利福平和異煙肼致皮膚過敏反應(yīng)及脫敏療法的研究進(jìn)展

熊朝剛 任斐 呂小會 任磊鵬 周俊 李穎

我國結(jié)核病疫情依然嚴(yán)峻，2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告顯示，2010年15歲及以上人群活動性肺結(jié)核的患病率為459/10萬，涂陽肺結(jié)核患病率為66/10萬[1]。利福平及異煙肼作為結(jié)核病治療的核心藥物，在治療過程中可能發(fā)生多種藥物不良反應(yīng)，而使患者治療依從性降低，抗結(jié)核治療失敗，皮膚過敏反應(yīng)也是患者放棄或中斷治療的主要原因之一[2]。但至今還沒有其他藥物可以取代異煙肼及利福平的治療地位，使得降低兩種藥物不良反應(yīng)及其并發(fā)癥成為臨床迫切關(guān)注的問題。但是目前國內(nèi)尚未出臺針對抗結(jié)核藥物脫敏治療的共識及指南，臨床上對該方面的報道也多為個案報道，導(dǎo)致臨床治療無據(jù)可依。筆者針對利福平及異煙肼致皮膚過敏反應(yīng)的類別、機(jī)制及脫敏方案進(jìn)行綜述，為臨床治療提供一定參考。

一、利福平和異煙肼致皮膚過敏反應(yīng)的致敏機(jī)制

抗結(jié)核藥物可以導(dǎo)致皮膚過敏反應(yīng)，發(fā)生率5.7%，是臨床上最早最容易發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)類型，但每一種抗結(jié)核藥物導(dǎo)致皮膚過敏反應(yīng)的概率不一樣，吡嗪酰胺為2.38%、利福平為1.23%、異煙肼為0.98%、乙胺丁醇為1.44%[3]。且有研究表明，利福平和異煙肼導(dǎo)致的皮膚過敏反應(yīng)多為遲發(fā)性過敏反應(yīng)[4]，具體機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為與免疫機(jī)制有關(guān)。由于抗結(jié)核藥物的遲發(fā)性過敏反應(yīng)機(jī)制研究較少，具體到利福平、異煙肼則研究更少，故從以下相關(guān)理論尋求線索：(1)半抗原理論[5]認(rèn)為，相對分子質(zhì)量<1000的小分子藥物(如利福平及異煙肼)通常不具有免疫原性，往往通過范德華力、靜電或氫鍵直接與T細(xì)胞受體或者組織相容性抗原(MHC)結(jié)合，表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞(APC)表面進(jìn)而激活T細(xì)胞，活化后的T細(xì)胞在白細(xì)胞介素-2(IL-2)和γ-干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)等細(xì)胞因子作用下，增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞。當(dāng)記憶T細(xì)胞再次與抗原作用后，可迅速增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞，與相應(yīng)抗原接觸后引發(fā)遲發(fā)性過敏反應(yīng)。(2)在嚴(yán)重藥疹患者中，如中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)、藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)功能紊亂，導(dǎo)致免疫失調(diào)和皰疹病毒的激活[6]。提示可以檢測結(jié)核感染患者Treg細(xì)胞水平來觀察是否存在功能紊亂，可能是發(fā)生遲發(fā)性皮膚過敏反應(yīng)的原因之一。(3)HIV感染或皰疹病毒感染可以引起大量的免疫激活，如黏附分子的上調(diào)、人類白細(xì)胞抗原(HLA)分子的表達(dá)增強(qiáng)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低了T細(xì)胞的激活閾值，在藥物及感染的“共刺激”下，極易發(fā)生遲發(fā)性過敏反應(yīng)[7]。對于結(jié)核感染患者是否存在大量的免疫激活也可成為未來研究的內(nèi)容。(4)藥物的致敏可能還與基因相關(guān)，發(fā)生過敏反應(yīng)的患者與耐受抗結(jié)核治療的患者相比，細(xì)胞色素P450酶系多態(tài)性(CYP2C19和CYP2C9)與麻疹樣皮疹的風(fēng)險相關(guān)[5]；ABCC2單倍體與抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的斑丘疹有關(guān)[8]，提示ATP結(jié)合子(ABC)轉(zhuǎn)運體基因的遺傳變異與藥物不良反應(yīng)具有相關(guān)性。但由于文獻(xiàn)中使用的抗結(jié)核方案為利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的四聯(lián)方案，無法明確是否利福平、異煙肼與發(fā)生不良反應(yīng)的關(guān)系，有待進(jìn)一步研究。

