利巴韋林并非抗病毒“神藥”

無論是基層社區(qū)醫(yī)院還是三級醫(yī)院，無論是綜合醫(yī)院還是兒童專科醫(yī)院，在我國，一般孩子感冒了，或是在手足口病及皰疹性咽峽炎的高發(fā)季節(jié)，醫(yī)生都會給前來就診的孩子開一點利巴韋林。調(diào)查顯示，利巴韋林是國內(nèi)兒科處方率最高的幾種藥品之一。在某大型兒科門診中，超過10%的處方里含有利巴韋林，且超過50%是用于小于3歲的兒童。在家長甚至不少醫(yī)生眼中，利巴韋林成了無所不能的抗病毒神藥。然而，事實真相如何呢？請看本期專家評藥——

利巴韋林也叫三氮唑核苷，是一種核苷類抗病毒藥物。國內(nèi)在上世紀 70 年代仿制成功后，相繼開發(fā)出片劑、注射劑、顆粒劑、氣霧劑、滴鼻劑、含片等十幾種劑型，并列入國家醫(yī)保甲類藥品。

該藥在國內(nèi)還有一個名字更加廣為人知：病毒唑?；蛟S是因為病毒唑這個名字，很多人把它當成無所不能的抗病毒藥物，無論是呼吸道、消化道還是其他部位，只要懷疑病毒感染，就可能會用上它，以致它成了藥物濫用的重災(zāi)區(qū)之一。

藥物濫用的重災(zāi)區(qū)

調(diào)查顯示，利巴韋林濫用主要是用來治療病毒性感冒和手足口病。

濫用1：治感冒

濫用利巴韋林治療感冒最常見，片劑、顆粒劑、分散片、氣霧劑、口服液各種劑型五花八門，老百姓在藥店隨便能買到，拿它治感冒。

很多人認同利巴韋林治療感冒，依據(jù)是其藥品說明書中，適應(yīng)證為“呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染”。而利巴韋林氣霧劑說明書中，適應(yīng)證為“小兒皰疹性咽峽炎，流行性感冒，單純皰疹，呼吸道感染，上呼吸道感染，病毒性上呼吸道感染，鼻炎”。

實際上，利巴韋林的作用機理尚不清楚，體外細胞培養(yǎng)試驗表明：其對呼吸道合胞病毒具有選擇性的抑制作用，但臨床效果目前并不確定。而普通感冒的患者只要對癥處理，防止并發(fā)癥，一般病程5～7天就會痊愈，抗病毒治療并不會縮短病程。

2012 年，中國醫(yī)師協(xié)會等曾發(fā)布《普通感冒規(guī)范診治的專家共識》，明確指出，“目前尚無專門針對普通感冒的特異性抗病毒藥物，普通感冒無需使用抗病毒藥物治療。過度使用抗病毒藥物有明顯增加相關(guān)不良反應(yīng)的風險”。

2016年，中華醫(yī)學會呼吸病學分會和兒科學分會制訂的《流行性感冒病毒藥物治療與預(yù)防應(yīng)用中國專家共識》也只推薦奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋、阿比多爾用于流感的病毒預(yù)防和治療。其中不包括已經(jīng)對流感病毒耐藥的金剛烷胺和作用機制不明、療效不確切的利巴韋林。

因此，無論普通感冒，還是流行性感冒，都不推薦使用利巴韋林。

濫用2：治小兒病毒感染

利巴韋林最普遍的濫用是在兒童身上！它是兒科處方率最高的藥品之一，被廣泛用于治療兒童感冒、手足口病、輪狀病毒腸炎等疾病。某兒童醫(yī)院對該院隨機抽取的25280張門診處方分析，約13%的處方里含有利巴韋林，81%以靜脈注射的方式應(yīng)用，有67%是用于3歲以下的孩子。而在家庭用藥上，有人甚至將利巴韋林作為小兒常備藥物。

手足口病是否應(yīng)該應(yīng)用利巴韋林，一直以來業(yè)界都存在爭議，目前尚無相關(guān)指南明確指出手足口病患者應(yīng)給予利巴韋林抗病毒治療。

根據(jù) 2014 年美國疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的手足口病的相關(guān)預(yù)防建議，手足口病無特殊治療方法，發(fā)熱及疼痛可使用非處方退熱藥或止痛藥；其中并沒有提及抗病毒治療。

利巴韋林的藥品說明書中明確指出，其適應(yīng)證為：呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。

作為腸道病毒引起的丙類急性傳染病，手足口病明顯并不在其適應(yīng)證的范圍內(nèi)。

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國際上如何看待利巴韋林

世界衛(wèi)生組織：根據(jù)《世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物標準清單（第二版）》所示，世衛(wèi)組織只批準利巴韋林“靜脈注射液”和“固體口服劑型”兩種劑型，且只能用于治療“病毒性出血熱”。

