冠狀動脈疾病綠色介入治療的研究進(jìn)展

姜文兵 朱寧 楊向軍

冠心病介入治療在經(jīng)歷了3個主要的發(fā)展階段之后，綠色介入成為未來主要的發(fā)展方向已成為共識。綠色介入主要包括了可吸收藥物洗脫支架（BVS）以及藥物涂層球囊（DCB）。雖然目前的研究證據(jù)并不十分充足，且BVS存在諸如靶病變失敗率較高以及支架內(nèi)血栓較多的問題，但仍然具有光明的應(yīng)用前景。今后隨著新材料的應(yīng)用，將進(jìn)一步改進(jìn)BVS和DCB的性能，從而使BVS、DCB更廣泛地應(yīng)用，造福更多冠狀動脈疾病患者。本研究重點(diǎn)討論BVS以及DCB在冠心病治療中的應(yīng)用，現(xiàn)綜述如下。

1 當(dāng)前冠狀動脈器械治療治療的局限

Gruntzig等率先開發(fā)了經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)（PTCA），但受限于血管的彈性回縮以及阻塞性重構(gòu)。之后金屬裸支架（BMS）的出現(xiàn)極大地改善了再狹窄的發(fā)生率，但在一些人群中再狹窄發(fā)生率仍然高達(dá)10%～20%[1]。此后藥物洗脫支架（DES）的應(yīng)用促使冠狀動脈再狹窄的發(fā)生率降低至5%～10%[2]?？上У氖牵@些僅僅是臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)。在以復(fù)雜冠狀動脈病變?yōu)楸尘暗恼鎸?shí)世界中，再狹窄的發(fā)生率可高達(dá)18.9%，尤其是在支架植入1年后最可能發(fā)生[3]。

DES的涂層為紫杉醇或依維莫司等，主要作用是抗平滑肌細(xì)胞增值和遷移，從而穩(wěn)定平滑肌細(xì)胞的活躍狀態(tài)，減少血管重構(gòu)。然而，永久性支架的存在始終是導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮化的延遲或不完全的刺激因素。血管損傷持續(xù)不斷地刺激平滑肌細(xì)胞增值遷移，阻礙抗增殖藥物發(fā)揮療效，同時導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)血栓形成，最終發(fā)生晚期支架內(nèi)再狹窄。

2 新型介入器械的發(fā)展

針對目前作為標(biāo)準(zhǔn)冠狀動脈疾病介入治療的DES的局限性，BVS和DCB相繼問世。BVS和DCB可被看作是“無殘留的”綠色介入器械，必將對冠心病介入治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的意義。

2.1 可吸收BVS支架 以下從BVS臨床研究及BVS注冊研究展開探討。

2.1.1 BVS臨床研究 目前市場上雅培公司的可吸收BVS支架較為理想。該支架也是目前研究和應(yīng)用最多的可降解支架，2011年已經(jīng)通過CE認(rèn)證在歐洲上市，2016通過美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)在美國上市，目前全球上市已超過100個國家。ABSORB Cohort A試驗(yàn)雖然由于納入病例較少而難以取得結(jié)論性的證據(jù)，但仍然說明了BVS能夠恢復(fù)內(nèi)皮依賴性血管舒縮功能[4]。在ABSORB Cohort B試驗(yàn)中，BVS在植入12個月后能夠應(yīng)對乙酰膽堿或甲麥角新堿處理時恢復(fù)血管的舒縮功能[5]。兩項(xiàng)試驗(yàn)共同說明，在BVS植入12及24個月后，血管反應(yīng)性的恢復(fù)與重吸收的程度呈正相關(guān)，同時血管的舒縮功能與斑塊的成分以及內(nèi)皮功能密切相關(guān)[6]。ABSORBⅡ試驗(yàn)主要研究原發(fā)冠狀動脈病變，與依維莫司洗脫支架（EES）相比，BVS可減少1年內(nèi)首發(fā)或加重的心絞痛，但器械相關(guān)的終點(diǎn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。ABSORB China試驗(yàn)和ABSORB Japan試驗(yàn)在亞洲人群中證實(shí)了BVS的安全性和有效性不劣于EES[8-9]。ORBⅢ試驗(yàn)則證明了BVS在處理穩(wěn)定性或非穩(wěn)定性心絞痛的時1年靶病變失敗的主要終點(diǎn)不劣于EES組。兩組在心源性死亡（0.6%比0.1%，P＝0.29），靶血管導(dǎo)致的心肌梗死（6.0%比4.6%，P＝0.18）、缺血導(dǎo)致的靶病變血運(yùn)重建方面（3.0%比2.5%，P＝0.50）差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。在處理ST段抬高的心肌梗死時，ABSORBSTEMI TROFIⅡ試驗(yàn)顯示短期的血管修復(fù)BVS優(yōu)于EES[11]。最近ABSORBⅡtrial中3年的隨訪結(jié)果顯示，與EES組比較，BVS組血管舒縮功能的恢復(fù)雖然更好，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（0.047mm 比 0.056mm；P＝0.49），同時BVS組晚期管腔丟失卻更大（0.37mm vs 0.25mm；P＝0.78）[12]。

