外源性一氧化氮吸入治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓研究進展

張夢瑩，劉漢楚

（1.江漢大學 醫(yī)學院，湖北 武漢 430056；2.武漢兒童醫(yī)院，湖北 武漢 430015）

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the new-born，PPHN）以肺血管阻力增高、心房和（或）動脈導管水平血液右向左分流、低氧血癥為特征，可危及患兒生命，發(fā)生率為1/1 000～1/500，病死率高達50%［1］。近年來，不斷有學者對外源性一氧化氮吸入（inhaled nitric oxide，iNO）療法治療PPHN進行相關臨床研究并取得一定進展。研究證實，iNO療法及iNO療法聯(lián)合非特異性血管擴張藥物可顯著提高PPHN的治療效果，能有效改善患兒血氣指標及肺動脈高壓體征，且起效迅速，安全性較好。本文就此進行了綜述。

1 PPHN概述

新生兒肺動脈高壓（PPHN）是新生兒期的危重癥之一，其診斷、治療以及護理一直是臨床面臨的重大難題。正常情況下，新生兒出生后48～72 h肺動脈壓力即出現(xiàn)生理性下降［2］，若此過程發(fā)生障礙，則會導致肺動脈高壓，使本該關閉的卵圓孔和/或動脈導管重新開放，房和/或動脈導管水平血液右向左分流，從而引起一系列臨床癥狀及體征，例如新生兒持續(xù)性缺氧和發(fā)紺、嚴重的低氧血癥，甚至呼吸窘迫等［3-6］，隨時可危及患兒生命。

PPHN臨床診斷標準為［7］：①青紫，呼吸困難與低氧血癥的程度不相平行；②右側(cè)橈動脈（動脈導管開口前）與股動脈（動脈導管開口后）血氧分壓差>15～20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或血氧飽和度差>10%；③超聲心動圖顯示卵圓孔處和/或動脈導管水平血液右向左分流，三尖瓣反流和/或肺動脈收縮壓 >30 mmHg（4.0 kPa）或肺動脈平均壓 >20 mmHg（2.67 kPa）。

2 一氧化氮治療PPHN

一氧化氮（nitric oxide，NO）是目前公認的動物體內(nèi)生物活性物質(zhì)，在人體血管內(nèi)皮細胞中產(chǎn)生，具有舒張血管的作用。1992年Kinsella首次成功應用iNO療法治療PPHN，給PPHN的治療帶來了重大突破。并且，1999年FDA批準iNO作為新生兒肺動脈高壓的治療用藥［8］。iNO可使肺血管舒張，降低肺血管阻力，從而降低肺動脈壓力，而對體循環(huán)壓力無影響，達到治療效果。iNO是目前唯一具有選擇性治療PPHN的藥物。關于其吸入風險及吸入濃度尚存在較多爭議，國內(nèi)外目前仍無統(tǒng)一定論。

MCNAMARA等［9］研究證實，NO吸入療法能迅速降低肺動脈壓力，但是對于NO吸入治療濃度尚缺乏明確使用劑量標準?？梢钥隙ǖ氖牵琲NO是目前唯一通過前瞻性大樣本隨機對照試驗證實，對足月兒和近足月兒（胎齡>34周）PPHN有良好治療效果的肺血管擴張劑，并可明顯降低病死率和體外膜肺的使用［10］。王偉等［11］認為，NO吸入治療效果與吸入濃度有一定的依賴性。但是GONZALEA等［12］研究認為，低濃度與高濃度相比，動脈氧分壓升高和氧合指數(shù)降低無顯著差異，且低濃度可減少不良反應的發(fā)生。劉學丹等［13］通過對比吸入不同濃度NO對PPHN的療效及安全性分析，表明高、低濃度組患兒氧分壓、血氧飽和度明顯高于對照組，而高濃度吸入組PT、APTT顯著高于低濃度吸入組，與燕超等［14］的研究結(jié)果一致，提示NO可能破壞內(nèi)源性凝血因子，進而影響PT及APTT，因此推薦盡量使用低濃度NO治療PPHN；TANRIVERDI等［15］研究認為，PPHN可干擾血小板功能和凝血功能，而外源性NO吸入可能加重這一現(xiàn)象。部分學者認為，NO吸入治療可能形成NO2，誘發(fā)出血、肺水腫、高鐵血紅蛋白血癥、pH反彈等并發(fā)癥，因此在應用iNO治療PPHN時應預防這些不良反應的發(fā)生［16-17］。如何安全、高效地運用NO吸入治療PPHN仍然是臨床需要深入研究的課題。

臨床上PPHN時需接受iNO治療的用法為［7］：常用初始劑量是20 ppm（1 ppm=1 mg/L，NO氣體體積占總氣體體積比例，×10-6）；如氧合穩(wěn)定，可在12～24 h后逐漸降為5～6 ppm維持；一般1～5 d不等。iNO應用后氧合改善，PaO2/FiO2較基礎值增加>20 mmHg提示治療有效；iNO的撤離：當氧合改善，PaO2維持在≥60 mmHg（SaO2≥0.90）并持續(xù)超過60 min，可通過每4 h降低5 ppm；在已達5 ppm時，每2～4 h降低1 ppm；為減少iNO停用后的反跳，可降至1 ppm再撤離，應持續(xù)監(jiān)測吸入NO和NO2的濃度，間歇測定血高鐵血紅蛋白濃度；可在應用后2 h和8 h分別測定1次，然后每天1次，如開始數(shù)天的高鐵血紅蛋白濃度<2%，且iNO<20 ppm，可停止檢測。