美國食品藥品監(jiān)督管理局：美國FDA許可的劑型只有霧化劑型（用于呼吸道合胞病毒感染），以及口服劑型（和α-干擾素聯(lián)合應(yīng)用于治療丙型肝炎）。

美國兒科學會：臨床效果并不如之前評估的那么明顯，僅僅可以考慮用于有重度RSV 感染的高危孩子。

兒科權(quán)威著作《尼爾森兒科學》：以往利巴韋林霧化被用于嚴重的合胞病毒感染的治療，但是目前研究顯示其并沒有明確的臨床獲益，而且存在致畸作用等副作用，已經(jīng)不作為呼吸道合胞病毒的常規(guī)治療。

不良反應(yīng)不可忽視

利巴韋林的體外試驗對呼吸道合胞病毒具有選擇性抑制作用，但其治療腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒或流感病毒感染臨床效果目前并不確定。無論 SARS、禽流感、登革熱還是埃博拉，無不告訴我們抗病毒其實并不容易。對于沒有合并其他病癥、免疫功能正常的個體，應(yīng)用抗病毒藥物獲益很有限，相關(guān)證據(jù)很少。并且，目前臨床大多數(shù)醫(yī)院，幾乎無法進行快速的病毒診斷，甚至也不存在病毒的藥敏試驗。

另外，利巴韋林被濫用還有一個原因是很多人認為它副作用小。但事實恰恰相反，利巴韋林的副作用比較大。

1.貧血：利巴韋林最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療后最初1～2周內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白下降、紅細胞下降、白細胞下降，其中約10%的患者可伴隨心肺方面的副作用。長期使用利巴韋林治療要定期驗血。

2.利巴韋林對心臟有問題的人來說可能會危及生命。如果使用利巴韋林后有過度疲勞、皮膚蒼白、頭痛、頭暈、意識模糊、心跳加快、虛弱、呼吸急促、胸痛等現(xiàn)象，要立即就醫(yī)。

2.利巴韋林有致畸作用，孕婦服用可能對胎兒造成傷害或死亡。endprint

3.服用利巴韋林期間，嘴巴可能會非常干，可能導(dǎo)致牙齒和牙齦問題。一定要每天刷2次牙，并定期看牙醫(yī)。嘔吐后要徹底漱口。

4.利巴韋林可能導(dǎo)致咳嗽、胃部不適、嘔吐、腹瀉、便秘、燒心、食欲不振、體重減輕、品嘗食物味道的能力、難以集中精神、難以入睡或保持睡眠、失憶、皮疹、皮膚干燥刺激或瘙癢、出汗、痛經(jīng)或月經(jīng)不規(guī)律、肌肉或骨頭疼痛、脫發(fā)。

5.有些副作用雖然不常見，但也要注意，比如：蕁麻疹、身體部位腫脹、聲音嘶啞、吞咽困難、呼吸困難、腹部或腰部疼痛、血性腹瀉、血便、黑色大便、胃脹氣、意識混亂、深色尿液、皮膚或眼睛變黃、異常出血或淤傷、視覺變化、發(fā)熱發(fā)冷或其他感染癥狀、想傷害自己或自殺、抑郁、焦慮、易怒、不耐寒。如果出現(xiàn)這些嚴重副作用，要立即去看醫(yī)生。

6.利巴韋林還可能會使孩子的生長發(fā)育減緩。

7.老年患者：老年人腎功能多有下降，容易導(dǎo)致蓄積，發(fā)生貧血的可能性大于年輕患者。

8.腺炎癥或明確有胰腺炎患者、肝腎功能異常者不宜用利巴韋林，容易加重病況。

警示：體內(nèi)蓄積長 副作用影響久

孕前6個月禁用

對于育齡期的女性而言，這個藥確實弊大于利。如果在不知道自己懷孕的情況下，用了利巴韋林這個致畸風險很高的藥，后果難以想象。下面這個冀連梅藥師2017年親歷的案例足以說明這一點——

上午看了一名患者后，一整天都不太開心，不是因為受了患者的氣，而是替患者的遭遇難過。33歲的女患者，平時月經(jīng)周期不規(guī)律，30～40天不等，42天前（1月10日）末次月經(jīng)，11天前（2月21日）確診懷孕。這本是一件讓人開心的事兒，但擔憂卻接踵而來，因為患者在不知道懷孕的情況下用了藥。

該患者自2月2～12日的10天里，只是因為鼻塞、流鼻涕被診斷為感冒，就林林總總用了十幾種藥，甚至還打了針，用了注射液。

這些藥對胎兒是否安全？會不會導(dǎo)致畸形？能不能保留這個寶寶？帶著這些疑問以及部分藥品的說明書和外包裝，患者預(yù)約了我的咨詢門診。

診室里，我根據(jù)患者的孕周、用藥品種和劑量、藥物相關(guān)的代謝和清除信息，逐一分析評估每種藥物可能的影響。當分析到利巴韋林注射液時，我很無奈?；颊咴?月11～12日，連續(xù)兩天注射了利巴韋林，而這個藥在臨床已證實會致畸，它在體內(nèi)代謝清除的時間又長，剛剛好就是她腹中胎兒發(fā)育的致畸敏感期！

