急性失代償性心力衰竭時利尿劑抵抗的對策

毛威 陳晨

液體潴留是心力衰竭的標志性癥狀，與嚴重的癥狀和不良的預(yù)后相關(guān)。液體潴留還會降低心力衰竭患者對ACEI類藥物的反應(yīng)，增加使用β受體阻滯劑的風(fēng)險。既往試圖用ACEI替代利尿劑的試驗均導(dǎo)致肺和外周淤血[1]。對于有液體潴留的患者，利尿劑是唯一能充分控制和消除液體潴留的藥物。合理使用利尿劑是其他心力衰竭治療手段取得成功的關(guān)鍵。因此，對于液體潴留的患者，不管是射血分數(shù)減少的心力衰竭還是射血分數(shù)保留的心力衰竭，利尿劑的使用在各大指南均是Ⅰ類推薦[1-3]。但是關(guān)于利尿劑使用的大型對照臨床試驗卻很缺乏，因此指南推薦的證據(jù)等級并不高（B級或C級）。盡管心力衰竭的利尿劑使用看起來并不復(fù)雜，但是如何最優(yōu)化利尿劑的使用，特別對于急性失代償性心力衰竭（ADHF）和利尿劑抵抗的患者，仍舊存在很多問題。目前臨床常用的利尿劑包括：（1）袢利尿劑：呋塞米，托拉塞米，布美他尼等；（2）噻嗪類利尿劑：氫氯噻嗪，吲達帕胺，美托拉宗等；（3）保鉀利尿劑：螺內(nèi)酯，阿米洛利，氨苯喋啶；（4）血管加壓素V2受體抑制劑：托伐普坦等。心力衰竭治療首選袢利尿劑和噻嗪類利尿劑。但噻嗪類僅適用于有輕度液體潴留，伴有高血壓而腎功能正常的心力衰竭患者。

1 袢利尿劑與利尿劑抵抗

臨床最常用的、利尿效果最好的是袢利尿劑。袢利尿劑有著復(fù)雜的腎臟效應(yīng)和全身血流動力學(xué)效應(yīng)，受多種因素影響，如藥物劑量，給藥途徑，用藥時間，伴隨的疾病和相關(guān)治療等。袢利尿劑能直接擴張血管，但也會激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），增加導(dǎo)致血管收縮的前列腺素的水平和近端小管的壓力[4]，這些作用相互抵消。綜合來看，大劑量經(jīng)靜脈的袢利尿劑可以減少或者增加動脈血壓，減少或增加心搏量，減少腎臟血流量。很難預(yù)測在特定患者中，哪種效應(yīng)會占主導(dǎo)。

袢利尿劑是有機陰離子，經(jīng)過循環(huán)與血漿蛋白結(jié)合（＞90%），不通過腎小球濾過進入小管液，而需要通過近端腎小管上皮細胞的轉(zhuǎn)運蛋白分泌。轉(zhuǎn)運蛋白包括有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白和多種藥物抵抗相關(guān)蛋白4[5]。當非甾體類抗炎藥或者內(nèi)源性尿毒癥性陰離子競爭袢利尿劑轉(zhuǎn)運蛋白時，會出現(xiàn)利尿劑抵抗。

袢利尿劑是一種閾值藥物，即超過閾值濃度才有利尿作用。隨著血藥濃度的增加，利尿作用呈S型曲線，在常用劑量時即可到達平臺期。急性失代償性心力衰竭（ADHF）的利尿劑濃度效應(yīng)曲線右移，最大效應(yīng)平臺期下移，且利尿閾值增高。超過藥效平臺的藥物劑量可以帶來額外的尿鈉排泄。口服給藥時，呋塞米的生物利用率有限且高度變異（平均大約50%，變化范圍：10%～90%）[6]。食物會延遲利尿劑的吸收，減少其峰值濃度。呋塞米的排泄速度較其胃腸吸收速度更快，因此口服呋塞米表現(xiàn)為吸收限制的藥代動力學(xué)特點。相比口服給藥，經(jīng)靜脈給藥可以快速達到更高的血藥濃度。對于腎功能良好的患者，靜脈呋塞米能達到的血藥濃度大約是口服劑量的2倍。當水鈉潴留很嚴重時，利尿劑閾值濃度增加，需要更高水平的血藥濃度，此時必須通過靜脈給藥。盡管腸水腫和低十二指腸血液灌流不會明顯影響口服藥物的生物利用率（吸收量/攝取量），但是藥物的吸收速度變慢，峰值血藥濃度水平下降，導(dǎo)致了利尿劑抵抗。