二、利福平和異煙肼致皮膚過敏反應(yīng)的類型

藥物引起的過敏反應(yīng)分為輕度、中度、重度。輕度：癥狀輕微，一般不需要特殊治療，也不需要停藥；中度：有較明顯癥狀，對器官和功能有一定損傷，需要處理和(或)停藥；重度：病癥重，對器官和功能明顯損傷，甚至致殘、危及生命，需要住院治療，甚至需要及時搶救。異煙肼及利福平同其他藥物一樣，都可以引起各種類型的皮膚過敏反應(yīng)，可以出現(xiàn)輕中度的皮膚過敏反應(yīng)，如：麻疹樣藥疹、斑丘疹、固定型藥疹、皮膚血管炎、苔蘚樣藥疹[9-11]，后三者極少發(fā)生，僅為個案報道，且皮損表現(xiàn)、病程、起病時間等不具有代表性；也可引起危及生命的重度過敏反應(yīng)，如：史蒂文斯約翰遜綜合征(Stevens-Jahnson-Syndrom，SJS)、DIHS[12-13]。麻疹樣藥疹或斑丘疹是最常見的表現(xiàn)，約占所有皮膚過敏反應(yīng)的95%[14]。

1. 麻疹樣藥疹或斑丘疹：有文獻(xiàn)報道，麻疹樣藥疹或斑丘疹初次反應(yīng)一般出現(xiàn)在使用抗結(jié)核藥物(根據(jù)臨床經(jīng)驗可認(rèn)為異煙肼和利福平的可能性大)后的7～14 d左右，首先表現(xiàn)為紅斑或丘疹，之后向四周散開；在一些嚴(yán)重反應(yīng)的患者中，受損皮膚會逐漸聚合成類似于紅皮病的表現(xiàn)。多數(shù)情況下屬于自限性疾病，可以進(jìn)行間斷治療[4]。但應(yīng)注意，斑丘疹的出現(xiàn)可能是一些嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)的初始癥狀，如SJS或DIHS，應(yīng)密切監(jiān)控病情發(fā)展。

2. SJS：是一種嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng)，與TEN屬于同一皮膚過敏反應(yīng)類型，表皮脫落的發(fā)生率占SJS患者的10%，占TEN中的30%[15]。利福平和異煙肼都可引起SJS和TEN，早期癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、咽喉疼痛、咳嗽、眼睛刺痛、全身不適，容易與上呼吸道感染相混淆；進(jìn)而迅速進(jìn)展為全身皮疹、靶器官受累、表皮和黏膜脫落，應(yīng)重視早期疼痛性紅斑和手掌腳底水皰的重要特點。

3.DIHS：是一種罕見的、危及患者生命安全的、并發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增多的嚴(yán)重藥物全身不良反應(yīng)，死亡率在2%～10%[16]。以伴隨重要器官嚴(yán)重受累的皮膚受損和多種人類皰疹病毒再激活為特點，器官受累主要表現(xiàn)為肝臟、腎臟的間質(zhì)性炎癥，也會出現(xiàn)腎功能不全等嚴(yán)重后遺癥[17]?？菇Y(jié)核藥物也可以導(dǎo)致DIHS的發(fā)生，總的發(fā)生率為1.2%，異煙肼及利福平的發(fā)生率最大，其中利福平為26.7%、異煙肼為6.7%”[18]，且無劑量依賴性，中位發(fā)生時間在用藥后24 d[19]。

