經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)與射頻導(dǎo)管消融術(shù)對(duì)心房顫動(dòng)腦卒中預(yù)防效果研究

陳施羽 綜述 常靜,2 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶 400000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400000)

心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常類(lèi)型[1]，周自強(qiáng)等[2]的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)一般人群心房顫動(dòng)總患病率為0.77%，高于國(guó)際上相關(guān)研究所示的患病率0.4%[3]，且患病率隨著年齡的增長(zhǎng)有著明顯增加的趨勢(shì)。心房顫動(dòng)最嚴(yán)重的并發(fā)癥為血栓栓塞。其中，腦血栓栓塞(缺血性腦卒中)是心房顫動(dòng)最主要的致死原因之一，年發(fā)生率為1.9%～18.2%[4]。因此抗血栓形成是心房顫動(dòng)治療的主要部分。一直以來(lái)，治療心房顫動(dòng)的方法是以藥物為主，近年來(lái)隨著心臟內(nèi)、外科射頻導(dǎo)管消融術(shù)、左心耳封堵術(shù)等新興治療手段的日漸成熟，為部分不能耐受藥物抗凝治療的心房顫動(dòng)患者開(kāi)辟了新的希望?，F(xiàn)回顧及總結(jié)近年來(lái)左心耳封堵術(shù)及內(nèi)科射頻導(dǎo)管消融術(shù)對(duì)心房顫動(dòng)缺血性卒中預(yù)防的研究，從而探討及比較兩種治療方法對(duì)腦卒中預(yù)防的相關(guān)優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用前景。

1 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)

非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中，91%的血栓都起源于左心耳[5]，外科手術(shù)或尸檢心腔直視下可以清晰地看見(jiàn)黏附于左心耳的血栓[6]。Bartus等[7]研究報(bào)道經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的成功率達(dá)96%，隨訪(fǎng)手術(shù)患者1年后的食管超聲心動(dòng)圖，有98%的患者左心耳完全封閉。

目前報(bào)道過(guò)已應(yīng)用于臨床的左心耳封堵裝置主要有三種：PLAATO、Amplatzer、WATCHMAN[8]。

1.1 PLAATO與Amplatzer封堵器

PLAATO封堵器是最早應(yīng)用于人體的，多項(xiàng)研究也證明其臨床運(yùn)用中的有效性及安全性，但因商業(yè)原因已于2006年停產(chǎn)。Amplatzer裝置早在2004年就已被國(guó)內(nèi)專(zhuān)家嘗試試用于封堵左心耳[9]，但目前針對(duì)比較Amplatzer封堵器與口服抗凝藥的相關(guān)試驗(yàn)及研究較少。

1.2 WATCHMAN封堵器

WATCHMAN封堵器符合左心耳的解剖結(jié)構(gòu)，其含有的倒刺結(jié)構(gòu)能穩(wěn)固地固定于左心耳并阻斷血流進(jìn)入[10]。PROTECK-AF研究[11]證明了WATCHMAN封堵器是安全、可行的。研究結(jié)果及后續(xù)隨訪(fǎng)顯示，WATCHMAN封堵裝置對(duì)于預(yù)防血栓栓塞并不遜于抗凝藥物(華法林)[血栓栓塞相關(guān)的有效事件年發(fā)生率 WATCHMAN組(3%)、華法林組(4.9%)]，兩組對(duì)于缺血性腦卒中、顱內(nèi)出血、大出血、心包積液及死亡等終點(diǎn)事件的預(yù)防并無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

ASAP(ASA Plavix feasibility study with WATCHMAN left atrial appendage closure techology)研究[12]評(píng)估了WATCHMAN封堵器置入術(shù)對(duì)于不能耐受抗凝藥物治療的心房顫動(dòng)患者的安全性和可行性。該研究入選了150例置入WATCHMAN封堵器的患者，術(shù)后使用雙聯(lián)(阿司匹林加氯吡格雷)抗血小板藥物治療，平均隨訪(fǎng)了(14.4±8.6)個(gè)月后統(tǒng)計(jì)，缺血性腦卒中的年發(fā)生率為1.7%，低于相同CHADS2評(píng)分的預(yù)期值，并證實(shí)了在不使用抗凝藥物華法林的情況下，置入WATHMAN封堵器的患者術(shù)后缺血性腦卒中的年發(fā)生率仍低于PROTECK-AF研究(3%)。中位隨訪(fǎng)55.4個(gè)月(范圍為1.2～75.6個(gè)月)，年齡化缺血性卒中或系統(tǒng)性栓塞為1.8%，與14.4個(gè)月無(wú)顯著差異。這個(gè)比例低于這個(gè)隊(duì)列預(yù)期接受阿司匹林的年均7.3%[13]。這些發(fā)現(xiàn)支持WATCHMAN是可以安全使用而不經(jīng)口服抗凝藥物的方法。