袢利尿劑的半衰期比典型給藥間隔（一般為2次/d）更短，當小管液內(nèi)利尿劑濃度低于利尿閾值約6h后，腎小管各段將會出現(xiàn)代償性鈉重吸收增加，這被稱作利尿后鈉潴留。為了誘導(dǎo)負性氯化鈉的平衡，氯化鈉的排泄必須超過其攝入，因此，控制鈉鹽的攝入也很關(guān)鍵。細胞外的液體潴留取決于鈉的攝入、藥物的半衰期和用藥間隔時間這幾個因素。當細胞外液體容量減少，對利尿劑利鈉反應(yīng)的減弱，常被稱作“制動現(xiàn)象”，可能包括激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、激活RAAS系統(tǒng)、腎單位重塑及細胞外液體容量本身的消耗。當這種情況發(fā)生在持續(xù)性充血的患者身上時，就表現(xiàn)為利尿劑抵抗。

2 利尿劑抵抗的原因

當利尿劑用到最大劑量仍舊無法改善充血癥狀時，稱為利尿劑抵抗。在中國心力衰竭指南，呋塞米用至160mg/d通常被認為是最大劑量。在歐洲指南，最大劑量為250mg/d。患者對利尿劑的反應(yīng)與病死率和心力衰竭再住院率相關(guān)[7]。利尿劑抵抗的患者多與腎功能不全相關(guān)，通常被定義為心腎綜合征。很多利尿劑抵抗的原因可以通過藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)因素推導(dǎo)?？偟膩碚f有以下幾方面：（1）利尿劑劑量不足；（2）患者服藥依從性差，鈉鹽攝入過多；（3）藥代動力學(xué)因素：腸黏膜水腫導(dǎo)致藥物吸收緩慢；慢性腎臟病，高齡，非甾體類抗炎藥物以及丙磺舒等使用導(dǎo)致利尿劑分泌受損；（4）低蛋白血癥；（5）低血壓；（6）腎病綜合征；（7）抗利尿藥物使用：非甾體類抗炎藥物，降壓藥；（8）腎臟血流減少；（9）神經(jīng)體液激活；（10）腎單位重塑。

3 利尿劑抵抗的解決方法

首先要解除利尿劑抵抗的誘因：規(guī)律服藥，控制鈉鹽攝入；避免使用非甾體類抗炎藥以及丙磺舒等；糾正低蛋白血癥，低氧低血壓，酸中毒，低鈉、低鉀等，尤其注意糾正低血容量。

3.1 增加劑量，持續(xù)靜脈給藥 采用階梯治療法，根據(jù)之前口服的利尿劑劑量決定初始劑量，根據(jù)患者水鈉潴留情況決定利尿量的多少，先給予負荷劑量彈丸式推注，然后持續(xù)靜脈維持。如果無法達到預(yù)期效果，在嚴密監(jiān)測腎功能和電解質(zhì)的情況下逐漸加大負荷劑量以及維持劑量，并加用口服噻嗪類利尿劑，直到達到預(yù)期效果。應(yīng)用過程中應(yīng)監(jiān)測尿量，并根據(jù)尿量和癥狀的改善狀況隨時調(diào)整劑量。靜脈推注聯(lián)合持續(xù)靜脈滴注可避免因為利尿劑濃度下降引起的鈉水重吸收。

