分子靶向藥物在腎癌中的研究進展

張 弘，周明澍，蔣鴻濤，王 毅

腎癌是泌尿系最常見的惡性腫瘤之一，占泌尿系腫瘤的第二位，且發(fā)病率逐年增長。根治性腎切除術(shù)是局限性腎癌的主要治療方法，能起到良好的臨床效果；轉(zhuǎn)移性腎癌(metastaticrenalcellcarcinoma,mRCC)已失去手術(shù)指征，主要以保守治療為主。腎癌對傳統(tǒng)的放、化療均不敏感，細胞因子難以達到理想的治療效果，這些都是治療mRCC的難題。自索拉菲尼獲得美國食品藥品管理局(foodanddrugadministration,FDA)批準用于治療mRCC以來，靶向藥物取得了飛速發(fā)展，從根本上改變了mRCC的治療前景，成為治療腎癌的新策略。靶向藥物與傳統(tǒng)的放、化療及細胞因子治療相比，能有效延長mRCC的無進展生存期(progression-freesurvival;PFS)和總生存期(overallsurvival;OS)[1],且能提高患者的生活質(zhì)量。

1分子靶向藥物的分類

目前，臨床上用于治療腎癌的靶向藥物主要分為兩大類：一類為：血管內(nèi)皮生長因子受體(vascularendothelialgrowthfactorreceptor;VEGFR)及VEGFR抑制劑,主要通過抑制腫瘤血管的形成發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)；酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs), 主要通過結(jié)合血管內(nèi)的VEGFR和血小板源生長因子受體(platelet-derivedgrowthfactorreceptor;PDGFR)抑制VEGF信號通路[2]，從而達到抑制腫瘤的作用,如舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼等；另一類為：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)抑制劑，主要通過抑制腫瘤細胞的信號轉(zhuǎn)導通路，抑制腫瘤細胞分裂，促進其凋亡，藥物主要有替西羅莫司和依維莫司等。

2FDA批準上市的分子靶向藥物

2.1舒尼替尼(sunitinib) 舒尼替尼是治療晚期腎癌的一線靶向藥物，它的出現(xiàn)給mRCC患者提供了一個新的治療選擇，同時也給患者帶來了新的希望。舒尼替尼是一種高效、高選擇性多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，對VEGFR1-3、PDGFR-α、PDGFR-β、c-kit、Flt-3、CFS-1等多種受體均具有抑制作用[3-5]。Tannir[6]等用舒尼替尼治療33例非透明細胞腎癌(nonclearcellRCC，non-ccRCC)，9%的患者疾病無進展，64%的患者疾病得到控制。Porta等[7]報道，mRCC患者在接受舒尼替尼治療時，通常其生存時間會超過2年，有些長期接受舒尼替尼治療的患者其生存期甚至會長達6年。Lane[8]等在術(shù)前，針對欲行腎部分切除術(shù)的72例腎癌患者予以舒尼替尼治療，治療后有83%的腫瘤，其體積較用藥前縮小，腫瘤大小的平均值由用藥前的7.2cm縮小至5.3cm。其在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括：乏力、胃腸道反應(yīng)、血細胞減少、皮膚過敏、甲狀腺功能減退等[4,7]，這些不良反應(yīng)常在停藥后會自行消失。

2.2索拉菲尼(sorafenib) 索拉菲尼是最早用于臨床的多激酶抑制劑之一，對VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、Flt-3、RAF-1和c-KIT等都具有抑制作用。索拉菲尼自2006年在中國獲得批準上市以來，一直用于mRCC的一線治療，且獲得了良好的治療效果。在國內(nèi)，Zhang等[9]回顧性分析了256例用索拉菲尼(400mg，每天兩次)治療的晚期腎癌患者，其OS為22.2個月，PFS為13.6個月，索拉菲尼作為一線或二線藥物治療晚期腎癌時顯著延長了患者的OS和PFS，其臨床有效率[ 完全緩解(completeremission，CR) + 部分緩解(partialremission，PR)+疾病穩(wěn)定(stabledisease，SD)]達到87.1%。Lin等[10]對5例T2期的巨大腎癌患者進行了分析，5例患者在術(shù)前均給予索拉菲尼(400mg，每天兩次)治療1-3個月，發(fā)現(xiàn)索拉菲尼能縮小腫瘤的體積并降低腫瘤的侵襲性，有利于降低手術(shù)風險和增加手術(shù)切除率。其主要副作用包括：手足皮膚反應(yīng)、疲勞、腹瀉、高血壓、脫發(fā)和牙齦出血等。

