良性前列腺增生患者膀胱內前列腺突出度的研究進展

張化儒,楊國勝，邱曉拂

(1.南方醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510515； 2.廣東省第二人民醫(yī)院，廣東廣州 510317)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)，作為一種最常見的導致中老年男性排尿障礙的良性疾病，一方面表現(xiàn)為解剖組織學上的前列腺體積(prostate volume，PV)增大，另一方面主要還表現(xiàn)為尿動力學的膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction，BOO)及下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)為主的臨床癥狀[1]。早期患者大多數(shù)可通過藥物控制癥狀，但出現(xiàn)BPH臨床進展時，需行手術治療。因此，臨床上評估預測BPH臨床進展性和手術療效很重要，而膀胱內前列腺突出度(intravesical prostatic protrusion，IPP)，作為評估預測指標之一，首次被納入《2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南》(Chinese Urological Association，CUA)[1]，開始為臨床醫(yī)生所應用，但國內外總結性文獻仍欠缺?，F(xiàn)就近來IPP對BPH患者病理生理改變、臨床表現(xiàn)及進展和治療策略選擇的影響等三方面的研究進展歸納綜述如下。

1 IPP對BPH患者病理生理改變的影響

BPH，組織學上為腺體、間質成分的增生；形態(tài)學上則為不同分葉的增生。BPH患者膀胱內前列腺突出長度，則是反映形態(tài)學改變的又一新指標，由RANDALL首先提出，后多位學者[2-5]深入研究挖掘，其病理解剖學上，向膀胱內突起部分，囊括增生的前列腺側葉和(或)中葉，形成異常的解剖形態(tài)，導致膀胱出口“球——瓣”樣梗阻，膀胱頸抬高，后尿道長度和尿道阻力增加，膀胱頸漏斗效應和膀胱排尿收縮時的活性降低，代償?shù)陌螂资湛s反而會引起尿道內口封閉，繼發(fā)一系列臨床排尿障礙和膀胱功能失代償表現(xiàn)。賴炳旺等[6]結合術中直視下經(jīng)輸尿管導管測量IPP進一步明確了此形態(tài)學解剖異常。

PV是BPH患者病理解剖組織形態(tài)學上的主要表現(xiàn)，BOO則是BPH患者病理生理變化的基礎，IPP的上述病理性形成機制提示其可能與PV、BOO密切相關。LIM等[7]的一項納入114例患者的前瞻性研究中，進行PV、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)、IPP 3個指標與BPH患者BOO相關性的探討，計算膀胱出口梗阻指數(shù)，行回歸分析，計算受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic curve，簡稱ROC曲線)下面積，分別為0.637，0.703 和 0.772，膀胱出口梗阻預測比則為65%，68%和72%，結果顯示此三個指標可能均與BOO呈正相關，亦即PV、IPP在預測BOO的發(fā)生幾率上存在平行相關。韓文科等[8]將IPP程度分別與患者PV、國際前列腺癥狀評分(international prostate symptoms score，IPSS)和最大尿流率(the maximum flow rate，Qmax)分析，結果也支持IPP程度可能與PV存在正相關性的結論(r=0.534,P<0.01)。而在IPP與BOO的關系探討上，CHIA等[9]發(fā)現(xiàn)小前列腺也會導致BOO的發(fā)生，初步提出IPP影響B(tài)OO的嚴重程度。TAN等[10]研究中經(jīng)直腸立體三維超聲可清晰地顯像膀胱內突出前列腺明顯向腹側壓迫尿道致梗阻，證實IPP對BPH患者BOO影響。虞海峰等[11]對109例患者經(jīng)腹B超測IPP和尿動力學檢查獲得Qmax和最大尿流率時逼尿肌壓力(detrusor pressure in Qmax，PdetQmax)，計算abrams-griffith(AG)值(AG =PdetQmax-2Qmax)，提示IPP與AG值呈顯著性正相關(r=0.729，P=0.001)，IPP分級越高，BOO程度也相應加重，并假定以IPP≥10 mm為基準判定BOO，其敏感性和特異性分別為89.9%和97.5%。MALDE 等[12]的一項納入2 774例患者的系統(tǒng)性分析中則以IPP>10 mm來評估BOO，該指標的敏感性和特異性分別為68%和75%。SHIN等[13]通過回顧性分析239名BPH患者臨床資料，計算膀胱出口梗阻指數(shù)，行回歸分析，計算ROC曲線下面積，結果顯示，IPP值超過5.5 mm顯著影響B(tài)OO程度。ZHENG等[14]則通過構建流體-結構相互作用分析模型，排除膀胱內壓力、前尿道曲率角、尿道直徑等因素的影響，比較不同分級IPP的尿動力學指標，結果顯示IPP影響B(tài)OO，是其嚴重程度的一個獨立預測因子。因此，IPP與BOO呈正相關，其分級愈高，BOO程度也相應愈重。