3.2 聯(lián)合使用兩種利尿劑 腎單位重塑可能是一個有用的治療靶點。有學(xué)者研究75%的利尿劑抵抗在ADHF中可以歸因于遠端腎單位氯化鈉轉(zhuǎn)運體的激活[8]?？紤]到這一點，藥物在遠端腎單位阻滯氯化鈉重吸收（例如美托拉宗或者其他噻嗪類藥物）應(yīng)該是有用的，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑（被稱作順序腎單位阻滯）有時可以導(dǎo)致大量尿鈉和尿鉀排泄，但這種方法的有效性和安全性仍在評估中[9]。阿米洛利也可以阻滯鈉通道的激活，可以考慮聯(lián)用。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺等可能在代謝性堿中毒發(fā)生時比較有用。

利尿劑抵抗患者出現(xiàn)低鈉血癥也很常見，提示預(yù)后不佳。血管加壓素V2受體抑制劑托伐普坦抑制了抗利尿激素的活性，增加了多余水分的排出。EVEREST試驗納入了4 133例心力衰竭患者（不管有無低鈉血癥），隨機分為兩組，一組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用托伐普坦，另一組服用安慰劑對照。對比安慰劑，在治療初期，使用托伐普坦在容量水平減少和心力衰竭癥狀改善方面存在潛在的獲益[10]；但在長期臨床結(jié)果上并未顯示出優(yōu)越性[11]。目前，托伐普坦僅推薦用于出現(xiàn)低鈉血癥或者有利尿劑抵抗的患者。盡管大部分射血分數(shù)降低的心力衰竭患者都接受了RAAS阻滯劑的治療，但醛固酮逃逸仍很常見。鹽皮質(zhì)激素拮抗劑螺內(nèi)酯可以減少射血分數(shù)降低的心力衰竭病死率，且為了避免高鉀血癥都是小劑量使用。很多小的研究顯示更高劑量的鹽皮質(zhì)激素拮抗劑可能減少ADHF的充血癥狀，改善臨床結(jié)局[12-13]。

需要注意的是2種以上利尿劑僅適合短期應(yīng)用，并需更嚴密監(jiān)測，以避免低鉀血癥，腎功能不全和低血容量。

3.3 使用改善腎臟血流的藥物 腎臟血流降低一方面限制了鈉的濾過，增加了鈉的重吸收，另一方面減少了利尿劑的分泌，減少了鈉排出，導(dǎo)致了水鈉潴留。低劑量的多巴胺增加了腎臟血流，有利于增加尿鈉的排出。利鈉肽也認為有同樣的效應(yīng)。在ROSE-AHF研究中，360例ADHF伴有腎功能損害的患者隨機分到呋塞米+多巴胺組（2μg·kg-1·min-1），奈西立肽組（0.005μg·kg-1·min-1）或者安慰劑組[14]。用藥后72h，多巴胺和奈西立肽均未影響尿量或者改變半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平（可用于評價腎小球濾過率）。事后亞組分析顯示低劑量多巴胺的效應(yīng)可能與心力衰竭亞型有關(guān)[15]。

3.4 超濾 體外超濾可以迅速移除氯化鈉和水，相比利尿劑，更少刺激RAAS系統(tǒng)，并有更低的再住院風(fēng)險。一項研究對比了超濾和階梯利尿法治療心力衰竭合并心腎綜合征的患者，顯示了相似的液體移除量，但是超濾出現(xiàn)了更多的腎功能不全和不良反應(yīng)[16]。目前，僅在利尿劑治療無效，透析治療是心力衰竭合并腎功能不全的指征時，才推薦使用超濾治療。

3.5 高滲鹽水聯(lián)合大劑量袢利尿劑 結(jié)合高滲鹽水和大劑量袢利尿劑被建議用于緩解腎功能不全和促進尿鈉排泄，其機制可能是增加了血漿的晶體滲透壓，有利于液體從組織轉(zhuǎn)移到血液中，增加了血容量和腎血流量。大劑量的利尿劑可以確保水鈉能夠迅速清除而不至于造成心力衰竭加重。有一系列的臨床試驗證實了這種方法對于頑固性心力衰竭有效，可以更快的降低腦鈉肽（BNP），減少住院時間，減少再住院率和病死率，改善心力衰竭癥狀[17-19]。但是仍需要大規(guī)模臨床試驗來驗證這一結(jié)果。