PREVAIL(WATCHMAN LAA closure device in patients with atrial fibrillation versus long term warfarin therapy)研究[14]將269例WATCHMAN封堵器置入術(shù)后患者和138例僅服用華法林患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照，并證實(shí)缺血性腦卒中等不良結(jié)局事件發(fā)生率(4.2%)顯著低于PROTECK-AF研究(8.7%)。

一項(xiàng)隨訪(fǎng)PROTECT-AF研究和PREVAIL研究患者級(jí)薈萃分析2015年已公布[15]。該研究顯示，與長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療患者相比，左心耳封堵術(shù)后患者的出血性卒中、非手術(shù)性出血和心血管死亡率降低。然而，一旦包括手術(shù)前并發(fā)癥，兩組之間的全因性卒中和全身栓塞發(fā)生率相似，全因死亡率和大出血并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？诜鼓幗M出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)略有增加，由于WATCHMAN置入組的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加所抵消。這一發(fā)現(xiàn)表明口服抗凝藥在長(zhǎng)期預(yù)防缺血性腦卒中方面可繼續(xù)給WATCHMAN置入者帶來(lái)獲益，可能是因?yàn)樾姆款潉?dòng)中并非所有的卒中都是由左心耳源性血栓引起的栓塞。

國(guó)內(nèi)何艷茹[16]的一項(xiàng)納入24例臨床研究的薈萃分析顯示，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)預(yù)防卒中(或系統(tǒng)栓塞)的發(fā)生率與口服華法林相比，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=1.084，95%CI0.839～1.339)；與口服達(dá)比加群酯相比無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=1.206，95%CI0.933～1.557)；與口服利伐沙班相比，其卒中(或系統(tǒng)栓塞)發(fā)生率則顯著降低(RR=0.064，95%CI0.050～0.082)。

經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)自初次用于臨床預(yù)防心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件以來(lái)已有15年，已有小樣本、短期試驗(yàn)證實(shí)該裝置預(yù)防缺血性腦卒中的可靠性和安全性，目前其全球經(jīng)驗(yàn)主要涉及不符合口服抗凝藥物的患者。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)管理指南，對(duì)于存在卒中風(fēng)險(xiǎn)并有長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療禁忌證的患者行左心耳封堵術(shù)給出了ⅡB級(jí)推薦[17]。歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會(huì)在2014年發(fā)布了經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)共識(shí)聲明，指出經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)對(duì)于存在抗凝治療禁忌及高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者具有明確適應(yīng)證[18]。迄今為止，在該患者群體中未進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)周期的隨機(jī)試驗(yàn)，因此針對(duì)卒中預(yù)防的指導(dǎo)意見(jiàn)仍有限。

2 射頻導(dǎo)管消融術(shù)

射頻導(dǎo)管消融術(shù)是通過(guò)血管穿刺將產(chǎn)生射頻電流的電極導(dǎo)管送入心腔，確定好形成心房顫動(dòng)的異常通路所在位置后，導(dǎo)管釋放出高頻消融電流，消融電流的熱效能使局部組織壞死，從而阻斷異常折返沖動(dòng)傳導(dǎo)路徑，恢復(fù)正常節(jié)律，達(dá)到治療心房顫動(dòng)的目的。

Cappato等[19]的總結(jié)從2003—2006年，來(lái)自全球182所電生理機(jī)構(gòu)的20 825例心房顫動(dòng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)，其中術(shù)后腦卒中發(fā)病率為0.2%。袁鵬等[20]的試驗(yàn)納入4 126例行射頻導(dǎo)管消融術(shù)的患者，并將其按術(shù)后是否發(fā)生急性缺血性腦卒中分為病例組與對(duì)照組。病例組共21例患者，其中19例為腦梗死，2例為短暫性腦缺血發(fā)作，總的發(fā)病率為0.5%，較國(guó)外類(lèi)似研究所報(bào)道的發(fā)病率稍高。

Kosiuk等[21]的研究評(píng)估了在3 360例持續(xù)性心房顫動(dòng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生的腦血栓栓塞并發(fā)癥的情況。結(jié)果顯示介入性腦血栓栓塞事件的發(fā)生率為0.5%，60%的事件發(fā)生在消融后48 h內(nèi)，其余發(fā)生在1周內(nèi)?？梢宰C實(shí)射頻導(dǎo)管消融術(shù)后并發(fā)急性腦梗死發(fā)病率整體較低。

