糖尿病腎病與主要細胞因子的關(guān)系

郭思琪，張明月，張 琳，齊淑芳

(佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154007)

0 引言

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)早期最主要的病變?yōu)槟I小球、腎小管肥大；腎小球基底膜增厚，細胞外基質(zhì)積聚。晚期腎小球纖維化、硬化，最終出現(xiàn)腎功能衰竭[1]，是糖尿病最常見的可能致死亡的微血管并發(fā)癥之一。目前DN的發(fā)病機制尚未完全闡明，研究顯示[2]可能是多因素綜合作用的結(jié)果，如，糖脂代謝異常；腎小球血流動力學(xué)障礙；高血壓；遺傳因素；氧化應(yīng)激；細胞因子等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子與DN的發(fā)生發(fā)展有著極其密切的關(guān)系，本文就DN與主要細胞因子的關(guān)系進行綜述，為DN的早期診斷和治療提供有價值的參考。

1 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)是Carswell等與1975年在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，因其能使小鼠腫瘤組織發(fā)生血壞死，并能殺傷某些腫瘤細胞而得名。在腫瘤壞死因子家族中，TNF-α的抗腫瘤作用最強。它主要是由活化的巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生的一種細胞因子，具有廣泛的生物效應(yīng)，是機體免疫功能與炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。低濃度的TNF-α對腫瘤具有特異性殺傷作用，但大量的TNF-α可以破壞機體的免疫平衡，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

目前的文獻顯示，糖尿病患者及血清以及尿中TNF-α水平均顯著升高，并且血清TNF-α水平與DN患者病情的發(fā)展以及空腹血糖之間都存在顯著相關(guān)性。糖尿病人體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，以及長期高血糖環(huán)境的非糖基化終末產(chǎn)物、代謝紊亂、血流動力學(xué)改變等均可以使糖尿病患者血、尿以及腎臟局部TNF-α增多，大量的TNF-α可能通過以下途徑造成DN腎臟損傷：①刺激腎小球系膜細胞產(chǎn)生氧自由基，從而腎內(nèi)過氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物堆積，引起腎小球基底膜損傷；②誘導(dǎo)腎小球內(nèi)多種炎癥介質(zhì)的生成，如白三烯、白細胞介素、前列腺素等，這些物質(zhì)使腎小球毛細血管通透性增強，導(dǎo)致腎小球損傷；③促進腎小球系膜細胞釋放縮血管物質(zhì)如血小板活化因子、內(nèi)皮素-1等，使血管收縮，從而引起腎小球血流動力學(xué)障礙，腎小球血流量和腎小球濾過率下降。④可以不依賴血流動力學(xué)改變或新生炎癥介質(zhì)等作用而對腎小球、腎小球系膜及上皮細胞造成直接細胞毒性作用，損傷細胞；⑤激活腎小球內(nèi)凝血機制并抑制抗凝機制，對腎小球內(nèi)皮造成損傷；⑥通過啟動TNF-R1相關(guān)死亡(TRADD)結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)內(nèi)Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(FADD)誘導(dǎo)腎小球內(nèi)多種細胞凋亡，造成腎臟損傷。Vasylyeva等[3]發(fā)現(xiàn),TNF-α誘導(dǎo)腎小球系膜細胞凋亡中，生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用，提出了一種新的TNF-α誘導(dǎo)腎臟細胞凋亡的機制。

2 轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)

TGF-β是由多種具有共同生物學(xué)特性的信號分子組成的TGF-β超家族，因其能使正常的成纖維細胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，即在表皮生長因子(EGF)同時存在的條件下，改變成纖維細胞貼壁生長特性而獲得在瓊脂中生長的能力，并失去生長中密度信賴的抑制作用而得名，體內(nèi)多種細胞均可分泌TGF-β，對細胞的生長、分化和免疫功能發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。許多細胞表面都有TGF-β受體，目前發(fā)現(xiàn)的TGF-β受體有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種類型，其中Ⅲ型受體是TGF-β主要的受體，可能在其傳導(dǎo)通路中發(fā)揮主要作用。

糖尿病患者持續(xù)慢性的高血糖、糖基化終末產(chǎn)物以及氧化應(yīng)激等，均可刺激TGF-β的表達。有文獻報道，DN患者及模型動物血清中TGF-β及其受體水平表達均上調(diào)，且與DN腎臟病變呈正相關(guān)。DN患者腎小球、腎小管內(nèi)TGF-β表達水平也升高，說明TGF-β在DN中發(fā)揮了重要的作用。TGF-β可能通過以下環(huán)節(jié)導(dǎo)致DN的腎臟病理損傷：①控制腎臟細胞周期，使細胞停留在G1后期不能進入S期，從而抑制細胞增殖、誘導(dǎo)細胞肥大；②促進腎小球系膜細胞各型膠原、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等的合成，使腎小球細胞外基質(zhì)(ECM)物質(zhì)增多，同時提高細胞外基質(zhì)受體的表達并促進細胞外基質(zhì)與細胞的黏附，引起腎小球細胞外基質(zhì)進行性積聚，腎小球發(fā)生硬化；③抑制腎小球細胞外基質(zhì)降解，ECM成分進行性堆積，促進DN腎小球硬化；④TGF-β在體內(nèi)的表達可以刺激自身表達的增加，進而參與DN的發(fā)生發(fā)展進程。⑤誘導(dǎo)腎小球及腎小管上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，使這些細胞具有致纖維化屬性，[4]促進腎臟纖維化。⑥誘導(dǎo)腎小球基底膜足細胞的凋亡，進而破壞腎小球濾過屏障，發(fā)生腎臟損傷。

3 白細胞介素-6(IL-6)

白細胞介素-6主要是由單核細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等多細胞產(chǎn)生的細胞因子，參與機體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等多種生理及病理過程。有研究顯示，糖尿病動物模型腎小球內(nèi)IL-6的表達明顯升高[5]，血清中IL-6的水平也明顯升高[6]。聶麗華等[7]研究還發(fā)現(xiàn)，早期DN患者血清中IL-6水平升高，且與病程呈正相關(guān)。可見，IL-6在DN的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮極其重要的作用，可能的機制為：①促進炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和黏附，促進細胞粘附因子表達，使腎小球毛細血管擴張，通透性增強，造成腎小球損傷；②誘導(dǎo)腎小球細胞氧自由基的產(chǎn)生，刺激過氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物生成增多，引起腎小球濾過屏障損傷；③使腎小球系膜增生，腎小球細胞外基質(zhì)積聚，腎小球纖維化，硬化。④可降低胰島功能，減少胰島素的分泌，而胰島素水平的降低進而又促使體內(nèi)IL-6的增多，形成惡性循環(huán)，促進糖尿病及DN的發(fā)生發(fā)展。

4 結(jié)語

DN是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，嚴重威脅人類的健康，發(fā)病機制非常復(fù)雜，也無特效的治療方法。但近年來對細胞因子的不斷深入研究表明，細胞因子與DN的發(fā)生發(fā)展關(guān)系極其密切。本文就主要的細胞因子TNF-α、TGF-β以及IL-6與DN關(guān)系的研究進展進行了簡單的綜述，在未來的工作中，我們還需對其在DN發(fā)生發(fā)展中的具體機制進行更深入的研究，以便為DN的診斷和治療提供新方法和新靶點。