4 ADHF時利尿劑的使用

對于伴有低灌注的ADHF患者，在達到足夠灌注前，應(yīng)避免使用利尿劑。ADHF治療的宗旨是根據(jù)患者水鈉潴留的情況，保持出入量負平衡約500～5 000ml/d，逐漸過渡到出入量平衡。注意防止低血容量、低鉀和低鈉血癥發(fā)生。對于射血分數(shù)保留的心力衰竭，利尿劑使用不宜過度，以免前負荷過度降低而致低血壓。

ADHF治療時利尿劑最佳的使用劑量和給藥方式還未明確。通常認為，大劑量的利尿劑使用刺激了RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，將會導(dǎo)致不良的預(yù)后，因此應(yīng)該避免使用大劑量利尿劑。DOSE試驗評估了ADHF患者利尿劑的使用劑量和方法[20]。308例急性失代償心力衰竭患者隨機分為靜脈接受呋塞米2次/d或者是持續(xù)給藥，使用低劑量（等于患者之前的口服劑量）或者高劑量（2.5倍之前的口服劑量）。所有的患者均接受了每12h的靜脈彈丸式給藥和靜脈持續(xù)給藥，其中一種給藥方式包含了呋塞米，另一種給的是0.9%氯化鈉注射液。盡管患者癥狀的全面評估（首要指標）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是在一些二級指標包括緩解呼吸困難、改變體重、凈液體丟失等，高劑量組有更有利的結(jié)果。腎功能的惡化，定義為隨機分組后72h內(nèi)，血肌酐水平的增加＞3mg/L（265.2μmol/L），在高劑量組的發(fā)生率比低劑量組更高。然而，接下來的事后分析顯示，初始血肌酐水平的增加反而與更好的長期臨床結(jié)果相關(guān)[21]。盡管使用大劑量利尿劑可能激活RAAS系統(tǒng)，但是，隨機到高劑量組的患者并沒有更強的RAAS系統(tǒng)激活[22]。因此，雖然觀察性資料顯示高劑量利尿劑與心力衰竭患者的死亡風(fēng)險增加相關(guān)，DOSE試驗則顯示高劑量利尿劑治療是合理的。

在DOSE試驗的首要終點上（患者癥狀的全面評估和72h的血肌酐水平改變），彈丸式給藥和持續(xù)靜脈給藥差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在一些更小規(guī)模的臨床試驗中，持續(xù)靜脈給藥雖然能夠使BNP的降幅更大，但是卻導(dǎo)致了腎功能的惡化，增加了再住院率和病死率[23-24]。彈丸式給藥的低血鉀發(fā)生率更低[25]。值得注意的是，在DOSE試驗中，負荷劑量仍舊是彈丸式給藥，負荷劑量的給予會加速穩(wěn)定狀態(tài)的獲得。而且，研究未入選利尿劑抵抗的患者和顯著腎功能損害的患者。因此，大劑量呋塞米（之前口服劑量的2.5倍），2次/d給藥，對于大多數(shù)患者來說是合理的。特殊臨床特點的患者（利尿劑抵抗、心腎綜合征、嚴重的右心室功能不全）可能對持續(xù)性給藥有更好的反應(yīng)。考慮到利尿劑潛在的腎臟損害和神經(jīng)體液的激活，應(yīng)該著眼于如何最小化使用利尿劑以達到預(yù)期目標，ADHF患者利尿劑的起始用量應(yīng)等于或超過長期每日所用劑量。之后，根據(jù)患者的體重變化，逐漸調(diào)整利尿劑的使用劑量，采用階梯式的給藥方式，有可能避免利尿劑抵抗的出現(xiàn)。開始時可以采用2次/d的彈丸式給藥方式，效果不好者可以改用持續(xù)靜脈給藥。對于一些心力衰竭癥狀穩(wěn)定的患者，可以考慮撤除利尿劑的使用。評估穩(wěn)定性心力衰竭撤除利尿劑是否合理的臨床試驗正在進行中[26]。