三、致敏藥物檢測

抗結(jié)核藥物的治療需要多種藥物聯(lián)合，發(fā)生過敏反應(yīng)后，及時區(qū)分出致敏藥物對結(jié)核病治療的依從性及不良反應(yīng)的治療至關(guān)重要?，F(xiàn)階段，還無法找到一種合適的體外檢測方法來確定致敏藥物，確定利福平、異煙肼等致敏藥物主要依靠藥物激發(fā)試驗。盡管藥物激發(fā)試驗是判定致敏藥物的金標(biāo)準(zhǔn)，但因存在再次誘發(fā)過敏反應(yīng)的風(fēng)險而需在可控的醫(yī)療環(huán)境中進(jìn)行[20]，并結(jié)合臨床醫(yī)師的經(jīng)驗進(jìn)行確定。

貼片試驗則需要將過敏原貼片(參照歐洲基線系列過敏原制造)置于患者完好的背部皮膚表面，根據(jù)患者皮膚反應(yīng)確定是否為過敏原，在接觸性皮炎的診斷中應(yīng)用比較廣泛[21]。對于區(qū)分引起皮膚過敏反應(yīng)的抗結(jié)核藥物，可以將含有利福平或異煙肼等藥物的貼片貼于患者完好的背部皮膚上，如果貼片部位的皮膚出現(xiàn)瘙癢、紅腫等過敏表現(xiàn)，則可以初步確定，但要注意可能誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)[22-23]，特別是對于并發(fā)人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的結(jié)核病患者，再次誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險高達(dá)91%[24],故在此類患者發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)后，貼片試驗要慎重使用。

藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(drug lymphocyte stimulation test，DLST)作為一種體外診斷方法，安全性好，通過使用利福平、異煙肼等抗結(jié)核藥物刺激分離的外周血單個核細(xì)胞，觀察淋巴細(xì)胞增殖指數(shù)，對于致敏藥物的判定具有一定的意義，但需要專業(yè)的實驗處理[25]。孫勤等[26]評價了DLST對于診斷抗結(jié)核治療中致敏藥物的特異度及敏感度，顯示對異煙肼和利福平引起超敏反應(yīng)的敏感度分別為64.5%、48.0%，特異度分別為93.3%、94.7%，說明DLST的敏感度一般，但特異度較高。

四、脫敏治療方案

在臨床治療中，脫敏方案還沒有固定的治療標(biāo)準(zhǔn)和指南，大多為個案報道，病例匯總研究稀少，參考性不強(qiáng)，可參考文獻(xiàn)也較少。筆者通過整理資料匯總以下方法，以提供治療參考。

表1 日本結(jié)核病學(xué)會方案

注異煙肼和利福平均為1次/d，頓服

1.日本結(jié)核病學(xué)會方案：日本結(jié)核病協(xié)會在1997年提出了針對異煙肼和利福平脫敏治療的建議，在日本廣為使用，具體方案見表1[27]。Kobashi等[28]對上述方案進(jìn)行了回顧性研究，入組患者均為對利福平或異煙肼過敏且在日本6家醫(yī)院接受治療的患者，且排除SJS等嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)者，按照上述方案進(jìn)行脫敏，異煙肼的脫敏成功率為81%(13/16)，利福平的脫敏成功率為77%(23/30)；不良反應(yīng)消失后與進(jìn)行脫敏治療時的時間間隔在脫敏治療成功組[(27.2±1.8) d]和失敗組[(15.6±1.2) d]間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012)，提示在不良反應(yīng)消失后，脫敏治療開始越晚，成功率越高。Chihara等[29]應(yīng)用上述方案對1例異煙肼引起的過敏性肺炎成功進(jìn)行了脫敏治療，證明上述方案也是有效的。此方案在脫敏成功率和安全性方面均較好，操作步驟簡單，實用性強(qiáng)，在對利福平和異煙肼輕中度過敏需要脫敏的患者可以考慮此方案進(jìn)行脫敏。

