結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌機(jī)制研究進(jìn)展

宋華琛，唐曉楠，張海婧，王文杰，吳練秋

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥物研究所 天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100050)

炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease，IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)，1925年報(bào)道結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌(colitis associated cancer，CAC)的發(fā)生、發(fā)展與UC密切相關(guān)，表現(xiàn)為UC患者患CAC的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群[1]。目前這種關(guān)聯(lián)越來越被廣泛認(rèn)可，即當(dāng)結(jié)腸組織在潰瘍性慢性炎性反應(yīng)條件持續(xù)刺激下，結(jié)腸上皮細(xì)胞可能發(fā)生癌變，最終導(dǎo)致CAC的發(fā)生，并且具有抗UC療效的化合物，如雷公藤紅素可以顯著降低癌變風(fēng)險(xiǎn)[2]。潰瘍性結(jié)腸炎久治不愈極易發(fā)生癌變，故通常認(rèn)為遷延不愈的UC是CAC的癌前病變，累計(jì)超過十年的結(jié)腸炎，其癌變率可高達(dá)10%[3]。目前有關(guān)CAC的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為是炎性反應(yīng)、免疫微環(huán)境以及腸道菌群紊亂等多因素共同綜合作用的結(jié)果。本文回顧并總結(jié)了近年來與CAC發(fā)生、發(fā)展和惡性變密切相關(guān)的主要發(fā)病機(jī)制，以上各因素交互影響促發(fā)并協(xié)同推進(jìn)CAC的病理生理過程。

1 NF-κB 通路與炎性反應(yīng)對(duì)CAC的影響

NF-κB 是先天性免疫和炎性反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控分子，也是重要的內(nèi)源性腫瘤啟動(dòng)子，它是連接炎性反

應(yīng)和腫瘤的重要橋梁。NF-κB 與CAC腫瘤樣病變的起始和發(fā)展密切相關(guān)[4- 5]，另外，腸上皮細(xì)胞NF-κB通路中的IKK-β基因被抑制后，CAC的發(fā)生率顯著降低[6]。

NF-κB主要在兩個(gè)方面促進(jìn)CAC病情發(fā)展。一方面，NF-κB可以通過Toll樣受體-髓樣分化因子88 (myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88)信號(hào)通路和由炎性因子TNF-α和IL- 1β介導(dǎo)的信號(hào)通路，形成促進(jìn)CAC的炎性微環(huán)境[7]。另一方面，在致癌因子作用下，NF-κB通路激活后可導(dǎo)致細(xì)胞遺傳改變，比如基因擴(kuò)增、缺失和突變等，以及通過誘導(dǎo)抗凋亡基因的表達(dá)，抑制癌前細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)CAC癌細(xì)胞存活[8]。

在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAMs)中，NF-κB p50亞基的同源二聚體能夠緩慢激動(dòng)NF-κB，并作用于TAMs使其表型腫瘤化[9]。NF-κB信號(hào)鏈通過對(duì)炎性反應(yīng)的程度進(jìn)行變阻器式調(diào)節(jié)，產(chǎn)生大量炎性因子，促使炎性病灶轉(zhuǎn)化成癌癥，并且能夠使TAMs在轉(zhuǎn)移性腫瘤中維持炎性微環(huán)境，而這種炎性微環(huán)境又進(jìn)一步加重了炎性反應(yīng)向CAC表型的轉(zhuǎn)變。NF-κB通路作為基本分子通路，與多種機(jī)制形成通路網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行共同調(diào)節(jié)，參與結(jié)腸上皮細(xì)胞基因突變，促進(jìn)CAC病變的發(fā)生和發(fā)展。

2 STAT3通路在CAC中的作用

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducers and activator of transcription，STAT)家族中STAT3與CAC關(guān)系最為密切[10]。高表達(dá)的STAT3可以誘導(dǎo)增殖相關(guān)基因的表達(dá)，如周期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)和增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)，還可誘導(dǎo)抗凋亡基因的表達(dá)，如人B細(xì)胞淋巴瘤-XL(B cell lymphoma-extra large，BCL-XL)和人B細(xì)胞淋巴瘤- 2(B cell lymphoma- 2，BCL- 2)。另外，在腸上皮細(xì)胞中高表達(dá)的STAT3在增加結(jié)腸上皮對(duì)結(jié)腸炎易感性的同時(shí)，還可以通過介導(dǎo) IL- 6和IL- 1的分泌從而提高CAC腫瘤的發(fā)生率[11]，其中IL- 6是促進(jìn)炎性反應(yīng)向CAC轉(zhuǎn)化的重要因子，它的下游通常是STAT通路。利用IL- 6-/-小鼠作為CAC模型動(dòng)物極大地降低了腫瘤發(fā)生率，表現(xiàn)出磷酸化STAT3和 BCL-XL的表達(dá)下調(diào)[12]；給予有效的靶向抑制劑將會(huì)抑制IL- 6/STAT3通路和BCL- 2的上調(diào)，同時(shí)提高促凋亡標(biāo)志因子BAX的表達(dá)[13]。

