensive patients aged 45-75 years[J].Br J Nutr,2013,109(7):1284-1293.

[7] 李建平,盧新政,霍勇,等.H型高血壓診斷與治療專家共識(shí)[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2016,8(4):23-28.

[8] Guo S,Pang H,Guo H,et al.Ethnic differences in the prevalence of high homocysteine levels among low-income rural Kazakh and Uyghur adults in far western China and its implications for preventive public health[J].Int J Environ Res Public Health,2015,12(5):5373-5385.

[9] Hao L,Ma J,Zhu J,et al.High prevalence of hyperhomocysteinemia in Chinese adults is associated with low folate,vitamin B-12,and vitamin B-6 status[J].J Nutr,2007,137(2):407-413.

[10] Zhou BS,Bu GY,Li M,et al.Tagging SNPs in the MTHFR gene and risk of ischemic stroke in a Chinese population[J].Int J Mol Sci,2014,15(5):8931-8940.

[11] Chen S,Wu P,Zhou L,et al.Relationship between increase of serum homocysteine caused by smoking and oxidative damage in elderly patients with cardiovascular disease[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(3):4446-4454.

[12] Cylwik B,Chrostek L.Disturbances of folic acid and homocysteine metabolism in alcohol abuse[J].Pol Merkur Lekarski,2011,30(178):295-299.

[13] Baszczuk A,Kopczynski Z,Thielemann A.Endothelial dysfunction in patients with primary hypertension and hyperhomocysteinemia[J].Postepy Hig Med Dosw (Online),2014,68:91-100.

[14] Zhang D,Xie X,Chen Y,et al.Homocysteine upregulates soluble epoxide hydrolase in vascular endothelium in vitro and in vivo[J].Circ Res,2012,110(6):808-817.

[15] Sabaliauskiene Z,Gribauskas P,Gaigalaite V,et al.Homocysteine levels and platelet aggregation in patients with cerebral circulatory disorders[J].Ter Arkh,2013,85(3):75-79.

[16] Zhang H,Chen X,Liu L,et al.High prevalence of aspirin resistance in elderly patients with cardiovascular disease(CVD) and hyperhomocysteinaemia[J].Arch Gerontol Geriatr,2014,59(2):491-495.

[17] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南2015[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(8):629-643.

[18] Zhang Q,Qiu DX,Fu RL,et al.H-Type hypertension and C reactive protein in recurrence of ischemic stroke[J].Int J Environ Res Public Health,2016,13(5):477.

[19] Han L,Wu Q,Wang C,et al.Homocysteine,ischemic stroke,and coronary heart disease in hypertensive patients:a population-based,prospective cohort study[J].Stroke,2015,46(7):1777.

[20] Schaffer A,Verdoia M,Cassetti E,et al.Relationship between homocysteine and coronary artery disease.Results from a large prospective cohort study[J].Thromb Res,2014,134(2):288-293.

[21] 梅百?gòu)?qiáng),楊希立,許兆延,等.H型高血壓患者斑塊特征與同型半胱氨酸相關(guān)性研究[J].介入放射學(xué)雜志,2016,25(1):70-73.

[22] Kawada T.Regarding “subclinical carotid artery disease and plasma homocysteine levels in patients with hypertension”[J].J Am Soc Hypertens,2015,9(5):410-411.

[23] Wu W,Guan Y,Xu K,et al.Plasma homocysteine levels predict the risk of acute cerebral infarction in patients with carotid artery lesions[J].Mol Neurobiol,2016,53(4):2510-2517.

[24] 張燕,王廣,劉佳,等.H型高血壓與胰島素抵抗的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2016,19(19):2271-2274,2283.

[25] Ramachandran L,Negi NS,Gupta B.Prevalence of hyperhomocysteinaemia in type-2 diabetes mellitus and its correlation with its complications[J].Indian Academy Clin Med,2012,13(4):277-281.

[26] Isobe S,Yuba M,Mori H,et al.Increased pre-procedural urinary microalbumin is associated with a risk for renal functional deterioration after coronary computed tomography angiography[J].Int J Cardiol,2016,230:599-603.

[27] Yang HT,Lee M,Hong KS,et al.Efficacy of folic acid supplementation in cardiovascular disease prevention:an updated meta-analysis of randomized controlled trials[J].Eur J Intern Med,2012,23(8):745-754.

[28] Wang X,Qin X,Demirtas H,et al.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention:a meta-analysis[J].Lancet,2007,369(9576):1876.

[29] 陶國(guó).加強(qiáng)H型高血壓管理預(yù)防心腦血管病[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2013,15(4):293-295.