中西醫(yī)結(jié)合治療Vogt-小柳原田綜合征2例及病案分析

安瑞麗 張懷亮徐 進(jìn)

（1河南中醫(yī)藥大學(xué)研究生2016級(jí)，河南 鄭州 450000；2河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病四區(qū)，河南 鄭州 450000）

Vogt-小柳原田綜合征 （VKHS）是一種累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，常侵犯帶色素的組織，如葡萄膜、腦膜、內(nèi)耳及皮膚[1]，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。主要表現(xiàn)為彌散性葡萄膜炎、神經(jīng)癥狀、聽(tīng)力障礙、皮膚脫色素、毛發(fā)變白或脫落等[2]?？紤]這些癥狀分別是由于自身抗體侵犯了腦膜、內(nèi)耳、前庭神經(jīng)、皮膚的黑色素細(xì)胞相關(guān)抗原引起炎癥所致[3]。其發(fā)病快、進(jìn)展快、反復(fù)發(fā)作、致盲率高。也有合并腦實(shí)質(zhì)、脊髓的報(bào)告[4-6]，考慮為人髓鞘堿性蛋白相關(guān)的自身免疫反應(yīng)[7]。首發(fā)癥狀多樣，臨床中可因其他系統(tǒng)受累癥狀收治入院，在診斷中漏診誤診率高。VKHS主要發(fā)生于30～40歲年齡段，但也有報(bào)道證實(shí)其可發(fā)生于兒童期。雖然好發(fā)于有色人種，但是影響VKHS發(fā)病的首要因素是遺傳背景，而不是皮膚顏色的深淺?，F(xiàn)將河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年、2017年收治的2例VKHS報(bào)道如下。

1 臨床資料

案1患者，張某，男，41歲，以發(fā)作性頭痛20天為主訴于2017年5月1日入院，2017年4月10日起患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，每次持續(xù)約2秒鐘，發(fā)作頻繁，部位不固定，以雙耳后為著，伴有雙眼視物模糊、瘙癢干澀，目睛、眼眶疼痛，曾服用布洛芬不能止痛，后出現(xiàn)聽(tīng)力下降。查體：神清、高級(jí)皮層功能正常，雙眼結(jié)膜充血，視力下降、右眼外展受限，余各項(xiàng)運(yùn)動(dòng)充分，余陽(yáng)性體征為頸稍強(qiáng)，頦下兩指。血、尿、大便常規(guī)、生化、自身免疫、腫瘤標(biāo)志物等未見(jiàn)明顯異常，入院第2天腰椎穿刺測(cè)顱內(nèi)壓220 mmH2O。腦脊液示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)：80×106/L，淋巴細(xì)胞：79%，蛋白定性：弱陽(yáng)性，蛋白定量：461.6 mg/L（150～450 mg/L），EB病毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體陽(yáng)性。眼部超聲：雙眼視網(wǎng)膜淺脫離；雙眼球壁不均勻增厚；雙眼玻璃體混濁。FFA示：雙眼虹膜表面熒光滲漏明顯，視盤(pán)呈高熒光。印象：左眼葡萄膜炎。頭顱MRI及MRA、頭顱增強(qiáng)未見(jiàn)明顯異常。給予甲強(qiáng)龍1000 mg連用5天后改為口服激素并逐漸減量至維持量，并給予妥布霉素地塞米松眼液、普拉洛芬滴眼液、復(fù)方托吡卡胺滴眼液點(diǎn)眼。激素使用第1天頭痛、眼珠疼痛腫脹明顯好轉(zhuǎn)，視力、視物變形未明顯好轉(zhuǎn)。并口服中藥：柴胡10 g，黃芩9 g，夏枯草30 g，白芍15 g，生地黃12 g，牡丹皮9 g，麥冬15 g，桑葉60 g，炙枇杷葉15 g，鉤藤30 g，菊花15 g，茵陳30 g，白茅根15 g，滑石15 g，黨參15 g，生甘草10 g，全蝎10 g，蜈蚣3條。服用7付后頭痛，雙眼瘙癢干澀、目睛、眼眶疼痛消失，視力明顯好轉(zhuǎn)。

