睪酮在前列腺癌診療中的意義

王 偉，劉 丹，陳 山

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

前列腺生長(zhǎng)和功能的調(diào)控中，雄激素的作用不容忽視，雄激素與前列腺癌關(guān)系的研究從未間斷[1]。傳統(tǒng)的研究認(rèn)為高水平的睪酮是前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，但隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)睪酮與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系不明確。隨著去勢(shì)治療在前列腺癌治療中的廣泛應(yīng)用，提示睪酮在前列腺癌診療中的重要作用。多項(xiàng)研究表明基線睪酮水平與不同病程的前列腺癌預(yù)后有一定的相關(guān)性，且去勢(shì)后的睪酮水平與前列腺癌患者的生存有關(guān)聯(lián)[2-3]。

目前在臨床實(shí)踐中已逐漸開始對(duì)睪酮水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)管理。本文將現(xiàn)階段睪酮水平與前列腺癌診療的最佳研究證據(jù)進(jìn)行匯總，為睪酮監(jiān)測(cè)在前列腺癌診療中的全過(guò)程應(yīng)用提供依據(jù)。

1 基線睪酮水平與前列腺癌預(yù)后的關(guān)系

關(guān)于睪酮水平與前列腺癌相關(guān)性的關(guān)鍵性研究是1941年HUGGINS和HODGES[4]發(fā)現(xiàn)的，睪酮水平與前列腺癌進(jìn)展具有直接的相關(guān)性。經(jīng)過(guò)70多年的研究，對(duì)于睪酮在前列腺癌發(fā)展中的作用仍尚不明了。目前諸多研究發(fā)現(xiàn)，基線睪酮水平與前列腺癌的預(yù)后有一定的關(guān)聯(lián)。

1.1基線睪酮水平與局限性前列腺癌預(yù)后的關(guān)系基線睪酮水平與局限性前列腺癌的預(yù)后相關(guān)性存在爭(zhēng)議。

部分研究認(rèn)為基線睪酮水平高者預(yù)后差。KELLY等[5]發(fā)現(xiàn)僅有淋巴結(jié)陽(yáng)性的前列腺癌患者經(jīng)手術(shù)或內(nèi)分泌治療去勢(shì)后，基線睪酮水平>500 ng/dL的患者5年生化復(fù)發(fā)率(73%)顯著高于低基線睪酮水平的患者(57%)。

反對(duì)的學(xué)者認(rèn)為基線睪酮水平低預(yù)后差。局限性前列腺癌患者經(jīng)根除術(shù)治療后，利用包括前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)水平、年齡、活檢Gleason評(píng)分的多變量分析發(fā)現(xiàn)基線睪酮水平<11 nmol/L的患者治療后的5年生化復(fù)發(fā)率更高，治療前低水平的睪酮水平是生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素[6]?；€睪酮水平低于正常水平的患者，其生存率有降低的趨勢(shì)[7]。

也有一些研究認(rèn)為治療前低水平的睪酮與預(yù)后的生化復(fù)發(fā)以及實(shí)際疾病進(jìn)展不相關(guān)[8-10]。在一項(xiàng)對(duì)879例根治性前列腺癌切除術(shù)后患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)不同范圍的基線睪酮水平與3年或5年的生化復(fù)發(fā)率無(wú)相關(guān)性(P=0.467)。因此，低睪酮水平不能作為預(yù)后生化復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子[11]。IMAMOTO等[12]也發(fā)現(xiàn)相同的結(jié)果，認(rèn)為低水平的睪酮不能預(yù)測(cè)患者的生化復(fù)發(fā)。同樣在對(duì)64例局限性前列腺癌的回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)，治療前睪酮水平<270 ng/dL的患者中有14.1%的患者是陽(yáng)性手術(shù)切緣，而治療前睪酮水平>270 ng/dL的患者中有9.3%的患者是陽(yáng)性手術(shù)切緣，但是否與預(yù)后差有相關(guān)性還需要進(jìn)一步大數(shù)據(jù)的驗(yàn)證[13]。

1.2基線睪酮水平與轉(zhuǎn)移性前列腺癌、去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castrationresistantprostatecancerCRPC)預(yù)后的關(guān)系在一項(xiàng)針對(duì)62例轉(zhuǎn)移性前列腺癌的前瞻性非隨機(jī)的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)去勢(shì)治療后基線睪酮水平<15 ng/mL的患者進(jìn)展為CRPC的概率比睪酮水平>15 ng/mL的患者更高，OR值為3.5[14]。RYAN等在評(píng)價(jià)阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松用藥和單用強(qiáng)的松治療mCRPC患者的預(yù)后生存情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，納入的患者中93%的基線睪酮水平<10 ng/dL，在這些患者中，>8.6 ng/dL的患者生存中位數(shù)是18.9個(gè)月，5.0～8.6 ng/dL的患者生存中位數(shù)是16.1個(gè)月，2.3～4.9 ng/dL的患者生存中位數(shù)是13.3個(gè)月，≤2.3 ng/dL的患者生存中位數(shù)是10.4個(gè)月，因此，在睪酮基線水平<10 ng/dL時(shí)，水平越高，經(jīng)不同藥物治療后的患者總生存時(shí)間更長(zhǎng)，說(shuō)明基線睪酮水平與預(yù)后有顯著的相關(guān)性[15]。