2.3貝伐單抗(bevacizumab) 貝伐單抗是人重組型VEGF單克隆抗體，主要與循環(huán)中的VEGF-A結(jié)合而抑制其活性。貝伐單抗作為一線藥物聯(lián)合IFN-α治療mRCC發(fā)揮出良好的效果，已獲得美國FDA批準。貝伐單抗聯(lián)合IFN-α治療mRCC的效果是貝伐單抗與其他抗腫瘤藥物合用所無法比擬的。Ravaud等[11]報道貝伐單抗聯(lián)合IFN-α能顯著延長mRCC患者的PFS。貝伐單抗聯(lián)合依維莫司或替西羅莫司在治療mRCC的效果比貝伐單抗聯(lián)合IFN-α略差[11,12]。貝伐單抗常見的不良反應(yīng)有：高血壓、疼痛、氣促、出血和發(fā)熱等。

2.4替西羅莫司(temsirolimus) 替西羅莫司是一種選擇性mTOR激酶抑制劑，主要通過阻礙細胞周期調(diào)節(jié)蛋白的翻譯和血管生長因子的過度表達發(fā)揮抗腫瘤作用。替西羅莫司于2007年被批準用于治療晚期腎癌，已取得良好的臨床效果。Ⅲ期臨床試驗[13]研究發(fā)現(xiàn)：靜脈注射替西羅莫司(25mg，一周一次)治療晚期腎癌患者，比接受標準化IFN-α治療的患者效果更顯著，其OS分別為：10.9個月和7.3個月，客觀反應(yīng)率(objectiveresponserates，ORR)分別為：8.6%和4.8%。替西羅莫司不僅能延長患者的生存時間，而且還能改善患者的生活質(zhì)量[14]。其常見的不良反應(yīng)有：腹瀉、惡心、乏力、厭食、貧血、皮疹和呼吸困難等，這些不良反應(yīng)，給予相應(yīng)的支持治療后能得到較好的控制。

2.5依維莫司(everolimus) 依維莫司是一種口服的mTOR抑制劑，目前已獲得批準用于治療進展期腎癌或作為二線藥物用于治療VEGFR-TKI等無效的mRCC患者。依維莫司在維持晚期腎癌病情穩(wěn)定、延長患者PFS和OS等方面發(fā)揮著重要作用。有研究[15-17]發(fā)現(xiàn)：mRCC患者應(yīng)用一線藥物如：舒尼替尼、索拉菲尼、貝伐單抗、帕唑帕尼等治療失敗后，再接受二線藥物依維莫司治療，能有效延長患者的PFS，這表明依維莫司是VEGFR-TKI等靶向藥物治療失敗后一種新的治療選擇，也給靶向藥物耐受的腎癌患者提供了新的希望。Guida等[18]報道：依維莫司作為一、二線藥物對治療腎功能受損或終末期腎病需要血液透析的mRCC患者也有較好的安全性和有效性。其常見的不良反應(yīng)有：疲乏、惡心、腹瀉、口腔炎、貧血和皮疹等。

2.6帕唑帕尼(pazopanib) 帕唑帕尼是一種口服的血管生成抑制劑，主要作用于VEGFRs、PDGFRs和c-kit等受體。在治療細胞因子抗拒的mRCC時，帕唑帕尼與安慰劑相比能延長患者的PFS，具有較好的安全性[19]。Pal等[20]對28例mRCC患者進行登記研究，其中12例(43%)患者對帕唑帕尼有完全(1例)或部分(11例)反應(yīng)，PFS為16.5個月。帕唑帕尼的主要不良反應(yīng)包括：高血壓、疲乏、腹瀉、體重下降和惡心嘔吐等。