5 展望

總的來說，合理使用利尿劑是心力衰竭治療的基礎(chǔ)。理解利尿劑的藥理學(xué)特點和藥代動力學(xué)特點有助于我們更安全有效的使用利尿劑。對于急性失代償性心力衰竭以及利尿劑抵抗的患者，需要更多大規(guī)模臨床試驗來指導(dǎo)利尿劑的使用，進一步改善心力衰竭患者的治療。

[1]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志,2014,42（2）∶ 98-122.doi：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.02.004.

[2]Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America[J].J Am Coll Cardiol,2017,70（6）∶ 776-803.doi：10.1016/j.jacc.2017.04.025.

[3]Ponikowski P,VoorsAA,Anker SD,et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：The Task Forcefor thediagnosisand treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology（ESC）.Developed with the spec-ial contribution of the Heart Failure Association（HFA）of the ESC[J].EurJHeartFail,2016,18（8）∶ 891-975.doi：10.1002/ejhf.592.

[4]Carlstrom M,Wilcox CS,Arendshorst WJ.Renal autoregulation in health and disease[J].Physiol Rev,2015,95（2）∶ 405-511.doi：10.1152/physrev.00042.2012.

[5]KepplerD.Multidrugresistanceproteins（MRPs,ABCCs）：importance for pathophysiology and drug therapy[J].Handb Exp Pharmacol,2011,20（1）∶ 299-323.doi：10.1007/978-3-642-14541-4_8.

[6]Kim GJ,Capparelli E,Romanowski G,et al.Development of Tolerance to Chronic Intermittent Furosemide Therapy in Pediatric Patients[J].J PediatrPharmacolTher,2017,22（6）∶ 394-398.doi：10.5863/1551-6776-22.6.394.

[7]Valente MA,Voors AA,Damman K,et al.Diuretic response in acute heart failure：clinical characteristics and prognostic significance[J].E-ur Heart J,2014,35（19）∶ 1284-1293.doi：10.1093/eurheartj/ehu065.

[8]Ter Maaten JM,Rao VS,Hanberg JS,et al.Renal tubular resistance is the primary driver for loop diuretic resistance in acute heart failure[J].EurJHeartFail,2017,19（8）∶ 1014-1022.doi：10.1002/ejhf.757.

[9]Trullas JC,Morales-Rull JL,Casado J,et al.Rationale and Design of the"Safety and Efficacy of the Combination of Loop with ThiazidetypeDiureticsin Patients with Decompensated Heart Failure（CLOROTIC)Trial："ADouble-Blind,Randomized,Placebo-ControlledStudy toDeterminetheEffect of Combined DiureticTherapy（Loop Diuretics With Thiazide-Type Diuretics)Among Patients With Decompensated Heart Failure[J].J Card Fail,2016,22（7）∶ 529-536.doi：10.1016/j.car-dfail.2015.11.003.

[10]Gheorghiade M,Konstam MA,Burnett JC,et al.Short-term clin-ical effects of tolvaptan,an oral vasopressin antagonist,in patients hospitalized for heart failure：the EVEREST Clinical Status Trials[J].Jama,2007,297（12）∶ 1332-1343.doi：10.1001/jama.297.12.1332.

[11]GheorghiadeM,PangPS,AmbrosyAP,etal.A comprehensive,longitudinal description of the in-hospital and post-discharge clinical,laboratory,and neurohormonal course of patients with heart failure who die or are rehospitalized within 90 days：analysis from the EV-EREST trial[J].Heart Fail Rev,2012,17（3）∶ 485-509.doi：10.1007/s10741-011-9280-0.

[12]Eng M,Bansal S.Use of natriuretic-doses of spironolactone for treatment of loop diuretic resistant acute decompensated heart failure[J].Int J Cardiol,2014,170（3）∶ e68-69.doi：10.1016/j.ijcard.2013.11.023.