總之，低睪酮水平的男性人群中前列腺癌的發(fā)病率并不低。而且前列腺癌患者初診時(shí)基線睪酮水平越低，常常提示預(yù)后較差。背后的原因可能是這類患者前列腺癌的發(fā)生發(fā)展更多依賴于非雄激素依賴的途徑。

2 去勢(shì)治療后睪酮水平與前列腺癌預(yù)后的關(guān)系

對(duì)于前列腺癌的去勢(shì)治療，無(wú)論傳統(tǒng)的手術(shù)治療還是藥物治療，一個(gè)重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)都是治療后患者的睪酮達(dá)到去勢(shì)水平。目前的諸多研究發(fā)現(xiàn)，去勢(shì)后的睪酮水平與患者預(yù)后明顯相關(guān)。

2.1去勢(shì)后睪酮水平與CRPC研究發(fā)現(xiàn)，去勢(shì)治療后睪酮水平越高，患者進(jìn)展為CRPC的可能性越大。在對(duì)73例經(jīng)藥物去勢(shì)治療的非轉(zhuǎn)移前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，去勢(shì)后睪酮水平>32 ng/dL的患者平均無(wú)PSA進(jìn)展生存期是88個(gè)月，<32 ng/dL的患者平均無(wú)PSA進(jìn)展生存期是137個(gè)月，說(shuō)明去勢(shì)后睪酮水平越高患者無(wú)PSA進(jìn)展生存時(shí)間越短，而且多元Cox回歸分析顯示，睪酮水平突破性增加(睪酮不能穩(wěn)定維持在去勢(shì)狀態(tài))是無(wú)PSA進(jìn)展生存的危險(xiǎn)因素(HR=2.8，P=0.008)[16]。在一項(xiàng)既有局限性前列腺癌患者(3/32)又有轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者(14/32)的研究中，患者經(jīng)去勢(shì)治療9個(gè)月至1年后，睪酮水平<32 ng/dL的患者進(jìn)展至CRPC的時(shí)間為33.1個(gè)月，顯著好于那些睪酮水平在32～50 ng/dL的患者進(jìn)展時(shí)間(12.5個(gè)月)(P=0.05)[17]。KLOTZ等[18]也發(fā)現(xiàn)非轉(zhuǎn)移前列腺癌患者經(jīng)持續(xù)內(nèi)分泌治療后第1年睪酮水平與進(jìn)展為CRPC具有明顯的相關(guān)性，當(dāng)?shù)?年睪酮水平>0.7 nmol/L時(shí)，患者進(jìn)展為CRPC的危險(xiǎn)性增高。

2.2去勢(shì)后睪酮水平與前列腺癌存活的關(guān)系在對(duì)非轉(zhuǎn)移性前列腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，去勢(shì)后睪酮水平顯著影響患者生存率。73例大部分為局限性前列腺癌的患者經(jīng)去雄激素治療后，每6個(gè)月測(cè)定一次睪酮水平并連續(xù)監(jiān)測(cè)3年以上。結(jié)果顯示：第1次檢測(cè)睪酮<20 ng/dL，未來(lái)突破50 ng/dL 的概率為11.4%；如果連續(xù)2次睪酮<20 ng/dL，概率則為5.7%；如果連續(xù)3次睪酮<20 ng/dL，概率則幾乎為0，說(shuō)明去勢(shì)后睪酮水平<20 ng/dL的患者治療效果更穩(wěn)定[19]。

BERTAGLIA等[20]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性和生化復(fù)發(fā)的前列腺癌患者經(jīng)藥物去勢(shì)治療后，睪酮水平<20 ng/dL能顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性患者的生存時(shí)間，但不能延長(zhǎng)生化復(fù)發(fā)的患者的生存時(shí)間；日本學(xué)者對(duì)96例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者行內(nèi)分泌治療后發(fā)現(xiàn)，睪酮水平越低，患者的總生存率越高[21]；能否在去勢(shì)后能達(dá)到睪酮<20 ng/dL的水平成為預(yù)后的重要因素[22]。

CPRC的預(yù)后生存率與去勢(shì)后睪酮的水平也有顯著相關(guān)性。36例接受持續(xù)雄激素剝奪治療(androgen-deprivation therapy，ADT)的mCRPC患者，去勢(shì)后睪酮水平<0.5 ng/dL的患者中位生存時(shí)間為48.67個(gè)月，而去勢(shì)后睪酮水平>0.5 ng/dL的患者中位生存時(shí)間僅為18.13個(gè)月，說(shuō)明去勢(shì)后睪酮水平越低生存時(shí)間越長(zhǎng)，抑制睪酮水平是總生存率的一個(gè)重要因素[23]。

小結(jié)：對(duì)于那些接受了內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者，睪酮水平降得越低越好，可以推遲進(jìn)入CRPC的時(shí)間，進(jìn)而延長(zhǎng)生存。

3 前列腺癌診療中的睪酮監(jiān)測(cè)

