TURBT術(shù)后沙培林膀胱灌注治療高危非肌層浸潤性膀胱癌療效觀察

李凱 熊濤 張楚龍 黃順壇 孫剛

膀胱腫瘤是我國泌尿外科臨床最常見的腫瘤之一，而非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC)即表淺性膀胱癌占初發(fā)膀胱腫瘤的70%[1]。中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會(CUA)2014版膀胱癌診斷治療指南指出，高危NMIBC是指有以下任何一項：T1期、G3或多發(fā)、復(fù)發(fā)和直徑>3 cm的Ta低級別(G1～2)腫瘤，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達70%，多數(shù)需要接受膀胱部分或全切術(shù)，影響患者生活質(zhì)量[1]。我院從2015年1月至2017年4月收治NMIBC患者共79例，其中符合高危NMIBC患者31例，采取等離子經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)治療后，使用沙培林灌注膀胱，取得良好效果，現(xiàn)分析報告如下。

對象與方法

一、一般資料

本組31例患者，其中男22例，女9例。年齡24～85歲，平均年齡68歲，臨床癥狀多表現(xiàn)為血尿、尿急、尿痛、排尿困難等。術(shù)前經(jīng)彩超、CT平掃、膀胱鏡檢加活檢等檢查確診。腫瘤多發(fā)21例(5個以上)，>3 cm 1例，其中合并前列腺增生6例。Tis 6例，Ta7例，T118例。灌注前行青霉素皮試均為陰性。

二、治療方法

在腰硬麻醉下，取截石位，采用Olympus等離子電切鏡經(jīng)尿道直視下進入尿道，觀察后尿道及膀胱情況，了解膀胱腫瘤的位置、大小、數(shù)量及與輸尿管開口的關(guān)系，采用電切180 W、電凝80 W，采用0.9%生理鹽水介質(zhì)連續(xù)灌洗，距離腫瘤蒂部邊緣1～2 cm電灼，距離0.5～1 cm處切除腫瘤，深達肌層，并電凝止血，退鏡，留置F20-22的三腔氣囊導(dǎo)尿管，是否需要生理鹽水沖洗膀胱視出血情況而定，必要時采用。術(shù)后均做病理組織學(xué)檢查，結(jié)果：Ta～1G1～211例，T1G314例，Tis 6例。

膀胱腫瘤電切術(shù)后，留置尿管，采取即刻灌注法：0.9%生理鹽水40 ml+沙培林5 KE行膀胱灌注，夾閉尿管，藥物保留0.5～1 h排出。術(shù)后1周后開始，用0.9%生理鹽水40 ml+沙培林5 KE行膀胱灌注，仰臥、俯臥、兩側(cè)臥，每15 min變換1次體位，保留2 h，接著每周1次，共8次；后再改為每月1次，共10次，連續(xù)1年。

三、療效隨訪

病例隨訪時間6～18個月，平均11.5個月。所有患者以膀胱鏡檢為主要隨訪手段，在術(shù)后3個月進行第1次膀胱鏡檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，再行病理活檢、CT平掃；所有患者術(shù)后第1年每3個月隨訪1次，第2年每半年隨訪1次；觀察治療全過程是否發(fā)生局部和全身不良反應(yīng)；隨訪時同時復(fù)查患者血常規(guī)和尿常規(guī)、肝腎功能，每半年1次。記錄隨訪期內(nèi)的復(fù)發(fā)率、進展率、生存率等情況。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。

結(jié) 果

所有患者手術(shù)順利，手術(shù)時間為(35.25±3.40)min，無輸尿管開口損傷，無膀胱穿孔。隨訪6～18個月，中位時間12.7個月。隨訪期間有3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為9.7%，出現(xiàn)在術(shù)后7～18個月內(nèi)，行再次TURBT后繼續(xù)灌注沙培林治療，隨訪期內(nèi)未見再復(fù)發(fā)，病理組織學(xué)檢查同術(shù)前：2例為T1G3、1例為T1G2，未發(fā)現(xiàn)進展(腫瘤肌層浸潤)。

膀胱灌注后，9例患者出現(xiàn)輕度膀胱刺激征，占29.0%，4例服用托特羅定對癥處理后緩解，其余患者均在0.5～1 d自行緩解；所有患者未出現(xiàn)肝功能、腎功能異常，無尿道狹窄，無中途停止灌注治療的病例。

討 論

膀胱腫瘤是泌尿系最常見腫瘤，對于NMIBC臨床上多采取TURBT術(shù)，目前采用的等離子電切設(shè)備具有更高的安全性。我們的體會是：由于膀胱腫瘤具有多中心、易復(fù)發(fā)的特點，除了按規(guī)范切除肉眼見到的突出腫瘤(到肌層)外，對腫瘤周圍1～2 cm 范圍內(nèi)黏膜應(yīng)予以電灼，對于黏膜顏色異常部位(肉眼所見不同于周圍正常黏膜顏色，如天鵝絨樣紅色斑點即可疑原位癌病變)也應(yīng)予以電灼處理。

