Betatrophin與代謝性疾病的研究進(jìn)展

冷家樂 李曉佩 金勇君

1 Betatrophin的認(rèn)識

2013年Yi、Melton等人[1]通過胰島素抵抗小鼠體內(nèi)識別出一種新型分泌蛋白，將其命名為betatrophin。他們表明將含有betatrophin表達(dá)的載體注射到實(shí)驗(yàn)組胰島素抵抗的小鼠體內(nèi)，betatrophin能夠明顯促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖，并且能夠改善糖耐量以及降低空腹葡萄糖。雖然2015年COX等人利用與Melton團(tuán)隊(duì)相同的方法研究顯示血清betatrophin超表達(dá)的小鼠與對照組相比餐后血糖及糖耐量相似，并不能促進(jìn)β細(xì)胞增殖[2]，而且Yi等人后期進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)后也否定了這一觀點(diǎn)，但仍有許多研究團(tuán)隊(duì)支持這一觀點(diǎn)，正如Jiao等人[3]采用Yi團(tuán)隊(duì)的研究方法發(fā)現(xiàn)無論將小鼠的β細(xì)胞置于胰島原位置還是移植于腎被膜下，血清betatrophin均能刺激β細(xì)胞DNA復(fù)制使β細(xì)胞生成明顯增加。最近有報(bào)道稱超表達(dá)betatrophin的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADMSCs-BET）可能通過增加糖尿病患者內(nèi)源性胰島素生成細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)而取代胰島素皮下注射治療[4]。而對這種細(xì)胞的移植和基因治療可能會為糖尿病的傳統(tǒng)治療方式提供一種新思路。

Betatrophin也被稱作血管緊張素樣蛋白8（ANGPTL8），是血管緊張素樣蛋白家族（ANGPTLs）的一員。研究發(fā)現(xiàn)ANGPTL3主要通過可逆性地抑制脂蛋白脂酶活化來調(diào)節(jié)血清甘油三酯和膽固醇水平，而ANGPTL8能夠促進(jìn)ANGPTL3的裂解進(jìn)而增加ANGPTL3的活化作用。相關(guān)報(bào)道顯示在肥胖和糖尿病人群中血清ANGPTL3、4、8水平均明顯升高，這些蛋白相互作用共同參與糖代謝及脂代謝[5]。本文主要通過大量臨床研究來闡述betatrophin在各代謝性疾病中的作用，以便為后期探索betatrophin的病理生理機(jī)制提供理論依據(jù)。

2 Betatrophin與糖尿病的關(guān)系

2013年Yi等人[1]發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗的小鼠體內(nèi)血清betatrophin參與糖代謝過程，能夠明顯改善其糖耐量。研究顯示betatrophin可能與1型糖尿病、2型糖尿病以及妊娠糖尿病均存在一定聯(lián)系。

2.1 Betatrophin與1型、2型糖尿病的關(guān)系

Espes等人[6]首次發(fā)現(xiàn)血清betatrophin水平在1型糖尿病患者體內(nèi)明顯升高。2014年該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)血清betatrophin水平在2型糖尿病患者體內(nèi)亦明顯升高，并且與胰島素抵抗及甘油三酯相關(guān)[7]。針對這一觀點(diǎn)目前仍存在爭議，Abu-Farha等人[8]發(fā)現(xiàn)T2DM人群中血清betatrophin與血糖、胰島素抵抗不存在相關(guān)性，但大部分臨床研究均支持Espes的觀點(diǎn)，如Xie等人[9]研究結(jié)果顯示2型糖尿病患者血清betatrophin水平明顯升高，同時該團(tuán)隊(duì)新發(fā)現(xiàn)血清betatrophin水平與性別有關(guān)，其中2型糖尿病男性患者血清betatrophin水平較糖耐量正常的男性人群明顯升高，但在女性研究對象中并未發(fā)現(xiàn)該特點(diǎn)。在2型糖尿病患者中血清betatrophin表達(dá)增加可能歸因于機(jī)體的自我代償機(jī)制，一方面血清betatrophin存在能夠代償胰島素抵抗的能力；另一方面血清betatrophin能夠通過提高血糖濃度促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖以及胰島素的分泌。近期發(fā)現(xiàn)血清betatrophin水平與糖尿病各種并發(fā)癥之間存在一定聯(lián)系。2016年Chen等人研究顯示2型糖尿病患者血清betatrophin明顯升高，同時隨著尿蛋白逐漸增多，血清betatrophin水平亦逐漸升高。血清betatrophin可能與糖尿病腎病的進(jìn)展有關(guān)[10]。2017年國內(nèi)發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中，血清betatrophin水平與尿白蛋白肌酐比有關(guān)，與非糖尿病人群及非合并蛋白尿的糖尿病患者相比，2型糖尿病合并蛋白尿患者的血清betatrophin水平明顯升高，并且隨著二者之間存在明顯相關(guān)性。這與Chen等人的研究存在一致性。2015年Wang等人[11]報(bào)道稱血清betatrophin水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)。