案2患者張某，44歲，以持續(xù)性頭痛20天，加重伴聽(tīng)力下降3天為主訴于2016年10月10日入我院，2016年9月20日患者出現(xiàn)持續(xù)性頭痛、伴發(fā)熱，體溫最高至39.0℃，無(wú)明顯其他癥狀，于北京市某醫(yī)院就診，未明確診斷，給予抗生素、止痛藥治療，未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，后仍間斷發(fā)熱、并相繼出現(xiàn)視物模糊、雙眼酸脹、畏光、聽(tīng)力下降，入院治療，查體：神清、高級(jí)皮層功能正常，雙眼結(jié)膜充血，視力下降、對(duì)光反射遲鈍，余陽(yáng)性體征為雙側(cè)病理征陽(yáng)性、克氏征陽(yáng)性。查血常規(guī)示：白細(xì)胞：19.2×109/L，中性細(xì)胞比：83.6%。腰椎穿刺測(cè)腦脊液壓力：75 mmH2O，潘氏試驗(yàn) （+），腦脊液糖：4.74 mmol/L，腦脊液氯：124 mmol/L，腦脊液蛋白：26 mg/L。頭顱MRI：無(wú)明顯異常。初步診斷為“病毒性腦炎”，給予醒腦靜、抗病毒、抗生素治療，效不顯，遂請(qǐng)眼科會(huì)診，測(cè)眼壓：R：7 mmHg，L：5 mmHg；檢查示：瞼、球結(jié)膜充血 （++），角膜后可見(jiàn)羊脂樣Kp，觸內(nèi)皮皺褶，閃輝 （++），可見(jiàn)大量房水，虹膜紋理不清、腫脹，右后虹膜后粘連。診斷為葡萄膜炎。給予妥布霉素地塞米松、雙氯芬酸鈉眼液、阿托品眼用凝膠治療，并給予甲強(qiáng)龍1000 mg連用5天，后頭痛、眼痛較前好轉(zhuǎn)，并口服中藥：柴胡10 g，黃芩9 g，桂枝10 g，夏枯草30 g，白芍15 g，生地黃12 g，牡丹皮9 g，麥冬15 g，桑葉60 g，炙枇杷葉15 g，鉤藤30 g，白茅根15 g，滑石15 g，黨參15 g，防風(fēng)10 g，生甘草10 g。服用14付后頭痛、發(fā)熱消失，目睛、眼眶疼痛明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

VKHS是我國(guó)常見(jiàn)的一種葡萄膜炎類(lèi)型，其發(fā)病迅速、易反復(fù)發(fā)作、病程進(jìn)展快，致盲率較高。其反復(fù)發(fā)作的特征與其自身免疫性相關(guān)，致盲率高與其誤診、漏診率高息息相關(guān)。該病首發(fā)癥狀多樣，臨床中可因眼部、耳部、皮膚、腦膜炎等各種疾病入院，另有合并腦實(shí)質(zhì)及脊髓損害的報(bào)告。2002年Iwata[4]等報(bào)道1例合并皮層損害的以反復(fù)癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)的VKHS患者，Dahbour[5]報(bào)道1例合并急性橫貫型脊髓損害和腦損害的VKHS患者，2014年首都醫(yī)科大學(xué)唐毅教授[6]報(bào)道1例合并孤立性脊髓損害的VKHS患者。他們都經(jīng)過(guò)規(guī)律的激素及免疫抑制劑治療，得到顯著改善。Smith和Rosenbaum[8]的回顧性研究表明，56%的VKHS患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)。其中包括假性腦膜炎、腦實(shí)質(zhì)及脊髓的表現(xiàn)。由于患者合并視力損害、腦實(shí)質(zhì)、脊髓病變，臨床起初可誤診為腦腫瘤、視神經(jīng)脊髓炎、多發(fā)性硬化等。可結(jié)合臨床癥狀及通過(guò)血液、腦脊液、MRI檢查等以鑒別診斷。若不明確該病特征，臨床醫(yī)生常常局限于本科治療而導(dǎo)致病情進(jìn)一步發(fā)展，延誤治療。VKHS的病因及發(fā)病機(jī)制至今存在遺傳、炎癥及自身免疫3種假說(shuō)[9]。目前研究多傾向于自身免疫性疾病，認(rèn)為VKHS綜合征的發(fā)生是機(jī)體對(duì)黑色素相關(guān)抗原和視網(wǎng)膜S抗原、光感受器間維生素 A類(lèi)結(jié)合蛋白等的自身免疫反應(yīng)所致。因此有研究發(fā)現(xiàn)黑種人、黃種人較白種人發(fā)病率為高[10]。而酪氨酸、人髓鞘堿性蛋白或其他相關(guān)蛋白可能為潛在的靶抗原，合并并不存在黑色素細(xì)胞的脊髓病變考慮可能與此相關(guān)[7]。