我不能替她做出是否保留這個寶寶的決定，但必須告訴她致畸風險很高，這真是個讓人沮喪的告知。更令我感到沮喪的是，我做了5年的科普，也科普了5年不要給育齡期婦女使用這個藥，似乎一點作用沒有，還是不斷有人在使用這個藥后發(fā)現(xiàn)懷孕，不得不中止妊娠。

FDA對利巴韋林有嚴重警告，要求藥廠用粗體黑字標注在藥品說明書首頁上，其中第一條就是：對胎兒有致畸性！即使接觸低至1%的治療劑量也會產(chǎn)生明顯的致使胎兒畸形的可能性。

因此，備孕或已經(jīng)懷孕的女性不能使用利巴韋林。有性生活的女性使用利巴韋林之前要先測試確定沒懷孕才能開始使用，使用利巴韋林期間及停藥后6個月內(nèi)要同時使用2種避孕措施并每個月測試一次有無懷孕。

如果妻子在備孕或已經(jīng)懷孕，那么丈夫也不能使用利巴韋林。在使用利巴韋林期間及停藥后6個月內(nèi)，要同時使用包含有殺精劑的避孕套在內(nèi)的2種避孕措施，并且在此期間性伴侶要每個月檢查一次有無懷孕。

妊娠期、哺乳期禁用

利巴韋林的致畸性已經(jīng)確認，因此，妊娠期應(yīng)禁用。懷孕中的醫(yī)務(wù)人員也應(yīng)避免為病人操作利巴韋林的霧化吸入。美國利巴韋林藥品說明書還要求禁用于妊娠期婦女的男性配偶。

而哺乳期女性需要特別注意。很多藥在停藥后即可繼續(xù)哺乳，然而利巴韋林由于在體內(nèi)蓄積時間長，新媽媽如果使用了利巴韋林，很長時間都不能再哺乳。關(guān)于這一點，冀連梅藥師又舉出了她的一個案例——

在網(wǎng)上遇到一位哺乳期媽媽，她留言問我輸完利巴韋林后多久能哺乳。我上網(wǎng)去查中文說明書，發(fā)現(xiàn)說明書里有這樣一句話：“利巴韋林有少量藥物由乳汁排泄，且對母子二代動物均具毒性，因此哺乳期婦女在用藥期間需暫停哺乳，乳汁也應(yīng)丟棄?！眴慰催@一句，似乎只需在用藥期間暫停哺乳，停藥就可以哺乳。但作為專業(yè)的藥師，我不能給出這樣的答案，因為我知道人體不是一根直直的水管，不是水龍頭一關(guān)掉水管里就沒水了，藥物在人體的代謝排泄遠比水管排水復(fù)雜得多。再看說明書里的藥代動力學項中寫著“藥物在紅細胞內(nèi)可蓄積數(shù)周”，正是因為這個藥有在體內(nèi)長期蓄積的這個特性，外加又有明確的對胎兒的致畸性，在美國，利巴韋林只有口服和霧化吸入兩種給藥劑型，沒有注射劑，也就是說沒有輸液給藥的劑型。而且在藥品的說明書里注明了這樣的提醒：“即使接觸低至1% 的治療劑量也會產(chǎn)生明顯的致胎兒畸形的可能性。因此育齡期女性以及她們的性伴侶應(yīng)該在使用這個藥的6個月內(nèi)避免懷孕。懷孕中的醫(yī)務(wù)人員也應(yīng)該避免為病人操作利巴韋林的霧化吸入?！?/p>

看到這兒，咱再回到哺乳期媽媽問的那個問題，我實在不忍心告訴她這個藥有可能在身體內(nèi)停留那么長時間，有可能會對吃奶寶寶造成影響，不忍心告訴她原本就不應(yīng)該為了治療可以自愈的普通感冒而輸注利巴韋林！

一種藥用上去，如果收益大于風險，而且收益風險比在所有可選藥物里是最大的，那這種藥自然可以用；如果用了不但沒用，花錢不說，反而可能造成一些副作用，那自然是濫用。很遺憾，利巴韋林這種藥多數(shù)情況下的使用就是屬于后者。

當然，利巴韋林是處方藥，濫用的主要責任在藥監(jiān)部門和整個醫(yī)療體系，普通患者對此無法改變，也沒辦法判斷哪些情況下不需要使用利巴韋林，但您可以知道：

利巴韋林在國外主要用于治療慢性丙型肝炎和出血熱，重癥呼吸道合胞病毒肺炎住院時可以選用。如果因為感冒拉肚子或是手足口病，您一定不要使用利巴韋林?？吹结t(yī)生給您自己或是孩子開這種藥，您可以溫和而堅定地提醒醫(yī)生您不想用這個藥。endprint