3.1去勢(shì)后睪酮水平界值的定義前列腺癌治療的去勢(shì)水平定義為<50 ng/dL已有40余年，但因應(yīng)用的雙同位素衍生物稀釋技術(shù)敏感性低，精確性有限。隨著1995年高靈敏度的化學(xué)發(fā)光檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用到臨床，20 ng/dL被認(rèn)為是更恰當(dāng)?shù)娜?shì)水平界值。OEFELEIN等[24]對(duì)接受了雙側(cè)睪丸切除的35例晚期前列腺癌患者進(jìn)行33個(gè)月的中位睪酮水平監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者去勢(shì)后的睪酮水平中位數(shù)是15 ng/dL，因此認(rèn)為去勢(shì)后睪酮水平應(yīng)定義為<20 ng/dL。BERTAGLIA 等[20]針對(duì)153例接受GnRHa3治療6個(gè)月的前列腺癌患者進(jìn)行研究，在治療后第6、7個(gè)月以化學(xué)發(fā)光技術(shù)檢測(cè)血清睪酮水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于睪酮>20 ng/dL，睪酮<20 ng/dL的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低81%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)也有降低的趨勢(shì)，而50 ng/dL與死亡風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)均不相關(guān)。因此，2016 年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology,EAU)指南明確推薦睪酮<20 ng/dL是更恰當(dāng)?shù)娜?shì)水平界值。常用的睪酮檢測(cè)方法有快速自動(dòng)放射免疫測(cè)定法和化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定，目前更先進(jìn)的睪酮檢測(cè)方法是液相色譜-質(zhì)譜測(cè)定，為了實(shí)現(xiàn)更好的靈敏性、精確性及穩(wěn)定性，推薦有條件的單位采用液相色譜-質(zhì)譜法，且同一患者應(yīng)在同一實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)[25]。

3.2睪酮水平監(jiān)測(cè)節(jié)點(diǎn)管理2014中國(guó)前列腺診療指南指出，目前尚無(wú)規(guī)范化的睪酮監(jiān)測(cè)方案，建議使用促黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormones,LHRH)藥物去勢(shì)后1個(gè)月復(fù)查睪酮，6個(gè)月后復(fù)查睪酮可進(jìn)一步明確藥物去勢(shì)有效性；若不能維持去勢(shì)狀態(tài)可換用其他LHRH藥物或手術(shù)去勢(shì)；血清PSA升高和(或)出現(xiàn)疾病進(jìn)展癥狀時(shí)必須復(fù)查睪酮明確去勢(shì)狀態(tài)。2016 EAU前列腺癌指南指出，睪酮檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)仍未明確定義，建議在去勢(shì)后3個(gè)月或6個(gè)月后對(duì)睪酮水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)來(lái)確定趨勢(shì)水平的維持狀況；如果去勢(shì)失敗，則需轉(zhuǎn)換其他的激動(dòng)劑或拮抗劑治療，或考慮進(jìn)行手術(shù)根除術(shù)；如果患者出現(xiàn)PSA升高和(或)臨床進(jìn)展時(shí)，必須復(fù)查血清中睪酮以確保去勢(shì)水平。2012 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)的前列腺癌指南定義<50 ng/dL是對(duì)血清睪酮的“充分抑制”，患者如果未達(dá)到足夠的抑制，需考慮進(jìn)行額外的激素治療。

我們推薦睪酮的監(jiān)測(cè)節(jié)點(diǎn)為：①ADT前檢測(cè)基線睪酮；②ADT后1個(gè)月，測(cè)定睪酮確定去勢(shì)治療目標(biāo)是否達(dá)到；③ADT后3個(gè)月，測(cè)定PSA的同時(shí)測(cè)定睪酮；④之后每6個(gè)月或需重新調(diào)整ADT時(shí)均需測(cè)定睪酮；⑤一旦PSA升高，需要測(cè)睪酮；⑥改變治療方案時(shí)，需要測(cè)睪酮；⑦睪酮檢測(cè)推薦在上午8時(shí)至10時(shí)進(jìn)行[26]。

目前在睪酮的監(jiān)測(cè)中仍存在一些問(wèn)題，如去勢(shì)治療后大部分患者血清睪酮能達(dá)到≤30 ng/dL，但仍有13%～38%患者不能達(dá)到去勢(shì)目標(biāo)；在長(zhǎng)期接受去勢(shì)治療過(guò)程中，有超過(guò)24%的患者出現(xiàn)睪酮水平增高(>50 ng/dL)。因此，在睪酮監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)上述情況，應(yīng)密切關(guān)注患者疾病的進(jìn)展情況，并結(jié)合PSA等檢測(cè)指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行正確的診斷，并給予適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

在前列腺癌的全程診療中，睪酮的基線水平以及去勢(shì)后的水平與前列腺癌患者的預(yù)后關(guān)系密切。因此，規(guī)范睪酮水平的監(jiān)測(cè)有益于指導(dǎo)前列腺癌的治療方案，降低治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，并有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

致謝： 感謝益普生醫(yī)學(xué)部馬文玥女士在文獻(xiàn)收集及文字編輯方面提供的大力協(xié)助。

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