2.1.2 BVS注冊研究 一些其他注冊研究更多地展現(xiàn)了在真實(shí)世界的表現(xiàn)，雖然謹(jǐn)慎解釋結(jié)果是必要的，但是這些研究仍然較納入性的臨床試驗(yàn)提供了更廣泛人群的數(shù)據(jù)。PESTO注冊研究采用了通常較少使用的血栓作為臨床終點(diǎn)。結(jié)果表明，BVS血栓發(fā)生率較高，但這需要設(shè)計特別的研究予以證實(shí)[13]Ghost-EU研究表明靶病變的失敗率為2.2%（30d），4.4%（6個月），但血栓的發(fā)生率不容忽視[14]。ASSURE研究表明，BVS安全有效，主要心血管不良事件（MACE）僅為 5%[15]。

評估BVS在急性冠脈綜合征患者的ISAR-ABSORB研究表明，在德國兩家醫(yī)學(xué)中心接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者1年時靶病變的血運(yùn)重建率為13.1%[16]。同樣，ABSORB Extend研究也表明了BVS具有較高的安全性，MACE發(fā)生率為4.3%[17]。PolishNational注冊研究也表明，BVS和DES在MACE發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義[18]。BVS在ST段抬高的心肌梗死（STEMI）也有較多證據(jù)。BVS-STEMI研究表明30d隨訪靶病變失敗率為0%，也無靶血管血運(yùn)重建[19]。EXAMINATION研究表明，BVS在心源性死亡、心肌梗死等復(fù)合終點(diǎn)事件上與DES無差異，但早期支架內(nèi)血栓發(fā)生率較高[20]。此外，BVS在慢性完全阻塞性病變中也積累了一些數(shù)據(jù)。2015年的一項(xiàng)研究表明使用BVS血管再通率達(dá)到92%，在11個月時血運(yùn)重建率為4.3%[21]。

2.2 DCB在治療各類冠狀動脈病變中的應(yīng)用 DCB提供了一種非支架的抗增殖藥物運(yùn)輸方法，較DES更有理論優(yōu)勢。DCB能夠輸送抗增殖藥物，但不能緩解管腔狹窄。因此在應(yīng)用DCB前，病變冠狀動脈需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的球囊血管成形術(shù)。術(shù)者可在充分的準(zhǔn)備后，通過延長的球囊擴(kuò)張時間（30～60s）使藥物得到傳遞。與DES相比，DCB的優(yōu)勢主要表現(xiàn)在能夠提供更大的接觸表面，藥物更均勻地擴(kuò)散。DCB還能促進(jìn)正常血管解剖與功能的早期修復(fù)。目前DCB在治療支架內(nèi)再狹窄方面取得了不錯的效果，并且得到了歐洲心臟病學(xué)會指南的Ⅱa類的推薦。以下DCB治療各類冠狀動脈病變的研究所獲得的一些證據(jù)。

2.2.1 DCB+傳統(tǒng)藥物洗脫支架 應(yīng)用DCB行血管成形術(shù)后+裸金屬支架（BMS）在提供藥物輸送的同時可使血管快速恢復(fù)，對于不適合DES的患者還可以克服球囊血管成形術(shù)急性機(jī)械性的并發(fā)癥，減少雙聯(lián)抗血小板的時間。PERfECT試驗(yàn)提示，紫杉醇-碘普羅胺涂層的DCB聯(lián)合BMS可以改善造影顯示的預(yù)后，但是沒有設(shè)置DES組作對照。DEB-AMI研究入組了STEMI的患者，結(jié)果提示DCB+BMS并不優(yōu)于BMS組[22-23]。