STAT3還有某些特殊誘發(fā)CAC的致病作用。首先，STAT3可通過一種腸道共生細(xì)菌——產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌誘導(dǎo)結(jié)腸炎發(fā)生，最終導(dǎo)致CAC的產(chǎn)生[14]。其次，在與血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)相關(guān)發(fā)生的CAC中STAT3通路機(jī)制也已被闡明。在CAC患者的腸上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)VEGFR2的激活，且腸上皮細(xì)胞增殖和腫瘤生長過程均需要激活VEGFR2/STAT3通路。

Janus激酶(Janus Kinase，JAK)能夠與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化而激活，可使磷酸化的STAT進(jìn)入核內(nèi)將胞外信號(hào)傳入胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，在長期結(jié)腸炎侵襲下激活的JAK/STAT3通路可參與結(jié)腸上皮異常隱窩的形成[8]。故JAK/STAT3通路也是從結(jié)腸炎性反應(yīng)轉(zhuǎn)化成CAC過程中重要的機(jī)制之一。

3 腸道菌群紊亂與失衡對(duì)CAC的影響

人體正常腸道菌群按一定的比例組合，各菌群間互相制約，互相依存，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡。腸道菌群與免疫細(xì)胞間的相互作用可刺激黏膜免疫系統(tǒng)成熟，阻止病原菌在宿主腸內(nèi)定植，保證黏膜屏障的完整性。腸道菌群紊亂會(huì)引發(fā)免疫系統(tǒng)紊亂，進(jìn)而促成CAC。此外，UC向CAC轉(zhuǎn)變過程中逐漸形成的腫瘤微環(huán)境會(huì)打破腸道微生態(tài)平衡，同時(shí)腸道菌群的紊亂又會(huì)正反饋加劇腫瘤的發(fā)展。

腸道菌群紊亂促進(jìn)UC向CAC的轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為致病菌群增加以及益生菌的減少[15]。糞腸球菌enterococcusfaecalis可以刺激腸道免疫系統(tǒng)產(chǎn)生氧自由基 (reactive oxygen species, ROS)，過多ROS能夠促使結(jié)腸上皮細(xì)胞發(fā)生惡變[16]；金黃色葡萄球菌streptococcusbovis可刺激腸道免疫系統(tǒng)產(chǎn)生促炎性因子(如IL- 6、IL- 8、IL- 17等)[17]；產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌(enterotoxigenicB.fragilis，ETBF)代謝產(chǎn)生毒蛋白fragilysin可刺激腸道黏膜細(xì)胞分泌促炎性因子IL- 8，促進(jìn)IBD的發(fā)生[18]。Fragilysin還能激發(fā)原癌基因c-Myc的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)腫瘤活性，增加CAC癌變風(fēng)險(xiǎn)[19]，此外產(chǎn)腸毒素?cái)M桿菌還可造成腸道組織的損壞和潰瘍，激活STAT3，促進(jìn)IL- 17的產(chǎn)生，從而促進(jìn)CAC發(fā)展[12]。另外，梭桿菌Fusobacterium的豐度與結(jié)腸癌也具有相關(guān)性，并且進(jìn)一步研究認(rèn)為此菌的核酸豐度可能發(fā)展成為結(jié)腸癌的早期檢測(cè)手段。丁酸益生菌能產(chǎn)生丁酸。丁酸是短鏈脂肪酸的主要一員，它是腸黏膜細(xì)胞的主要能量來源，用于維持腸上皮細(xì)胞正常功能。丁酸菌主要有F.prausnitzii和Roseburiaspp.兩種，其中的羅斯氏菌屬與環(huán)氧化酶- 2(cyclooxygenase，COX)和p53的表達(dá)成負(fù)性相關(guān)，它們?cè)贑AC患者結(jié)腸中顯著下降，證明產(chǎn)丁酸菌對(duì)于降低腸癌風(fēng)險(xiǎn)的重要意義。另外，丁酸還可減少結(jié)腸DNA氧化傷害，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

