重視泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核的早期診斷

陳禹

泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核(genitourinary tuberculosis，GUTB)雖然為臨床中常見(jiàn)的肺外結(jié)核，但目前對(duì)其認(rèn)識(shí)和早期診斷仍存在諸多難點(diǎn)與困惑。GUTB早期臨床癥狀不明顯和缺乏特異性常導(dǎo)致診斷的延誤，緩慢而持續(xù)的結(jié)核分枝桿菌感染會(huì)導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)破壞，愈合的過(guò)程可導(dǎo)致腎功能喪失，威脅患者的生命。由于臨床尿液和(或)活檢組織檢測(cè)獲得病原學(xué)確診困難，如何采用多種綜合診斷手段及時(shí)進(jìn)行GUTB的診斷成為臨床亟待解決的問(wèn)題。為加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)GUTB早期診斷的重視，提高GUTB早期診斷水平, 提高患者的生存率和生存質(zhì)量，筆者結(jié)合國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)GUTB的研究及臨床實(shí)踐，就 GUTB的流行病學(xué)現(xiàn)狀、危害及早期診斷闡述如下。

一、 GUTB流行病學(xué)現(xiàn)狀

我國(guó)是全球結(jié)核病及耐多藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，據(jù)2018年世界衛(wèi)生組織[1]全球結(jié)核病報(bào)告,全球2017年新發(fā)結(jié)核病患者約為1010萬(wàn)例，其中男580萬(wàn)例，女320萬(wàn)例，兒童100萬(wàn)例。2/3的患者來(lái)自于印度、中國(guó)、印度尼西亞、菲律賓、巴基斯坦、尼日利亞、孟加拉國(guó)和南非等8個(gè)國(guó)家。GUTB是泌尿生殖系統(tǒng)感染中的常見(jiàn)疾病之一[2]。目前，GUTB占肺外結(jié)核的20%～40%，在發(fā)展中國(guó)家位居肺外結(jié)核的第二位，發(fā)達(dá)國(guó)家中位居肺外結(jié)核的第三位[3-4]。多項(xiàng)研究表明，高達(dá)15%的肺結(jié)核患者隨著時(shí)間的推移將發(fā)展為GUTB[5]。GUTB多發(fā)于中年男性，男∶女≈2∶1。我國(guó)尚缺乏GUTB流行病學(xué)調(diào)查資料。

二、GUTB的危害性

GUTB多起源于肺部原發(fā)性結(jié)核病灶，亞臨床的肺部感染多引起桿菌血癥并經(jīng)血行途徑將結(jié)核分枝桿菌植入腎臟、附睪、前列腺等器官中血管豐富的部位。隨著宿主的免疫防御開(kāi)始，病灶在6個(gè)月左右被瘢痕化且結(jié)核分枝桿菌在其中長(zhǎng)期潛伏，約5%的患者因營(yíng)養(yǎng)不良、并發(fā)糖尿病，以及糖皮質(zhì)激素的使用和免疫缺陷等使得潛伏病灶被重新激活，發(fā)展為活動(dòng)性GUTB[6]。由于疾病呈隱匿性進(jìn)展惡化，臨床癥狀不明顯和缺乏特異性，加上醫(yī)生對(duì)該病缺乏篩查意識(shí)、不良的廣譜抗生素應(yīng)用習(xí)慣，以及尿液標(biāo)本檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌比較困難，在嚴(yán)重泌尿生殖系統(tǒng)器官病變發(fā)生之前GUTB很少被確診。腎結(jié)核是GUTB較為嚴(yán)重又最常見(jiàn)的發(fā)病形式。腎臟結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的細(xì)菌可以長(zhǎng)期處于休眠狀態(tài)，活動(dòng)性病變也可多年不出現(xiàn)臨床癥狀，而這種感染的過(guò)程往往引起腎實(shí)質(zhì)的破壞-愈合過(guò)程反復(fù)發(fā)生，造成狹窄、梗阻和感染，導(dǎo)致腎功能的喪失和衰竭[7-8]。結(jié)核分枝桿菌可進(jìn)一步下行感染造成輸尿管狹窄、梗阻及膀胱攣縮引起反流，導(dǎo)致輸尿管擴(kuò)張、腎盂積液，甚至造成終末期腎衰竭[9]。男性生殖系統(tǒng)結(jié)核病多為附睪或前列腺潛伏病變的再次激活，以及通過(guò)泌尿系統(tǒng)感染的二次血行播散而形成生殖器官結(jié)核，泌尿系統(tǒng)結(jié)核順行或逆行的播散及淋巴道播散為次要途徑。由于血睪屏障，睪丸的受累只能直接來(lái)自病變附睪的直接侵襲。前列腺受累通常表現(xiàn)為尿頻及夜尿增多。精囊和射精管受到直接連續(xù)的感染或精囊小管播散可引起精子減少導(dǎo)致不育癥的發(fā)生[10]。女性子宮和輸卵管可經(jīng)血行或淋巴道感染結(jié)核分枝桿菌，輸卵管病變可直接引起不孕；盆腔結(jié)核為女性生殖系統(tǒng)感染的主要形式，主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛、低熱，以及結(jié)核性滲出、粘連、包裹、干酪樣壞死形成的盆腔腫物，易誤診為婦科惡性腫瘤，為患者增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及精神痛苦。一項(xiàng)尸檢研究顯示，只有50%的GUTB患者具有臨床癥狀，而僅僅18%做出了臨床診斷[11]。嚴(yán)重的泌尿系統(tǒng)器官病變出現(xiàn)之前較少能夠明確診斷，導(dǎo)致近7.4%的腎結(jié)核患者發(fā)展為終末期慢性腎功能衰竭[9]。