該病Moorthy等[11]將其分為4期： （1）前驅(qū)期：突然發(fā)病，常有感冒癥狀，如頭痛、頭 暈、耳 鳴，嚴(yán)重者有腦膜刺激癥狀，腦脊液淋巴細(xì)胞和蛋白升高。僅持續(xù)1～2周，以后逐漸恢復(fù)正常； （2）葡萄膜炎期：前驅(qū)期后3～5天出現(xiàn)眼部癥狀，視力高度減退。 （3）恢復(fù)期：眼部癥狀逐漸消退，前節(jié)可遺留虹膜后粘連，視網(wǎng)膜下液體吸收，視網(wǎng)膜復(fù)位。眼底色素脫失形成晚霞樣眼底，并有大小不等色素斑和色素脫失斑，視乳頭周?chē)谢野咨s暈； （4）慢性復(fù)發(fā)期：反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，表現(xiàn)為肉芽腫性炎癥，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至失明。脫發(fā)、白發(fā)、白癜風(fēng)多發(fā)生在眼病開(kāi)始后數(shù)周或數(shù)月，一般5～6個(gè)月恢復(fù)。該2項(xiàng)病例入院時(shí)均在葡萄膜炎期。大多數(shù)病人常在前驅(qū)期未予以重視及臨床醫(yī)生的誤診漏診而常于葡萄膜炎期才明確診斷，開(kāi)始正規(guī)系統(tǒng)治療，而到達(dá)此期常常會(huì)遺留不同程度的視覺(jué)癥狀。

目前，VKHS尚無(wú)特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，最新標(biāo)準(zhǔn)為2007年由Rao等[12]在 2001年修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上修改后提出的。認(rèn)為VKHS是一種獨(dú)立性疾病，在不同病程階段表現(xiàn)各異。根據(jù)所出現(xiàn)的臨床癥狀和體征的不同，將VKHS分為完全性、不完全性和可疑性。新標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)確診病例應(yīng)具有完整病史、體格檢查和相關(guān)輔助檢查資料，并排除眼部外傷或手術(shù)史。該2項(xiàng)病例均屬完全性VKHS。

3 中西醫(yī)治療及預(yù)后

3.1 西醫(yī)方面 一經(jīng)明確診斷，在早期主要應(yīng)用系統(tǒng)的大劑量糖皮質(zhì)激素治療，一般可獲得良好的視力預(yù)后，但是如果診斷不及時(shí)，或者誤診漏診，治療不系統(tǒng)，則會(huì)出現(xiàn)炎癥反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，最終導(dǎo)致眼部出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。至此，基礎(chǔ)治療藥物依然是糖皮質(zhì)激素，以抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定毛細(xì)血管通透性，從而減少組織滲出，盡快控制炎癥反應(yīng)。另外大多數(shù)患者常合有葡萄膜炎，需要根據(jù)葡萄膜炎的分期正確使用睫狀肌麻痹劑、糖皮質(zhì)激素及非甾體消炎藥滴眼，以抑制炎癥發(fā)生，防止眼部并發(fā)癥。對(duì)于激素效果不佳及副作用較大者亦可選用免疫抑制劑。并且需要長(zhǎng)期維持治療，盡可能防止復(fù)發(fā)。本組2例病例中一例入院即明確診斷，給予大量激素治療，后逐漸減量至維持劑量口服；另一例先診斷為病毒性腦膜炎，給予抗病毒、抗感染等治療無(wú)效，后診斷明確后立即給予激素合并相關(guān)眼藥治療，病情明顯好轉(zhuǎn)。