2.7阿昔替尼(axitinib) 阿昔替尼屬于二代VEGFR-TKI，主要通過抑制VEGFR-1-3而抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成。大量的臨床試驗證明[21,22]，阿昔替尼對mRCC具有良好的臨床效果，已成為二線藥物中治療mRCC的標準選擇。在日本，Koie等[23]對18例給予阿昔替尼(口服，10mg每天)作為一線藥物治療的腎癌患者進行了回顧性分析，其平均給藥時間為10.8個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：27.8%的患者對阿昔替尼部分反應(yīng)，50%的患者疾病穩(wěn)定；其一年無進展生存率為84.4%，平均無進展生存期為20.4個月；在這項研究中，患者沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)毒性相關(guān)性死亡。有報道稱[21,24]：阿昔替尼與索拉菲尼相比能顯著延長PFS，并且能有效提高客觀反應(yīng)率。對舒尼替尼或細胞因子治療無效的腎癌患者，接受二線藥物阿昔替尼治療是一種合理的選擇。

3臨床研究中的分子靶向藥物

3.1拉帕替尼(lapatinib) 拉帕替尼是一種口服的表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)和人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2)雙重抑制劑，EGFR及其配體TGF-α在RCC中過度表達，是治療腎癌的一個潛在靶點，拉帕替尼通過有效抑制異二聚體EGFR/HER2信號通路而抑制腫瘤細胞的增殖。Ravaud等[25]報道：拉帕替尼在治療腎癌時與激素治療組相比其腫瘤反應(yīng)率分別為：1.4%和0.5%,在與激素治療效果相當?shù)那闆r下，拉帕替尼具有更好的耐受性。拉帕替尼常見的不良反應(yīng)有：皮疹、惡心和腹瀉等。

3.2卡博替尼(cabozantinib) 卡博替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要靶點包括肝細胞生長因子受體(hepatocytegrowthfactorreceptor，MET) 和VEGFR-2，是新出現(xiàn)的對晚期腎癌具有希望的靶向藥物，Ⅱ期臨床研究證明卡博替尼在治療腎癌時具有良好的反應(yīng)，其客觀反應(yīng)率為28%，疾病穩(wěn)定率為62%，平均PFS為14.7個月[26]。另有初步研究[27]發(fā)現(xiàn)：卡博替尼在治療晚期腎癌時的效果和安全性與其他多靶點VEGFR-TKI類似,但確切療效有待進一步研究。

3.3多韋替尼(dovitinib) 多韋替尼是一種口服的第三代酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制VEGFR、成纖維細胞生長因子受體(fibroblastgrowthfactorreceptor，F(xiàn)GFR)和PDGFR。Motzer等[28]用多韋替尼與索拉菲尼進行了對比性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：多韋替尼對mRCC表現(xiàn)出一定的活性，但對前期接受VEGF靶向藥物和mTOR抑制劑治療后發(fā)生進展的腎癌患者并沒有表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。Angevin等[29]在晚期腎癌的Ⅰ期臨床實驗中，用多韋替尼(500mg或600mg每天)以連續(xù)5d，停止2d的治療方案給藥28天，患者對多韋替尼表現(xiàn)出較好的耐受性，其最大的耐受劑量為500mg,PFS和OS分別為8.1個月和13.3個月。多韋替尼的不良反應(yīng)較輕微，主要包括：高血壓、腹瀉、疲勞和呼吸困難等。

3.4尼達尼布(nintedanib) 尼達尼布是一種口服的血管激酶抑制劑，能同時特異地抑制VEGFR、FGFR和PDGFR。Eisen等[30]在評估尼達尼布和舒尼替尼對晚期腎癌的治療效果與安全性時發(fā)現(xiàn)，尼達尼布對治療晚期腎癌是一種充滿希望的藥物，其PFS為9個月，OS為20.4個月，同時具有與舒尼替尼相似的藥物耐受性和安全性。