三、GUTB的早期診斷

首先，要重視GUTB的篩查。在發(fā)展中國(guó)家，15%～20%的肺結(jié)核患者通過(guò)血液播散累及腎臟并通過(guò)下行感染到輸尿管、膀胱和尿道[12]。GUTB在所有年齡段均有發(fā)病，但以40～50歲男性患者居多。對(duì)出現(xiàn)無(wú)菌膿尿、酸性尿、血尿等尿液改變，或尿頻、尿急、夜尿、腰痛等臨床癥狀的患者及時(shí)進(jìn)行GUTB篩查，對(duì)其早期診斷至關(guān)重要；同時(shí)，一定要注意完善肺結(jié)核患者中尿液和泌尿系統(tǒng)影像學(xué)檢查，為盡早發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)結(jié)核尋找診斷線索。男性生殖系統(tǒng)結(jié)核病多表現(xiàn)為陰囊腫物，可伴疼痛、膿腫或瘺，可有血精、不育；女性多為腹痛、腹脹、盆腔腫物及不孕。腎結(jié)核兒童，臨床癥狀則以發(fā)熱最為常見(jiàn)，而結(jié)核中毒癥狀、泌尿系統(tǒng)感染癥狀并不典型?；純和诔霈F(xiàn)尿急、尿頻、尿痛等癥狀后就診，早期癥狀較輕時(shí)容易被忽視。未經(jīng)治療的腎結(jié)核可逐步進(jìn)展侵襲和破壞雙側(cè)腎臟，威脅患兒生命，因此加強(qiáng)兒童腎結(jié)核的早期診斷也十分重要。

其次，影像學(xué)檢查是目前GUTB臨床診斷的基礎(chǔ)。CT、MR檢查對(duì)GUTB診斷的敏感度高達(dá)91.4%[13]，使用多層螺旋CT行尿路造影(CTU)及磁共振泌尿系統(tǒng)水成像技術(shù)(MRU)，均可清晰顯示GUTB的部位、范圍，以及與周圍組織關(guān)系和腎功能受損程度等。CTU檢查病變多表現(xiàn)為腎盞不規(guī)則、漏斗部狹窄、假瘤或腎瘢痕、腎功能喪失、腎空洞、尿路鈣化、 輸尿管增厚狹窄或擴(kuò)張、膀胱收縮，以及尿路外的其他部位(如淋巴結(jié)、脾臟、肝臟和椎體)的損傷[9,12]。腎臟和膀胱病變同時(shí)發(fā)生是結(jié)核病的特征，而較早的發(fā)現(xiàn)多為由于漏斗部狹窄導(dǎo)致的腎臟輪廓不規(guī)則和腎盞的擴(kuò)張[9]。MRU目前臨床較少開(kāi)展，其優(yōu)越性在于可以清晰顯示泌尿系統(tǒng)病變的同時(shí)兼顧檢查患者的腎功能異常情況。因此，建議已達(dá)到慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD) 5期的GUTB患者，選擇MRU進(jìn)行檢查，并且較為安全。膀胱鏡檢查及活檢的敏感度約為18.5%至52.0%，可在臨床疑似結(jié)核病但尿結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性時(shí)進(jìn)行；常見(jiàn)表現(xiàn)為局部充血、黏膜糜爛潰瘍、結(jié)節(jié)形成和輸尿管口不規(guī)則。因此項(xiàng)檢查為有創(chuàng)檢查，臨床上不易被患者接受。筆者認(rèn)為，尿液結(jié)核分枝桿菌檢查陰性，有尿頻、尿急、尿痛癥狀，影像學(xué)提示膀胱壁增厚的患者進(jìn)行此項(xiàng)檢查意義較大。彩色超聲檢查可協(xié)助發(fā)現(xiàn)腎積液、陰囊腫物等，有助于診斷與鑒別診斷。經(jīng)直腸超聲檢查可用于疑似前列腺及精囊受累者。腹腔鏡探查或介入超聲活檢取樣行病理檢查的創(chuàng)傷較小，對(duì)于快速診斷女性盆腔結(jié)核有重要意義。