3.2 中醫(yī)方面 該病發(fā)病部位主要在頭面部，以頭痛、目睛干澀疼痛、視物模糊、聽(tīng)力下降為主要表現(xiàn)，中醫(yī)辨其病位主要在肝膽，久則及腎，而且本病多發(fā)生在青壯年，故而實(shí)證為多。本組2例病例均值壯年，血?dú)馔?，多發(fā)為實(shí)證，結(jié)合兩者皆有頭痛、目睛紅染、視物不清、耳痛辨證為肝火旺盛，木火刑金，化火傷陰。肝火熾盛，循經(jīng)上攻頭目，故見(jiàn)頭痛、目睛疼痛。肝熱移膽，上沖于耳，故見(jiàn)耳鳴、耳后疼痛等。目為肝木之竅，若火勝則木火相煽，目睛疼痛腫脹。以五倫學(xué)說(shuō)，白睛屬肺，瞳仁屬腎，若肝火上炎，灼傷肺金，則白睛內(nèi)赤脈彌漫、色澤鮮紅。肝火旺盛、耗竭腎陰，反映在肝之竅，則視物模糊、羞明畏光。病癥治療不及，則易傷陰，況 “年四十而陰氣自半”，而陰虛又多發(fā)在肝腎之臟。方中可用夏枯草苦寒入肝經(jīng)，亦為目珠疼痛之良藥。牡丹皮清肝經(jīng)熱盛；生地黃、白芍以補(bǔ)血養(yǎng)肝；木火刑金，肺經(jīng)熱盛，加枇杷葉可清肺熱，并添 “佐金平木”之功。再加黨參、麥冬以補(bǔ)肺氣，制肺金，肺陰充、肺氣足，則可生腎水，腎水足又可達(dá) “滋水涵木”之意。另患者主為頭痛，可取輕清上揚(yáng)之桑菊、鉤藤類(lèi)藥以引領(lǐng)諸藥以達(dá)上竅，亦可平抑肝陽(yáng)、清頭目之熱壅，在下取滑石、甘草等以利濕熱，使邪熱從小便而去。疼痛劇烈，主有瘀，取專(zhuān)入肝經(jīng)之全蝎、蜈蚣以達(dá)搜風(fēng)通絡(luò)、活血化瘀、消腫止痛之效。本組2例患者均以此辨證治療，頭痛、目痛等癥狀得到顯著緩解，尤其對(duì)于激素副作用大、免疫抑制劑效果欠佳者可明顯改善臨床癥狀，對(duì)于預(yù)后如何，尚需進(jìn)一步追蹤療效。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并眼部、耳部、皮膚等病變，早期應(yīng)及時(shí)排除病毒性腦炎、視神經(jīng)脊髓炎、眼部本身病變等，正確認(rèn)識(shí)實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查，充分認(rèn)識(shí)VKHS的臨床特征、病程，符合標(biāo)準(zhǔn)后及早應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，防止病情進(jìn)一步發(fā)展，并注意預(yù)防激素及免疫抑制劑可能造成的反應(yīng)，如低血糖、低鈣及骨髓抑制，繼發(fā)全身感染等。同時(shí)要認(rèn)識(shí)中醫(yī)在治療本病的獨(dú)特作用，減輕臨床癥狀，盡早控制病情，減少并發(fā)癥的發(fā)生?？v觀(guān)方藥，一者順應(yīng) “肝體陰而用陽(yáng)”，肝陽(yáng)亢盛者多因肝陰虧，清肝熱時(shí)亦加用養(yǎng)肝陰之品以治本。二者，從五行生克制化論治，如取金生水、佐金平木、滋水涵木之意。三者，用藥之部位，上下分治，因勢(shì)利導(dǎo)。

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