以上試驗(yàn)證實(shí)，臨床上射頻導(dǎo)管消融術(shù)術(shù)后出現(xiàn)有癥狀腦卒中的總體發(fā)病率并不高，但Gaita等[22]的研究將232例射頻導(dǎo)管消融術(shù)的患者術(shù)前行頭顱MRI，并于術(shù)后隨訪(fǎng)頭顱MRI，該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)受試者中無(wú)癥狀腦梗死或腔隙性腦梗死的發(fā)病率達(dá)14%，明顯高于術(shù)后有癥狀腦梗死發(fā)病率。

射頻導(dǎo)管消融術(shù)治療心房顫動(dòng)的發(fā)展與應(yīng)用至今已有20多年，因其微創(chuàng)、手術(shù)時(shí)間短、術(shù)后效果好等特點(diǎn)臨床上得以大力推廣。射頻導(dǎo)管消融術(shù)因其侵入性及手術(shù)方式，亦存在著導(dǎo)致心肌穿孔、肺靜脈狹窄、血?dú)庑?、心臟停搏等風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)中導(dǎo)絲的接觸與牽拉亦存在發(fā)生心臟迷走神經(jīng)反射的風(fēng)險(xiǎn)。Camn等[23]報(bào)道顯示，在維持竇性節(jié)律及改善生活質(zhì)量方面，射頻導(dǎo)管消融術(shù)被證實(shí)優(yōu)于藥物治療，并推薦成為有癥狀的陣發(fā)性心房顫動(dòng)一線(xiàn)治療方案。

3 經(jīng)皮左心耳封堵聯(lián)合射頻導(dǎo)管消融術(shù)

目前，臨床上有研究將經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)與射頻導(dǎo)管消融術(shù)聯(lián)合進(jìn)行，改善癥狀及替代抗凝藥物治療，并可能作為無(wú)法堅(jiān)持口服抗凝藥或者抗凝藥物禁忌的癥狀型心房顫動(dòng)患者新的治療方法。2015年Heeger等[24]的一項(xiàng)試驗(yàn)回顧性分析了21例同時(shí)進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融術(shù)與左心耳封堵術(shù)的患者，無(wú)術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生，后期隨訪(fǎng)顯示，隨訪(fǎng)至第9個(gè)月時(shí)無(wú)栓塞事件發(fā)生，14例患者仍維持竇性心律，3例患者再次行射頻導(dǎo)管消融術(shù)且對(duì)左心耳封堵器并未造成影響，該試驗(yàn)初步證實(shí)了聯(lián)合術(shù)式的安全性和有效性。同年，Badhwar等[25]的一項(xiàng)前瞻性觀(guān)察試驗(yàn)顯示，左心耳封堵術(shù)聯(lián)合射頻導(dǎo)管消融術(shù)預(yù)后明顯優(yōu)于單純射頻導(dǎo)管消融術(shù)，聯(lián)合術(shù)式可降低心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率。

4 小結(jié)

綜上所述，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)與射頻導(dǎo)管消融術(shù)應(yīng)用于臨床完善了心房顫動(dòng)的治療方案，且目前已有小樣本試驗(yàn)證實(shí)兩種手術(shù)相較于口服抗凝藥物而言，缺血性腦卒中、出血等不良結(jié)局的發(fā)生率較低，兩種術(shù)式聯(lián)合對(duì)于降低心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率優(yōu)于單純射頻導(dǎo)管消融術(shù)。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)通過(guò)封堵血栓形成的主要場(chǎng)所，而達(dá)到預(yù)防血栓栓塞的目的，其主要的臨床價(jià)值是針對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)高的患者，但對(duì)于低卒中風(fēng)險(xiǎn)的人群究竟獲益多少，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)是否高于卒中風(fēng)險(xiǎn)也尚不明確。射頻導(dǎo)管消融術(shù)是通過(guò)阻斷異常傳導(dǎo)通路終止心房顫動(dòng)，緩解相應(yīng)癥狀，提高生活質(zhì)量，從而亦能間接降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。目前仍缺乏針對(duì)兩種手術(shù)的大樣本、長(zhǎng)周期臨床對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)哪一種手術(shù)方式對(duì)預(yù)防缺血性腦卒中效果更優(yōu)，相信隨著相關(guān)臨床研究的逐步展開(kāi)，將對(duì)未來(lái)心房顫動(dòng)患者的卒中預(yù)防提供更多證據(jù)。

[1] 陳忠秀,白文娟,饒莉.經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)預(yù)防心房顫動(dòng)患者血栓栓塞的研究進(jìn)展[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志,2013,21(4):248-250.

[2] 周自強(qiáng),胡大一,陳捷,等.中國(guó)心房顫動(dòng)現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(7):15-18

[3] Benjam EJ,Levy D,Vaziri SM,et al.Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort.The Framingham Heart Study[J].JAMA,1994,271(11):840-844.

[4] European Heart Rhythm Association,European Association for Cardio-Thoracic Surgery,Camm AJ,Kirchhof P,et al.Guidelines for the management of atrial fibrillation:the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)[J].Eur Heart J,2010,31(10):2369-2429.