4 免疫微環(huán)境與免疫監(jiān)視異常在CAC中的作用

免疫微環(huán)境是促進(jìn)CAC極為重要因素之一。其中樹突狀細(xì)胞(dentritic cells，DCs)和髓性來源抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)在CAC發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用。

活化的DCs可分泌IL- 6、IL- 4和IL- 12等，其中IL- 6在CAC病理過程中至關(guān)重要，在介導(dǎo)細(xì)胞免疫同時(shí)，還起到介導(dǎo)炎性因子通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖等作用。因此，DCs的持續(xù)激活可造成炎性微環(huán)境的紊亂，而該環(huán)境的失衡會(huì)極大促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖和存活，利于CAC的發(fā)生和惡化。

MDSCs產(chǎn)生免疫抑制作用。腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生大量慢性炎性因子，它們可擴(kuò)增和募集大量骨髓祖細(xì)胞等進(jìn)入外周，并被腫瘤細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)細(xì)胞及激活的T細(xì)胞分泌的因子進(jìn)一步活化為MDSCs。腫瘤細(xì)胞主要通過JAK-STAT3通路分泌多種細(xì)胞因子作為直接或間接的致炎因子[20]，從而誘導(dǎo)MDSCs的前體擴(kuò)增和募集，向腫瘤方向積聚并通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及產(chǎn)生TGF-β和IL- 10來抑制淋巴功能進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤免疫抑制作用。另外來源于脾臟的MDSCs在腫瘤微環(huán)境中還可分化成TAMs，它可以抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。此外，MDSCs自身分泌的TGF-β可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的出現(xiàn)，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，這種轉(zhuǎn)化促使結(jié)腸癌發(fā)生侵襲，轉(zhuǎn)移以及治療耐受性等不良現(xiàn)象，它是CAC發(fā)生免疫逃逸的重要原因[21]。

5 TLR4通路與腸上皮細(xì)胞增殖對(duì)CAC的影響

微生物環(huán)境紊亂所引起的炎性反應(yīng)主要參與成分為模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PRRs)，其中包括革蘭陰性菌特定識(shí)別的受體，即Toll樣受體(Toll-like receptor，TLRs)。在結(jié)腸炎組織病理中發(fā)現(xiàn)TLR4信號(hào)鏈可調(diào)節(jié)腸黏膜上皮內(nèi)COX- 2、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和雙調(diào)蛋白(amphiregulin，AR)等因子的表達(dá)[22]。

TLR4通過以下兩條通路促進(jìn)CAC發(fā)展[23]。首先，TLR4通路能夠誘導(dǎo)固有層巨噬細(xì)胞中COX- 2的表達(dá)，導(dǎo)致黏膜PGE2上調(diào)，TLR4-COX- 2-PGE2持續(xù)上調(diào)會(huì)導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞的異常增殖，從而加速CAC進(jìn)程。另一方面，黏膜中升高的PGE2在腸黏膜上形成對(duì)黏膜巨噬細(xì)胞COX- 2誘導(dǎo)的正反饋，從而維持較高的PGE2水平，造成持續(xù)性上皮細(xì)胞增殖。其次，TLR4通路可誘導(dǎo)AR的表達(dá)和釋放，以自分泌和旁分泌的方式與EGFR結(jié)合，而EGFR通路也與腸上皮細(xì)胞增殖相關(guān)。故TLR4-AR-EGFR調(diào)節(jié)也可促進(jìn)CAC病變。

6 其他影響因素

在CAC發(fā)生、發(fā)展過程中還有其他因素參與，如抑癌基因突變，包括抑癌基因APC(adenomatous polyposis coli)、KRAS(V-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog)以及p53等；另外過量的糖基化修飾可通過調(diào)節(jié)NF-κB通路進(jìn)而加重DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎以及促進(jìn)CAC發(fā)展[23]；自噬誘發(fā)可形成腫瘤微環(huán)境從而助長CAC組織內(nèi)的癌細(xì)胞存活[24]。