對于膀胱腫瘤的治療，雖有手術(shù)方法予以腫瘤切除，但其易復(fù)發(fā)，而術(shù)后藥物膀胱灌注治療是目前膀胱腫瘤術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的常用手段之一。代表性的化療藥物有吡柔比星、阿霉素、絲裂霉素等，但都存在較高的細胞毒性和刺激性，不良反應(yīng)多(膀胱刺激征、膀胱攣縮、血尿、化學(xué)性膀胱炎等)，原因是在通過促進DNA的聚集和阻斷復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯等治療過程中，既殺傷了不典型細胞，也損傷了正常的尿路上皮細胞，盲目性顯而易見[2]。而應(yīng)用BCG灌注膀胱的療效，除了藥物本身因素外，還取決于宿主的免疫狀態(tài)、腫瘤的分期及大小、給藥途徑、劑量、負反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生率等諸多因素[3]，其毒副作用大，包括誘發(fā)血尿、肺部感染和肝肉芽腫等致命并發(fā)癥。沙培林作為BCG之后出現(xiàn)的生物免疫調(diào)節(jié)劑，可以直接殺傷腫瘤細胞，也可以激活機體和(或)局部免疫細胞識別和殺傷異性細胞，對正常細胞無損傷，具有一定選擇性[4-5]。

沙培林(注射用A群溶血性鏈球菌OK-432)是由A群溶血性鏈球菌經(jīng)加熱及青霉素滅活處理得到的低毒變異株(Su株)，其鏈球菌致病性被徹底滅活，僅保留了抗癌的活性。目前研究認為沙培林可通過以下機制發(fā)揮抗腫瘤作用：①調(diào)動體內(nèi)細胞免疫系統(tǒng)，能活化NK細胞、巨噬細胞、LAK細胞、細胞毒T淋巴細胞等參與殺滅腫瘤細胞；②提高NK細胞、巨噬細胞等殺傷細胞對腫瘤靶細胞作用的敏感性；③增加細胞免疫系統(tǒng)與膀胱腫瘤細胞的結(jié)合能力，從而提高抗腫瘤效果；④刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多種細胞因子，參與抗腫瘤作用[6]。在OK-432和BCG之間進行比較后發(fā)現(xiàn)，無論在激活NK細胞，還是在誘導(dǎo)IL-2、TNF、INF等的分泌上，OK-432的作用均明顯強于BCG[7]。

沙培林灌注膀胱治療高危NMIBC時，可出現(xiàn)輕微膀胱刺激征，但發(fā)生率和發(fā)生程度明顯低于和輕于BCG。本組31例患者經(jīng)沙培林膀胱灌注后，9例出現(xiàn)輕度尿頻、尿急、尿道刺痛和灼熱感，均在對癥處理或未處理下0.5～1 d后自行緩解；所有患者未出現(xiàn)肝功能、腎功能異常，無尿道狹窄，也沒有病例中途停止灌注治療。特別需要指出的是：沙培林制備來源為A群溶血性鏈球菌，而非結(jié)核桿菌，這從根本上規(guī)避了BCG治療可能帶來的結(jié)核感染風險。本組病例中未見其他嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

高危NMIBC對生物免疫調(diào)節(jié)劑的治療被證實是非常敏感、有效的，在對高危NMIBC的治療、術(shù)后殘留癌的治療以及預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)，甚至在治療晚期膀胱癌方面，其療效都得到了肯定[8]。我們對31例高危NMIBC進行等離子TURBT后采取沙培林灌注治療(包括術(shù)后即刻灌注和后續(xù)定期灌注)預(yù)防復(fù)發(fā)，取得了滿意的療效，隨訪6～18個月有效率為90.3%，未出現(xiàn)明顯嚴重的局部和全身不良反應(yīng)。我們采取生理鹽水40 ml+沙培林5 KE灌注膀胱，強調(diào)手術(shù)后即刻灌注1次(膀胱內(nèi)停留0.5～1 h)。

因此，對于高危NMIBC，采用電切手術(shù)后灌注沙培林治療的方法，在降低復(fù)發(fā)率和腫瘤進展率、提高患者生活質(zhì)量方面，較化療藥物治療效果更佳，不良反應(yīng)更小，值得推薦。隨著對腫瘤免疫研究和認識的不斷深入，對膀胱腫瘤的免疫治療手段將被更有效、更廣泛的利用[8]。當然，高危NMIBC術(shù)后的治療，包括聯(lián)合化療和生物免疫治療方面都在進一步探索之中，而且遠期療效尚待進一步觀察。

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[3] 楊軍,肖亞軍,鞠文,等. 沙培林聯(lián)合羥基喜樹堿膀胱灌注與單獨灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效對比觀察[J]. 臨床泌尿外科雜志,2009,24(2):127-129.

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