3 iNO聯(lián)合非特異性血管擴張藥治療PPHN

盡管iNO療法是目前唯一具有選擇性治療PPHN的藥物，但臨床上尚有PPHN患兒對iNO無反應，根據(jù)PPHN的發(fā)病機理，研究發(fā)現(xiàn)非特異性血管擴張藥同樣具有血管舒張、降低肺血管阻力的作用，并對iNO無反應患兒有一定療效。目前，臨床應用及研究較多的有西地那非、米力農(nóng)、伊洛前列素、波生坦等。目前越來越多的學者研究iNO聯(lián)合應用非特異性血管擴張藥治療PPHN，并取得顯著療效。

3.1 iNO聯(lián)合西地那非治療PPHN

西地那非是臨床應用最多的磷酸二酯酶5抑制劑，通過抑制環(huán)磷酸鳥苷的降解，提高一氧化氮在肺組織中的含量，從而達到促進血管平滑肌舒張，降低肺血管阻力的生理作用。常用口服0.5～1.0 mg/次，每6 h 1次。吳耀勛［18］將120例PPHN患兒隨機分為西地那非聯(lián)合一氧化氮吸入治療組（觀察組）和西地那非組（對照組），觀察組治療3 d后的PaO2和SaO2值高于對照組，且PaCO2和PAP值低于對照組（P＜0.05）。表明一氧化氮吸入聯(lián)合西地那非治療PPHN較單用西地那非治療療效更顯著，與王樂男等［19］和AL等［20］結(jié)論一致。并且KOVACIKOVA等［21］研究報道，西地那非對于停用iNO后出現(xiàn)的反跳性肺動脈高壓有一定療效。目前西地那非有靜脈、口服、霧化3種給藥方法，但給藥劑量、臨床療效及不良反應有待進一步研究。

3.2 iNO聯(lián)合米力農(nóng)治療PPHN

米力農(nóng)為磷酸二酯酶3抑制劑，研究報道其與iNO有協(xié)同作用［22］，是通過增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生，從而降低肺動脈壓力和阻力，達到治療效果。MCNAMARA等［23］和TZIALLA等［24］小樣本病例報告稱聯(lián)合靜脈應用米力農(nóng)對iNO治療無明顯效果的PPHN患兒有一定療效。但是，有關米力農(nóng)治療PPHN的有效性及安全性，尚需臨床前瞻性大樣本多中心隨機對照試驗進一步驗證［25-26］。值得注意的是，靜脈應用米力農(nóng)有導致低血壓的風險，霧化吸入米力農(nóng)可規(guī)避這一風險，而不影響其降低肺動脈壓力的作用。使用劑量為：負荷量50～75 μg/（kg·min）靜脈滴注30～60 min，隨即給予0.50～0.75 μg/（kg·min）維持；有體循環(huán)低血壓時不用負荷量。對于<30周的早產(chǎn)兒負荷量135 μg/kg靜脈滴注3 h，隨即給以0.2 μg/（kg·min）維持。因其是非選擇性血管擴張劑，有體循環(huán)低血壓可能；在負荷量前通過給予容量，如生理鹽水10 mL/kg可減少低血壓不良反應［27］。

3.3 iNO聯(lián)合伊洛前列素治療PPHN

伊洛前列素是一種依前列醇類似物，其與受體結(jié)合后，通過激活腺苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸腺苷，進而誘導血管平滑肌舒張，抑制肺動脈平滑肌細胞增生，同時可抑制血小板聚集，并能刺激內(nèi)皮細胞一氧化氮釋放，從而達到降低肺血管阻力的作用。臨床研究證實，靜脈及霧化吸入伊洛前列素治療PPHN有一定療效，葛振香等［28］研究證實伊洛前列素聯(lián)合iNO治療PPHN可進一步提高療效，但有關其不良反應有待進一步證實。常用伊諾前列素霧化吸入1～2 μg/kg，每2～4 h 1次，吸入時間10～15 min。

3.4 iNO聯(lián)合內(nèi)皮素受體治療PPHN

內(nèi)皮素受體拮抗劑，臨床應用較多的是波生坦，可阻斷內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B的作用，達到擴張血管，進而降低肺血管阻力，降低肺動脈壓力的作用。波生坦可作為iNO治療PPHN的輔助治療［29］?？诜脛┝繛槊看?～2 mg/kg，每天2次。波生坦治療PPHN的優(yōu)勢是其可改善血流動力學和長期的心肺功能狀態(tài)，且不良反應較少見，偶有肝酶升高［30］。

4 問題與展望

外源性NO吸入療法、非特異性血管擴張劑，以及iNO聯(lián)合應用非特異性血管擴張藥物可顯著提高PPHN的治療效果，較快改善患兒血氧飽和度及青紫等情況。但是，關于藥物不良反應及遠期預后方面仍未明確。研究表明，低濃度吸入NO較高濃度吸入更加安全而不降低療效。而不同非特異性血管擴張藥各有其針對性，且可能產(chǎn)生相應的不良反應，目前仍有待臨床進一步研究探討。值得注意的是，已有研究證實霧化吸入米力農(nóng)可規(guī)避靜脈應用導致的低血壓風險，這給我們一個啟示：改變藥物的給藥方式，對于減少PPHN治療的不良反應是否有幫助？是否會影響藥物療效？能否改善PPHN的遠期預后？這些均有待我們進行大量的臨床多中心、大樣本隨機對照研究及隨訪觀察加以探討及證實。明確藥物的作用機制及不良反應，選擇合適的藥物及給藥劑量和方法，有助于臨床更好地治療PPHN并規(guī)避藥物的不良反應、改善預后。隨著對PPHN發(fā)病機制的不斷認識，以及新技術(shù)、新治療方法、新藥品的不斷研發(fā)，相信不久PPHN的治療將取得新的進展。