7 問題與展望

綜上所述，在分子信號(hào)通路、腸道菌群以及結(jié)腸組織免疫微環(huán)境等多因素共同作用下，促發(fā)并加重了UC向CAC的轉(zhuǎn)變。但在炎性反應(yīng)轉(zhuǎn)化為CAC的過程中，仍有某些關(guān)鍵分子和機(jī)制環(huán)節(jié)并未完全闡明，需進(jìn)一步的探討與研究。此外，目前對(duì)CAC的研究多集中在較為單一的全基因組轉(zhuǎn)錄水平及蛋白表達(dá)層面，今后的研究將深入探討“炎-癌”鏈中的重要分子事件及其交互作用的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，從而為阻斷“炎-癌”鏈的進(jìn)程，防治CAC提供重要的理論依據(jù)及實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

[1] Kanneganti M, Mino-Kenudson M, Mizoguchi E. Animal models of colitis-associated carcinogenesis[J]. Biomed Biotechnol, 2011, 2011: 342637. doi: 10.1155/2011/342637.

[2] Lin L, Sun Y, Wang D,etal. Celastrol ameliorates ulcerative colitis-related colorectal cancer inmice via suppressing inflammatory responses and epithelial-mesenchy-mal transition[J]. Front Pharmacol, 2016, 6: 320. doi: 10.3389/fphar.2015.00320.

[3] Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of color-ectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis[J]. Gut, 2001, 48: 526- 535.

[4] Wang T,Xu X, Xu Q,etal. miR- 19a promotes colitis-associated colorectal cancer by regulating tumor necrosis factor alpha-induced protein 3-NF-κB feedback loops[J]. Oncogene. 2017, 36: 3240- 3251.

[5] Zhang H, Song G, Zhang Z,etal. Colitis is effectively ameliorated by (±)- 8-Acetonyl-dihydrocoptisine via the XBP1-NF-κB pathway[J]. Front Pharmacol, 2017, 8: 619. doi: 10.3389/fphar.2017.00619.

[6] Koliaraki V, Pasparakis M, Kollias G,etal. IKKβ in intestinal mesenchymal cells promotes initiation of colitis-associated cancer[J]. J Exp Med, 2015, 212: 2235- 2251.

[7] Subramaniam R, Mizoguchi A, Mizoguchi E,etal. Mechanistic roles of epithelial and immune cell signaling during the development of colitis-associated cancer[J]. Cancer Res Front, 2016, 2: 1- 21.

[8] Lin C, Zhang J. Inflammasomes in inflammation-induced cancer[J]. Front Immunol, 2017, 8: 271. doi: 10.3389/fimmu.2017.00271.

[9] Patras L, Sesarman A, Licarete E,etal. Dual role of macrophages in the response of C26 colon carcinoma cells to 5-fluorouracil administration[J]. Oncol Lett, 2016, 12: 1183- 1191.

[10] Sakurai T, Higashitsuji H, Kashida H,etal. The oncoprotein gankyrin promotes the development of colitis-associated cancer through activation of STAT3[J]. Oncotarget, 2017, 8: 24762- 24776.

[11] Lai CS, Yang G, Li S,etal. 3’-Hydroxypterostilbene suppresses colitis-associated tumorigenesis by inhibition of IL- 6/STAT3 signaling in mice[J]. J Agric Food Chem, 2017. doi: 10.1021/acs.jafc.7b03712.

[12] Grivennikov S, Karin E, Terzic J,etal. IL- 6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer[J]. Cancer cell, 2009, 15: 103- 113.

[13] Do EJ, Hwang SW, Kim SY,etal. Suppression of colitis-associated carcinogenesis through modulation of IL- 6/STAT3 pathway by Balsalazide and VSL#3[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2016, 31: 1453- 1461.

[14] Wick EC, Rabizadeh S, Albesiano E,etal. Stat3 activation in murine colitis induced by enterotoxigenic Bacte-roides fragilis[J]. Inflamm Bowel Dis, 2014, 20: 821- 834.

[15] Zhang H, Zhang Z, Song G,etal. Development of an XBP1 agonist, HLJ2, as a potential therapeutic agent for ulcerative colitis[J]. Eur J Pharm Sci, 2017, 109: 56- 64.

[16] Zhang L, Li L, Gao G,etal. Elevation of GPRC5A expression in colorectal cancer promotes tumor progression through VNN- 1induced oxidative stress[J]. Int J Cancer, 2017, 140: 2734- 2747.

[17] Alvarez A, Garcia CJ, Jia Y,etal. Streptococcus bovis bacteremia: association with gastrointestinal and liver disease in a predominantly hispanic population[J]. South Med J, 2015, 108: 425- 429.