BPH患者的病理生理改變與膀胱功能變化是分不開的，而IPP則是通過 BOO影響B(tài)PH患者膀胱逼尿肌功能的異常，其主要改變包括膀胱逼尿肌不穩(wěn)定、增強或無力，以及膀胱順應性改變[15]，動物實驗證實其生理學基礎[16]為：IPP致BOO后逼尿肌收縮力隨時間增加而呈波動性變化：第1周顯著下降約3/4，第2～3周其收縮力呈逐漸恢復，第4周恢復甚至超于正常水平，但此后開始線性下降，第12周常收縮力極低；但仍缺乏完全人體上的試驗來驗證上述逼尿肌的期相性改變。病理生理學機制是：①機械性和(或)功能性梗阻；②膀胱逼尿肌功能性障礙。而其相應的特點則為逼尿肌超微結構的改變：①早期代償期：平滑肌細胞肥大、扭曲、變形、增生，內質網(wǎng)擴張和細胞器(線粒體等)增多，排列錯亂；②中晚期失代償期：細胞間隙增寬，結締組織膠原纖維堆積，但中間連接明顯減少，胞內空泡化，出現(xiàn)細胞融合，數(shù)目減少，同時肌質膜內小泡小凹劇減，肌絲萎縮化，細胞器變性[17]，達重度失代償時則出現(xiàn)全細胞變性壞死；③期間，肌束間神經(jīng)軸突逐漸呈現(xiàn)脫髓鞘和退行性改變。該病理生理主要改變過程如下：在代償?shù)陌螂资湛s過程中，膀胱逼尿肌收縮力增強和膀胱壁周期性缺血導致平滑肌細胞肥大、增生，加快尿液的排出，但是長時間的代償作用后會影響膀胱功能，病理解剖結構上初始表現(xiàn)為膀胱壁的增厚，膀胱逼尿肌肌纖維增粗，順應性降低，引起膀胱內高壓，DINIS、KIM等[18-19]認為這也會使神經(jīng)纖維直徑增大和細胞外膠原增多，無髓膀胱C神經(jīng)纖維脫敏化而激活其控制通路，或者支配逼尿肌的乙酰膽堿能神經(jīng)去神經(jīng)其自身的肌源性改變[20]，直接地體現(xiàn)在儲尿期癥狀，甚至上尿路功能的損害，測量其尿動力學指標多為：逼尿肌壓力、膀胱殘余尿量進行性升高，膀胱順應性、Qmax的進行性降低，但值得注意的是，此周期若及時解除梗阻，則會發(fā)生細胞因子水平的改變，如轉化生長因子表達增加和成纖維母細胞生長因子表達下降，來介導細胞凋亡，從而發(fā)生逆轉[21]；隨IPP長度的增加，膀胱出口梗阻加重，逼尿肌缺血肥厚、纖維化、去神經(jīng)等結構功能及神經(jīng)支配的變化亦繼續(xù)加重，膀胱逼尿肌過度代償，則引起過度拉伸，病理上進展為膀胱逼尿肌萎縮變薄、變性、纖維化樣改變，不可逆地導致膀胱壁纖維化，出現(xiàn)眾多小梁和憩室，尿動力學表現(xiàn)為：進一步的逼尿肌壓力升高及膀胱順應性下降，但過一定閾值則發(fā)生反轉；最后膀胱逼尿肌完全失代償，膀胱病理性纖維樣化進一步加重，尿動力學直接體現(xiàn)為逼尿肌無力和高順應膀胱[16，22-23]。