2.2.2 單獨(dú)使用DCB的治療 鑒于BCD+BMS的策略并未取得很好的療效，有研究者又嘗試了單純DCB研究。在一項(xiàng)48例未經(jīng)治療的冠狀動脈夾層應(yīng)用DCB處理后的研究中，造影顯示6個月后93.8%患者冠狀動脈完全恢復(fù)，但MACE與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[24]。

2.2.3 DCB在小血管病變中的應(yīng)用 PICCOLETO納入了血管直徑＜2.75mm原發(fā)病變患者57例，結(jié)果顯示DES組直徑狹窄率高于DCB組[25]。另外一項(xiàng)大型的研究表明，急性冠脈綜合征原發(fā)病變的患者中DCB組僅有6%需要BMS植入，3.6%需要血運(yùn)重建，且無一例心臟死亡事件患者[26]。

2.2.4 DCB在不限定冠狀動脈病變中的應(yīng)用ValentinesⅡ研究是一項(xiàng)不限于小血管或者分叉病變患者的DCB研究。在101例患者中需要BMS植入的有11.9%，平均7.5個月的隨訪顯示MACE的發(fā)生率為8.7%，全因死亡率為1%，心肌梗死率為1%，靶病變血運(yùn)重建率為2.9%。35例患者6個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，晚期管腔丟失為（0.38±0.39）mm。該研究提示DCB完全可用應(yīng)用于不適宜DES的患者[27]。

2.2.5 DCB在分叉病變中的應(yīng)用 Bifurcation試驗(yàn)比較了DES+標(biāo)準(zhǔn)的血管成形術(shù)，DCB+BMS以及BMS+標(biāo)準(zhǔn)的血管成形術(shù)，結(jié)果表明DCB預(yù)處理6個月的晚期管腔丟失并不優(yōu)于BMS+標(biāo)準(zhǔn)的血管成形術(shù)組[28]。同樣的BABILON試驗(yàn)也提示DCB+BMS組晚期管腔丟失和MACE發(fā)生率均更高（15.4%比3.6%；P＝0.045，17.3% 比 7.1%；P＝0.105）[29]。

2.2.6 DCB在糖尿病患者中的應(yīng)用 在一項(xiàng)9個月比較DCB+BMS與DES在糖尿病患者原發(fā)冠狀動脈病變研究中，兩組患者無論晚期管腔丟失還是MACE的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Argentinian注冊研究也表明，DCB+BMS組與DES組在血管造影顯示的預(yù)后和MACE的發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[30-31]。

2.2.7 DCB在慢性完全閉塞病變中的應(yīng)用 PEPCAD-CTO試驗(yàn)是一項(xiàng)對慢性完全閉塞病變的患者應(yīng)用DCB+BMS與DES的療效比較的研究，結(jié)果顯示兩組臨床和血管造影顯示的再狹窄率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（27.7%vs20.8%，P＝0.44），同樣兩組 6個月雙聯(lián)抗血小板后支架內(nèi)血栓發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（14.6%vs 18.8%，P＝0.58）[32]。

3 小結(jié)與展望

支架內(nèi)再狹窄目前仍然是冠心病介入治療的一大挑戰(zhàn)。隨著BVS和DCB的出現(xiàn)，這個長久困擾冠心病介入治療的難題有望得到徹底解決。對于BVS的研究目前已經(jīng)積累了相當(dāng)?shù)淖C據(jù)，但是仍需要在更多不同類型以及復(fù)雜的冠狀動脈病變中研究的數(shù)據(jù)。所以還需進(jìn)一步開發(fā)支架的高分子材料，使得支架的擁有更優(yōu)良的性能，減少靶病變的失敗率以及支架內(nèi)血栓的形成。對于DCB的研究來說，我們已經(jīng)看到DCB在行標(biāo)準(zhǔn)的血管成形術(shù)后單純處理各類冠狀動脈病變已經(jīng)有了相當(dāng)不錯的證據(jù)支持，DCB+BMS的策略往往效果不佳，所以更多大型的隨機(jī)對照研究應(yīng)該著眼于標(biāo)準(zhǔn)的血管成形術(shù)加單純的DCB治療。至于這兩者的孰優(yōu)孰劣在未來也需要更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

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