傳統(tǒng)的細(xì)菌學(xué)檢測(cè)方法仍是結(jié)核病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，然而，不同于痰液標(biāo)本，臨床尿液標(biāo)本涂片鏡檢查找抗酸桿菌的陽(yáng)性率很低，主要的局限性是無(wú)法區(qū)分恥垢分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌；傳統(tǒng)分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定方法耗時(shí)較長(zhǎng)且培養(yǎng)陽(yáng)性率低。隨著免疫學(xué)及分子生物學(xué)診斷技術(shù)的日趨成熟，包括酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)技術(shù)、分子生物學(xué)菌種鑒定，諸如PCR-直接測(cè)序鑒定法、PCR-DNA探針鑒定法,GeneXpert MTB/RIF(簡(jiǎn)稱“GeneXpert”)、PCR-基因芯片鑒定法、實(shí)時(shí)熒光PCR探針熔解曲線法等在內(nèi)的許多方法已在臨床推廣應(yīng)用。一項(xiàng)研究比較了GeneXpert、羅氏固體培養(yǎng)法及涂片法在泌尿系統(tǒng)結(jié)核中的診斷敏感度，分別是63.0%、45.7%和18.5%[14]。筆者[15]的一項(xiàng)多中心研究評(píng)估了HIV陰性泌尿系統(tǒng)結(jié)核患者中GeneXpert檢測(cè)的敏感度為64.4%；BACTEC MGIT 960分枝桿菌液體培養(yǎng)的敏感度為42.4%。上述技術(shù)和方法在GUTB診斷中的應(yīng)用與推廣相對(duì)遲滯，有效性及準(zhǔn)確性還需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

總之，臨床醫(yī)生對(duì)于疑似GUTB的患者應(yīng)提高篩查意識(shí)，及時(shí)進(jìn)行泌尿系統(tǒng)影像學(xué)檢查，并積極利用GeneXpert等分子診斷技術(shù)獲得病原學(xué)證據(jù)。結(jié)核病新診斷技術(shù)GeneXpert Ultra針對(duì)國(guó)內(nèi)涂陰和肺外結(jié)核患者的少菌型樣本的檢測(cè)效果值得期待,預(yù)測(cè)會(huì)體現(xiàn)在患者病程中提早報(bào)告菌陽(yáng)、減少重復(fù)檢測(cè)次數(shù)、降低支出成本等方面[16]。GeneXpert Ultra的研發(fā)成功和應(yīng)用于臨床，將推動(dòng)GUTB的早期診斷。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究采用尿液檢測(cè)脂阿拉伯甘露聚糖(lateral flow urine LAM，LF-LAM)并評(píng)估了其指導(dǎo)抗結(jié)核藥物治療對(duì)HIV住院患者死亡率的影響，取得了一定成效[17]。LF-LAM在GUTB中的應(yīng)用前景則需進(jìn)一步進(jìn)行臨床評(píng)估；同時(shí)，開(kāi)展尿液標(biāo)本的收集及實(shí)驗(yàn)室處理方法的基礎(chǔ)和臨床研究將有助于病原學(xué)檢出率的提升。