[13]Ferreira JP,Girerd N,Medeiros PB,et al.Spot urine sodium excretion as prognostic marker in acutely decompensated heart failure：the spironolactone effect[J].Clin Res Cardiol,2016,105（6）∶ 489-507.doi：10.1007/s00392-015-0945-x.

[14]ChenHH,AnstromKJ,GivertzMM,etal.Low-dosedopamineor lowdosenesiritideinacuteheartfailurewithrenaldysfunction：theROSE acute heart failure randomized trial[J].Jama,2013,310（23）∶2533-2543.doi：10.1001/jama.2013.282190.

[15]WanSH,StevensSR,BorlaugBA,etal.DifferentialResponseto Low-Dose Dopamine or Low-Dose Nesiritide in Acute Heart Failure With Reduced or Preserved Ejection Fraction：Results From the ROSE AHF Trial（Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure）[J].Circ Heart Fail,2016,9（8）∶ doi：10.1161/circheartfailure.115.002593.

[16]Bart BA,Goldsmith SR,Lee KL,et al.Ultrafiltration in decompensatedheartfailurewithcardiorenalsyndrome[J].NEnglJMed,2012,367（24）∶ 2296-2304.doi：10.1056/NEJMoa1210357.

[17]Gandhi S,Mosleh W,Myers RB.Hypertonic saline with furose-mide for the treatment of acute congestive heart failure：a systematic review and meta-analysis[J].Int J Cardiol,2014,173（2）∶ 139-145.doi：10.1016/j.ijcard.2014.03.020.

[18]Wan Y,Li L,Niu H,et al.Impact of Compound Hypertonic Saline Solution on Decompensated Heart Failure[J].Int Heart J,2017,58（4）∶ 601-607.doi：10.1536/ihj.16-313.

[19]Yayla C,Akyel A,Canpolat U,et al.Comparison of three diuretic treatment strategies for patients with acute decompensated heart failure[J].Herz,2015,40（8）∶ 1115-1120.doi：10.1007/s00059-015-4327-y.

[20]Felker GM,LeeKL,Bull DA,et al.Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure[J].N Engl J Med,2011,364（9）∶ 797-805.doi：10.1056/NEJMoa1005419.

[21]Brisco MA,Zile MR,Hanberg JS,et al.Relevance of Changes in Serum Creatinine During a Heart Failure Trial of Decongestive Strategies：Insights From the DOSE Trial[J].J Card Fail,2016,22（10）∶753-760.doi：10.1016/j.cardfail.2016.06.423.

[22]Mentz RJ,Stevens SR,DeVore AD,et al.Decongestion strategies and renin-angiotensin-aldosterone system activation in acute heart failure[J].JACCHeartFail,2015,3（2）∶ 97-107.doi：10.1016/j.jchf.2014.09.003.

[23]Palazzuoli A,Pellegrini M,Ruocco G,et al.Continuous versus bolus intermittent loop diuretic infusion in acutely decompensated heart failure：a prospective randomized trial[J].Crit Care,2014,18（3）∶R134.doi：10.1186/cc13952.

[24]Palazzuoli A,Pellegrini M,Franci B,et al.Short and long-term effects of continuous versus intermittent loop diuretics treatment in acute heart failure with renal dysfunction[J].Intern Emerg Med,2015,10（1）∶ 41-49.doi：10.1007/s11739-014-1112-5.

[25]Llorens P,Miro O,Herrero P,et al.Clinical effects and safety of different strategies for administering intravenous diuretics in acutely decompensated heart failure：a randomised clinical trial[J].Emerg Med J,2014,31（9）∶ 706-713.doi：10.1136/emermed-2013-202526.

[26]daRosaPR,RohdeLE,Doebber M,et al.Rational and design of a randomized,double-blind,multicenter trial to evaluate the safety and tolerability of furosemide withdrawal in stable chronic outpatients with heart failure：The ReBIC-1 trial[J].Am Heart J,2017,194∶125-131.doi：10.1016/j.ahj.2017.08.012.