2.極低劑量緩慢遞增，高劑量快速遞增方案： Siripassorn等[30]采用“極低劑量緩慢遞增，高劑量快速遞增方案(表2)”對19例抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的過敏患者進(jìn)行了回顧性研究，包括利福平所致6例、異煙肼7例、乙胺丁醇6例，其中重度過敏者8例，分別為SIS 4例、多形性紅斑3例、DHIS 1例，最終脫敏成功率為78.9%，并表明：(1)脫敏失敗者再次發(fā)生的過敏反應(yīng)均較輕，多為黃斑疹；(2)抗組胺藥及類固醇激素的使用對脫敏成功率沒有影響；(3)脫敏治療與患者是否耐藥沒有必然聯(lián)系；(4)重度反應(yīng)組藥物脫敏成功率(62.5%)較輕度組(86.7%)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.297)。此方案初期給藥劑量極小，不易誘發(fā)再次過敏，但藥液配置麻煩，給藥過程太繁瑣，臨床實用性不強(qiáng)。對于利福平和異煙肼重度過敏的患者，特別是SJS和(或)TEN患者，原則上禁止脫敏治療，如臨床確實需要脫敏治療，可以考慮“極低劑量緩慢遞增、高劑量快速遞增方案”，但仍有再次誘發(fā)嚴(yán)重過敏的風(fēng)險[31]。

3.類似于青霉素脫敏的方案：在歐美國家，未對異煙肼及利福平脫敏治療進(jìn)行研究，僅有少量成功的病例報道[32]。方案為短時間快速脫敏，參照青霉素脫敏方案制定，多在24 h 內(nèi)完成。Holland等[33]對1例45歲由利福平、異煙肼、吡嗪酰胺引起的藥物過敏的黑人女性患者成功進(jìn)行了脫敏治療；針對異煙肼脫敏的具體方案為：以0.1 mg的極低劑量開始，每隔15～30 min增加1倍劑量，直到劑量達(dá)到150 mg為止，之后每隔12 h給予150 mg，直到脫敏完成；在脫敏過程中，發(fā)生了低熱、皮疹反應(yīng)，給予40 mg(頓服)潑尼松緩解；完成脫敏后，維持每日40 mg潑尼松，1個月后每日減少5 mg，直到劑量減完為止。此方案研究報道較少，全部為個案報道，可參考性不強(qiáng)，極易發(fā)生再次過敏，不推薦臨床按照此方案進(jìn)行脫敏治療。

4.“9日方案”：國內(nèi)學(xué)者多以“9日方案”進(jìn)行脫敏治療，即以每日頓服量的1/9為首服量，逐日遞增該劑量，第9日服滿全量，完成脫敏治療。如利福平頓服量為0.45 g/d，則首服量為0.05 g，逐日增服0.05 g，第9日服至全量0.45 g；異煙肼頓服量為300 mg/d，者首服量為33 mg，第9日服至全量300 mg。張玉蘭[34]在“利福平、異煙肼過敏性皮炎脫敏療法21例報告”中對“9日方案”進(jìn)行了研究，脫敏治療成功率為90.5%(19/21)。同日本結(jié)核病學(xué)會方案一樣，此方案脫敏成功率和安全性也較高，鑒于所有受試患者均為輕微過敏患者，僅推薦用于對利福平和異煙肼輕中度過敏需要脫敏的患者使用。

5.脫敏順序：對于可以明確2種及以上抗結(jié)核藥物發(fā)生的皮膚過敏反應(yīng)，脫敏順序的確定也是臨床醫(yī)師面臨的問題。

表2 極低劑量緩慢遞增，高劑量快速遞增方案

注異煙肼的脫敏方案同利福平

Thong等[35]對脫敏順序的研究可以提供借鑒，該研究提出2種藥物脫敏的時間間隔應(yīng)為3～5 d，但對于重度過敏反應(yīng)的患者應(yīng)間隔1周以上，劑量遞增最好間隔24 h，序貫脫敏治療推薦按照利福平、異煙肼、吡嗪酰胺的順序進(jìn)行。

現(xiàn)階段，對于利福平及異煙肼的脫敏治療，還存在很多的問題。藥物的致敏機(jī)制研究不明確、致敏藥物的檢測缺乏有效手段、沒有統(tǒng)一的脫敏方案指南或標(biāo)準(zhǔn)、小劑量脫敏藥物配置缺乏標(biāo)準(zhǔn)，是導(dǎo)致很難實施有據(jù)可依的脫敏治療的原因，常延誤結(jié)核病過敏反應(yīng)患者的治療。深入研究異煙肼、利福平導(dǎo)致遲發(fā)性皮膚過敏反應(yīng)的機(jī)制及脫敏方案，可對此類患者的治療起到積極作用。