[5] 張曉春,龍喻良,管麗華,等.經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)在預(yù)防心房顫動(dòng)腦卒中的應(yīng)用[J].上海醫(yī)藥,2015,36(17):14-18.

[6] Blackshear JL,Odell JA.Appendage obliteration to reduce stroke in cardiac surgical patients with atrial fibrillation[J].Ann Thorac Surg,1996,61(2):755-759.

[7] Bartus K,Han FT,Bednarek J,et al.Percutaneous left atrial appendage suture ligation using the LARIAT device in patients with atrial fibrillation:initial clinical experice[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(2):108-118.

[8] 黃鶴.用于預(yù)防心房顫動(dòng)血栓栓塞并發(fā)癥的左心耳封堵器械[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2013,34(3):310-313.

[9] 馬長(zhǎng)生,杜昕,董建增,等.應(yīng)用Amplatzer裝置行經(jīng)皮左心耳封閉術(shù)一例報(bào)告[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志,2004,12(4):254-255.

[10] Fountain RB,Holmes DR,Chandrasekaran K,et al.The PROTECT AF(WATCHMAN Left Atrial Appendage System for Embolic PROTECTION in Patients with Atrial Fibrillation) Trial[J].Am Heart J,2006,151(5):956-961.

[11] Reddy VY,Doshi SK,Sievert H,et al.Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prophylaxis in patients with atrial fibrillation;2.3-year follow-up of the PROTECT AF(WATCHMAN Left Atrial Appendage System for Embolic PROTECTION in Patients with Atrial Fibrillation) Trial[J].Circulation,2013,127(6):720-729.

[12] Reddy VY,Mobius-Winkler S,Miller MA,et al.Left atrial appendage closure with the WATCHMAN device in patients with a contraindication for oral anticoagulation:the ASAP study(ASA Plavix Feasibility Study With WATHCHMAN Left Atrial Appendage Closure Technology)[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(25):2551-2556.

[13] Sharma D,Reddy VY,Sandri M,et al.Left atrial appendage closure in patients with contraindications to oral anticoagulation[J].J Am Coll Cardiol,2016,67(18):2190-2192

[14] Holmes DR Jr,Kar S,Price MJ,et al.Prospective randomized evaluation of the WATCHMAN left atrial appendage closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy:the prevail trial[J].J Am Coll Cardiol,2014,64(1):1-12.

[15] Holmes DR Jr,Doshi SK,Kar S,et al.Left atrial appendage closure as an alternative to warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation:a patient-level meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol,2015,65(24):2614-2623.

[16] 何艷茹.經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)在非瓣膜性心房顫動(dòng)卒中預(yù)防的系統(tǒng)回顧及薈萃分析[D].長(zhǎng)春:吉林大學(xué),2016.45.

[17] Kirchhof P,Benussi S,Kotecha D,et al.ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS[J].Europace,2016,18(11):1609-1678.

[18] Meier B,Blaauw Y,Khattab AA,et al.EHRA/EAPCI expert consensus statement on catheter-based left atrial appendage occlusion[J].Europace,2014,16(10):1397-1416.

[19] Cappato R,Calkins H,Chen SA,et al.Updated worldwide survey on the methods,efficacy,and safety of catheter ablation for human atrial fibrillation[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2010,3(1):32-38.

[20] 袁鵬,畢齊.心房顫動(dòng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)術(shù)后并發(fā)急性缺血性腦卒中臨床研究[J].心肺血管病雜志,2016,35(5):357-361.

[21] Kosiuk J,Kornej J,Bollmann A,et al.Early cerebral thromboembolic complications after radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation:incidence,characteristics,and risk factors[J].Heart Rhythm,2014,11(11):1934-1940.

[22] Gaita F,Caponi D,Pianelli M,et al.Radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation:a cause of silent thromboembolism?Magnetic resonance imaging assessment of cerebral thromboembolism in patients undergoing ablation of atrial fibrillation[J].Circulation,2010,122(17):1667-1673.

[23] Camn AJ,Kirchhof P,Lip GY,et al.Guidelines for the management of atrial fibrillation:the Task Force for the management of Atrial Fibrillation of European Society of Cardiology(ESC)[J].Europace,2010,12(10):1360-1420.

[24] Heeger CH,Rillig A,Lin T,et al.Feasibility and clinical efficacy of left atrial ablation for the treatment of atrial tachyarrhythmias in patients with left atrial appendage closure devices[J].Heart Rhythm,2015,12(7):1524-1531.

[25] Badhwar N,Lakkireddy D,Kawamura M,et al.Sequential percutaneous LAA ligation and pulmonary vein isolation in patients with persistent AF:initial result of a feasibility study[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2015,26(6):608-614.