臨床上，為了更方便準確測量IPP值和判斷其形態(tài)學改變，學者們[9-10，24-26]進行了系列的探索。CHIA等[9]在YUEN等[24]關于IPP值與最佳膀胱充盈容量測量試驗(100～200 mL)的基礎上納入125名BPH患者作前瞻性分析，正式提出將IPP作為評估BPH患者BOO的無創(chuàng)性方法之一，并確定大致經(jīng)腹部超聲(transabdominal ultrasound，TAUS)測量方法：在150～250 mL膀胱容量的范圍內，經(jīng)腹部正中矢狀平面，測量膀胱頸基底部至膀胱內前列腺突出部分最頂端的垂直連線距離，其中TAN等[10]進一步完善將IPP分成3級：Ⅰ級(IPP≤5 mm)、Ⅱ級(510 mm)。應注意，IPP會受不同膀胱充盈容量的影響，綜合國內多項研究[6，9，25]，普遍認為最佳膀胱容量為200～300 mL。

2 IPP對BPH患者臨床表現(xiàn)及進展性的影響

IPP作為BPH監(jiān)測的又一新指標，其對BPH患者臨床表現(xiàn)的影響如何？臨床上，BPH患者的主要臨床表現(xiàn)為LUTS， CUA指南則推薦IPSS來評估，其是國際公認評判BPH患者癥狀嚴重程度的最佳手段[1]。SEO、KIM等[27-28]的前瞻性研究中，分別納入77和134名BPH患者并分成IPP組和非IPP組，進行手術前后總IPSS和排尿期和儲尿期亞組IPSS評分統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)IPP組術后總IPSS和排尿期IPSS癥狀改善更明顯。 PARK等[29]則認為IPP與儲尿期IPSS相關，是患者難治性儲尿期癥狀的潛在原因。KIM等[19]通過隨訪行經(jīng)尿道前列腺增生中葉汽化切除或汽化術126例BPH患者術前、術后IPSS，發(fā)現(xiàn)術后儲尿期IPSS癥狀改善更顯著，亦佐證了IPP對BPH患者IPSS的影響。秦凌輝等[30]研究探索多參數(shù)與IPSS的相關性，發(fā)現(xiàn)IPSS與IPP呈顯著正相關(P=0.000)，并可通過公式“IPSS=24.20+1.59×IPP(cm)+0.03×殘余尿(mL)-0.47×Qmx(mL/s)”進行臨床IPSS評分的預估。故IPP可一定程度反映IPSS的嚴重程度，從而體現(xiàn)BPH患者臨床表現(xiàn)的嚴重程度，讓臨床醫(yī)生可大致掌握患者的疾病狀態(tài)。

BPH患者臨床表現(xiàn)與臨床進展性息息相關，而IPP亦被證實其影響B(tài)PH患者的臨床進展性。CUA指南[1]指出，BPH臨床進展性評價包括：①LUTS加重；②最大尿流率進行性下降；③相關并發(fā)癥發(fā)生：反復血尿及尿路感染、膀胱結石、急性尿潴留、腎功能受損等；④手術幾率上升?；诖耍琇EE等[31]將259例患者分兩組，分別予以等待觀察及藥物治療，平均隨訪2年8個月，臨床進展性指標中殘余尿量超過100 mL，急性尿潴留，或IPSS增加大于4分中的一項或多項，52例陽性。以IPPⅠ級為對照組，應用多元比數(shù)比，分析IPPⅡ級、Ⅲ級與臨床進展之間的關系，結果顯示，IPPⅡ級的多元比數(shù)比為5.1[95%可信區(qū)間(credibility interval，CI) 1.6～16.2]、Ⅲ級為10.4(95%CI:3.3～33.4)，提示IPP影響B(tài)PH患者臨床進展性，隨著其值愈高，臨床進展性發(fā)生率也愈高，兩者呈正相關。隨后，國內學者張浩等[3]擴大樣本量進行類似的研究，得到相近的結論，進一步驗證了IPP與BPH臨床進展性的正相關性，其可作為一個預測BPH臨床進展的獨立因子。