2.2 Betatrophin與妊娠糖尿病的關(guān)系

2013年Metlon研究團(tuán)隊(duì)[1]在發(fā)現(xiàn)betatrophin的同時也發(fā)現(xiàn)妊娠期小鼠體內(nèi)betatrophin表達(dá)明顯升高。早期相關(guān)研究也表明懷孕期間人體內(nèi)血清betatrophin水平較前下降，并且其與β細(xì)胞增殖、胰島素抵抗無關(guān)[12]。2016年Huang等[13]研究發(fā)現(xiàn)無論糖耐量是否正常，孕婦的血清betatrophin明顯升高，并且妊娠糖尿病女性血清betatrophin水平升高尤為明顯。眾所周知，妊娠糖尿病對孕產(chǎn)婦及胎兒長期的糖代謝均會產(chǎn)生嚴(yán)重影響。為了調(diào)查患有妊娠糖尿病的孕婦其胎兒血清betatrophin水平變化，2016年Xie等人[14]選取54位曾于妊娠24～28周行口服糖耐量試驗(yàn)，現(xiàn)已行剖腹產(chǎn)手術(shù)的產(chǎn)婦作為研究對象，發(fā)現(xiàn)妊娠糖尿病孕婦臍帶血betatrophin水平明顯升高，同時臍帶血betatrophin水平與孕婦高血糖和胎兒胰島素抵抗密切相關(guān)，血清betatrophin水平可能預(yù)示著妊娠糖尿病對其后代新陳代謝過程存在長期影響。

3 Betatrophin與肥胖的關(guān)系

肥胖與胰島素抵抗密切相關(guān)。Betatrophin在胰島素抵抗通路的兩個關(guān)鍵組織（肝臟和脂肪組織）中表達(dá)，已有研究顯示在肥胖人群中血清betatrophin水平升高，經(jīng)運(yùn)動鍛煉3個月后，血清betatrophin水平明顯下降[15]。Guo等人[16]發(fā)現(xiàn)不論肥胖還是糖尿病患者，超重人群血清betatrophin水平顯著升高，并且betatrophin與胰島素抵抗有關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)減重手術(shù)治療的肥胖患者能夠影響血清betatrophin水平變化。相關(guān)研究人員采用不同減重方式分別測定血清betatrophin水平，發(fā)現(xiàn)100例經(jīng)減重手術(shù)治療的肥胖患者血清betatrophin水平明顯改變，并且減重后的患者血清betatrophin水平與高密度脂蛋白濃度改變有關(guān)[17]。同時2015年Guo等人[16]通過隨訪34位患有2型糖尿病的肥胖患者1年，發(fā)現(xiàn)該人群經(jīng)胃旁路減重手術(shù)治療后血清betatrophin水平顯著下降，同時血清betatrophin能夠調(diào)控血糖水平及胰島素的分泌?？傊逝只颊呓?jīng)過減重后血清betatrophin水平較前顯著下降，這也從側(cè)面印證了血清betatrophin水平與糖代謝及脂代謝密切相關(guān)。

4 小結(jié)

總而言之，betatrophin可能參與糖脂代謝調(diào)節(jié)，目前betatrophin如何在糖尿病、肥胖等代謝性疾病中發(fā)揮作用，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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