[18] Zamani S, Hesam Shariati S, Zali MR,etal. Detection of enterotoxigenic Bacteroides fragilis in patients with ulcerative colitis[J]. Gut Pathog, 2017, 9: 53. doi: 10.1186/s13099- 017- 0202- 0.

[19] DeStefano Shields CE, Van Meerbeke S, Housseau F,etal. Reduction of murine colon tumorigenesis driven by enterotoxigenic Bacteroides fragilis using Cefoxitin treatment[J]. J Infect Dis, 2016, 214: 122- 129.

[20] D?britz J， Judd LM, Chalinor HV,etal. Altered gp130 signalling ameliorates experimental colitis via myeloid cell-specific STAT3 activation and myeloid-derived suppressor cells[J]. Sci Rep, 2016, 6: 20584. doi: 10.1038/srep20584.

[21] Wang H, Wang Y, Du Q,etal. Inflammasome-independent NLRP3 is required for epithelial-mesenchymal transition in colon cancer cells[J]. Exp Cell Res, 2016, 342: 184- 192.

[22] Hernandez Y, Sotolongo J, Breglio K,etal. The role of prostaglandin E2 (PGE 2) in toll-like receptor 4 (TLR4)-mediated colitis-associated neoplasia[J]. BMC Gastroenterol, 2010, 10: 82. doi: 10.1186/1471- 230X- 10- 82.

[23] Bergstrom K, Liu X, Zhao Y,etal. Defective intestinal mucin-type O-Glycosylation causes spontaneous colitis-associated cancerin mice[J]. Gastroenterology, 2016, 151: 152- 164.

[24] Talero E, Alcaide A,vila-Romn J,etal. Expression patterns of sirtuin 1-AMPK-autophagy pathway in chronic colitis and inflammation-associated colon neoplasia in IL- 10-deficient mice[J]. Int Immunopharmacol, 2016, 35: 248- 256.

新聞點(diǎn)擊

不用藥物緩解疼痛的安全有效方法

據(jù)美國WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)(2016- 09- 08)報(bào)道，根據(jù)一篇回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于頭痛與關(guān)節(jié)炎等常見的疼痛，一些免用藥物的疼痛治療方法顯示有效。

數(shù)百萬美國人通過針灸、太極與瑜珈等方法緩解疼痛，但是，少有關(guān)于這些方法的信息可供醫(yī)生參考。

美國國家輔助與整合健康中心(NCCIH)首席流行病學(xué)家Nahin指出，研究目標(biāo)是為一線照護(hù)者與慢性疼痛患者提供相關(guān)的信息。

研究者回顧了過去50年、105篇美國的臨床試驗(yàn)資料。許多替代方法顯示可提供安全有效的疼痛緩解，包括針灸與瑜珈用于背痛，針灸與太極用于髕骨關(guān)節(jié)炎治療，放松療法用于嚴(yán)重頭痛與偏頭痛。另外，按摩治療短期緩解頸部疼痛也有效果。

研究發(fā)現(xiàn)，按摩治療、脊柱推拿和整骨推拿可能有助于緩解背痛，而放松治療與太極可能有助于纖維肌痛患者。

這篇研究發(fā)表于2016- 09- 01《梅約診所學(xué)報(bào)》。

許多糖尿病患者錯(cuò)失Statins類藥物治療

據(jù)美國WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)(2016- 09- 15)報(bào)道，幾乎所有的糖尿病中年患者都應(yīng)該服用降低膽固醇的Statin類藥物，但有2/5糖尿病患者并未被心臟專家開立這種藥物。

休斯敦退伍軍人Michael E. Debakey醫(yī)學(xué)中心的心臟專家Salim Birani認(rèn)為，許多之前的研究顯示，即使是那些沒有心臟病史的糖尿病患者，如果服用Statin類藥物，其心臟病發(fā)作與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)比沒服用者低。

這篇研究發(fā)現(xiàn)，只有62%中年糖尿病患者被開立Statin類藥物，這些患者危害心臟健康的風(fēng)險(xiǎn)因子較高。美國心臟協(xié)會(huì)以及美國糖尿病協(xié)會(huì)都建議，任何40歲以上的糖尿病患者都應(yīng)該服用Statin類藥物。

糖尿病患服用Statin類藥物的趨勢(shì)正在逐漸增加。

這篇研究結(jié)果刊登在2016- 09- 12《美國心臟協(xié)會(huì)雜志》。