3 IPP對BPH患者治療策略選擇的影響

BPH患者的治療措施目前仍主要包括：觀察等待治療、藥物治療和外科手術治療等[1]。而IPP作為BPH的又一新監(jiān)測指標，其對BPH患者治療策略的影響包括：BPH患者急性尿潴留(acute retention of urine，AUR)患者的預后判斷、藥物及外科干預治療的治療效果和選擇時機等，分述如下。

3.1IPP影響B(tài)PH患者急性尿潴留拔管導尿管預后國內外學者[3，10，32]先后提出TAUS可通過中線矢狀面測量IPP進行預測BPH繼發(fā)AUR患者留置導尿管后拔管(trial without catheter，TWOC)失敗的可能性，得到類似結論：IPP≤5 mm的BPH尿潴留患者可以從拔除導尿管中獲益，而IPP>10 mm則常不能從拔除導尿管中獲益，最終不得不采取手術干預治療。BHOMI等[33]對IPP、IPSS、PV、殘余尿量等多因素構建預測模型，分析計算ROC曲線下面積，表明IPP≧8 mm的BPH患者TWOC常失敗。BANSAL等[34]亦認為IPP>9 mm AUR患者TWOC失敗的可能性更高。IPP影響B(tài)PH患者急性尿潴留拔管導尿管預后，是其中預測TWOC效果的比較準確指標。

3.2IPP影響B(tài)PH患者的藥物治療效果目前BPH治療藥物主流仍主要是α受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑，基于此，臨床開展了多項針對IPP對上述藥物治療效果的影響問題的探究，得出類似的結果：IPP級別越高，藥物效果越差。CUMPANAS等[35]將IPP型BPH分成≤10 mm和>10 mm兩組，口服坦索羅辛0.4 mg/d，隨訪3個月，兩組IPSS下降(39.9%vs. 29.7%)、Qmax增大(1.59vs.2.74 mL/s，P<0.05)均改善，但IPP>10 mm組的藥物療效更差。 KALKANLI 等[36]對49例給予坦索羅辛的BPH患者創(chuàng)新性行超聲檢測前列腺解剖和血流測量的改變，結合IPSS、PSA來評估療效，結果表明IPP值影響藥物治療效果，值越高，α受體阻滯劑的治療效果相對越低。韓文科等[8]通過把86例BPH以IPP值分為3組，予以α1受體特拉唑嗪治療后評估，Ⅰ級組IPSS和 Qmax均顯著改善；Ⅱ級組僅IPSS顯著改善；Ⅲ組則均未見明顯改善，說明IPP等級越高，α1受體阻滯劑藥物療效影響越大。MATSUKAWA等[37]在一項針對門診患者開展的囊括125例BPH患者予以高選擇性α1受體阻滯劑賽洛多辛治療的前瞻性研究中，多元線性回歸分析顯示，IPP是預測IPSS改善(r=-0.56，P<0.001)和BOO(r=-0.59，P<0.001)的唯一重要因素，是賽洛多辛藥物療效預測的新指標。YOSHIDA等[38]發(fā)現(xiàn)度他雄胺對IPP>10 mm患者的癥狀改善效果不明顯。LIU等[39]則更進一步探索非那雄胺和坦索羅辛聯(lián)合口服治療對各級IPP患者的作用，效果亦不甚理想，發(fā)現(xiàn)IPP級別越高，藥物療效越差。楊立杰等[40]曾對31例 Ⅲ級IPP BPH患者給予非那雄胺和坦洛新聯(lián)合治療，其Qmax、IPSS評分較治療前有明顯改善，但IPP長度和最大尿流率時逼尿肌壓力卻顯著加重(P<0.05)，提示IPP級別愈高，藥物治療效果愈差，其繼續(xù)臨床進展性愈高，建議Ⅲ級IPP的BPH患者及早手術治療。因此，IPP明確會影響B(tài)PH患者的藥物治療效果，并可參照其分級進行效果評估，對病情需要者及早調整治療方案。