3.5TivozanibTivozanib屬于二代TKIs，能有效、選擇性抑制VEGFR1-3。在治療轉(zhuǎn)移性腎癌的實驗中，Tivozanib與索拉菲尼相比，能有效提高腎癌患者的反應(yīng)率和延長無進展生存期；且比索拉菲尼具有更好的耐受性，很少有患者因藥物的不良反應(yīng)而中斷治療或減少藥物劑量[31]，腹瀉、脫發(fā)和手足綜合征等副作用也相對較少[32]。Tivozanib對治療腎癌是一種充滿希望的藥物，雖然具有較好的療效和安全性，但要真正用于臨床還需要進一步驗證。

3.6LenvatinibLenvatinib是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-α、RET和KIT。在動物實驗中，Lenvatinib與依維莫司合用能顯著縮小鼠異種移植腎腫瘤的體積，效果比Lenvatinib或依維莫司單用時更好[33]。最大耐受劑量(18mg/d)的Lenvatinib與依維莫司(5mg/d)合用具有較好的安全性，有30%的患者出現(xiàn)客觀反應(yīng)，且比依維莫司單用時能顯著延長PFS和OS[33,34]。其單用或與其他藥物合用時出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括：惡心、腹瀉、疲乏、蛋白尿和高血壓等。Lenvatinib雖然具有較好的療效和安全性，但還需要進一步研究和臨床驗證獲得批準后才能用于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療。

3.7CediranibCediranib是一種有效的VEGFR-TKI，主要抑制VEGFR1-3，對未接受過靶向藥物治療的腎癌患者具有較好的活性。Mulders等[35]在Ⅱ期實驗中，對53名患者給予單藥治療，發(fā)現(xiàn)Cediranib對腎癌患者具有一定的效果，34%的患者有部分反應(yīng)，47%的患者病情控制穩(wěn)定，與安慰劑想比，能顯著延長PFS。其常見的不良反應(yīng)有：腹瀉、高血壓、疲乏和呼吸困難等。

3.8LinifanibLinifanib是一種多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，能選擇性抑制VEGFR和PDGFR。Tannir等[36]在Ⅱ期實驗中，用Linifanib(0.25mg/kg每天)治療對舒尼替尼無效的53例腎癌患者，其客觀反應(yīng)率為13.2%，平均PFS和OS分別為5.4個月和14.5個月。Linifanib對舒尼替尼無效的腎癌患者雖然均有良好的臨床活性，但很多患者因惡心嘔吐、腹瀉、手足反應(yīng)、疲勞、蛋白尿和高血壓等不良反應(yīng)而減少藥物劑量甚至中斷治療。

3.9RegorafenibRegorafenib是一種多激酶抑制劑，能抑制VEGFR1-3、TIE2、PDGFR-β、FGFR、KIT、RET和RAF等多種受體，對腎癌和其他實體腫瘤都有潛在的抗腫瘤活性。47位患者在接受Regorafenib治療時有39.6%的患者出現(xiàn)客觀反應(yīng)，其平均PFS為11個月[37]。Regorafenib對未接受治療的mRCC或不能切除的透明細胞腎細胞癌具有一定的抗腫瘤活性[38]，其相關(guān)副反應(yīng)包括：手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、疲乏、高血壓、皮疹和脫發(fā)等。

4結(jié)語和展望

分子靶向藥物已成為治療晚期腎癌的主要方式，不但能有效提高患者的PFS和OS，還能改善患者生活質(zhì)量，因此具有十分廣闊的發(fā)展和應(yīng)用前景。腎癌的發(fā)病機制非常復雜，對化療藥物普遍抗拒，隨著分子靶向藥物的大量使用，部分腎癌患者對一些靶向藥物表現(xiàn)出耐受。Joosten等[39]報道：隨著舒尼替尼在臨床上的廣泛應(yīng)用，耐受現(xiàn)象隨之出現(xiàn)，但其具體機制目前了解甚少。如何提高靶向藥物的治療效果、減少藥物耐受的發(fā)生，如何探索靶向藥物的耐受機制、提高靶向藥物之間聯(lián)合用藥的療效，都是今后研究的方向和重點。隨著分子生物技術(shù)的不斷進步，分子靶向藥物將會蓬勃發(fā)展，分子靶向治療必將取得更大的成功。