3.3IPP影響B(tài)PH患者的手術治療效果對于藥物治療無效的患者應早期手術治療，臨床治療IPP型BPH的術式主要包括: 經(jīng)典經(jīng)尿道前列腺電切術(transurethral resection of prostate，TURP)、激光手術等，療效不一，歸納如下。

3.3.1TURP IPP級別愈高，術后改善愈明顯。LEE等[41]研究IPP對BPH患者行TURP手術效果影響的預測評估作用，根據(jù)IPP程度將患者分為IPP≥5 mm組74例、IPP<5 mm組103例，分析手術前后IPSS、生活質量評分、Qmax、殘余尿量變化，結果發(fā)現(xiàn)IPP程度可影響 BPH 患者Qmax和殘余尿量，IPP≥5 mm的BPH患者 TURP術后IPSS下降、生活質量評分提高更明顯，而殘余尿量減少和Qmax則兩組間無明顯差異。王大偉等[42]根據(jù)IPP程度將患者分為顯著突出組(IPP>10 mm)66例、對照組(IPP≤10 mm)70例，分析手術前后IPSS、生活質量評分、Qmax、殘余尿量變化，結果發(fā)現(xiàn)IPP程度可影響 BPH 患者Qmax和殘余尿量，IPP>10 mm的BPH患者 TURP術后IPSS下降、殘余尿量減少和Qmax提高更加明顯，證實IPP是一個新的、可以幫助預測影響B(tài)PH患者手術治療效果的參數(shù)。趙虎等[4]開展IPP對預測前列腺等離子電切術的影響，分成顯著組(IPP≥5 mm)105例和非顯著組(IPP<5 mm)160例，顯著組IPSS、生活質量評分術前后變化值較非顯著組明顯升高(P=0.038和P=0.000)。賴炳旺等、楊立杰等[6，40]則認為IPP>10 mm患者電切術后癥狀改善明顯，可能跟其影響膀胱逼尿肌解剖及功能改變有關。

3.3.2激光手術 國內尚無高質量文獻報道激光治療IPP型BPH，國外則集中于側出式120W綠激光治療IPP的探討。WEE等[43]將389例IPP型BPH患者分成3組，行經(jīng)尿道前列腺綠激光汽化術，觀察指標IPSS、Qmax、殘余尿量，隨訪1年，結果3組間各指標長期療效差異無統(tǒng)計學意義，表明IPP長度與術后長期療效可能不相關。但KIM等[28]隨后一項樣本量為134例的前瞻性研究，則提示與非IPP組相比，IPP組患者術后癥狀改善更明顯，尤其是排尿期癥狀，IPP可影響PVP激光術后療效。KIM等[19]則對增生中葉進行不同處理，一組行汽化術，另一組行汽化+切除術，兩組術后IPSS、Qmax、殘余尿量較改善，但汽化切除術組與汽化術組間指標相比較，儲尿期癥狀改善更明顯，提示術中精細處理IPP部分，術后臨床癥狀改善更明顯，但缺乏不同長度IPP的分亞組討論，有待進一步臨床研究。因此，IPP表現(xiàn)的BPH患者術后療效可能更佳，其可作為臨床預測評估BPH手術效果指標之一。

在對BPH患者治療策略選擇上，IPP級別愈高，其急性尿潴留拔管導尿管預后愈差，藥物療效愈差，而手術后癥狀、功能改善可能更明顯，故需要早期進行手術干預治療，避免膀胱功能的進一步損害。

4 小結和展望

綜上所述，IPP切實影響B(tài)PH患者病理生理、臨床表現(xiàn)及進展和治療策略的選擇，臨床上應用該指標能較綜合判斷BPH患者癥狀嚴重程度及疾病進程，選擇手術時機，有利于臨床醫(yī)生預測手術效果和疾病預后。TAUS正中矢狀面測量IPP值，是一種簡單、無創(chuàng)的方法，值得臨床推廣應用，但要警惕膀胱容量的控制。通過閱讀文獻，我們發(fā)現(xiàn)目前關于臨床不同術式處理IPP的文獻報道數(shù)量仍較少，未來尚需要更多高質量隨機對照實驗研究等進一步臨床觀察與研究驗證。