殺菌劑氟嘧菌酯的合成

鄭怡倩 ，丁莉莉 ，汪魯焱 ，余 玉 ，劉安昌*

1.武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430205；

2.綠色化工過程教育部重點實驗室（武漢工程大學），湖北 武漢 430205

氟嘧菌酯通用名稱為luoxastrobin，商品名稱為Fandango，化學名稱是｛2-〔6-（2-氯苯氧基）-5-氟嘧啶-4-基氧〕苯基｝（5，6-二氫-1，4，2-二嗪-3-基）甲酮O-甲基肟，由拜耳公司1994年開發(fā)。2004年上市的一個廣譜二氫嗪類（dihydro-dioxazines）內吸性莖葉處理用殺菌劑品種，與其他甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑作用機理一樣，氟嘧菌酯也是線粒體呼吸抑制劑，噴施葉片上后可向頂傳導，對孢子萌發(fā)和菌絲生長均有抑制作用。氟嘧菌酯（fluox?astrobin）作為一種甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，該藥對幾乎所有真菌綱病害如銹病、穎祜病、網斑病、白粉病、霜霉病等數(shù)十種病害均有很好的活性，廣泛應用于禾谷類作物、馬鈴薯、蔬菜和咖啡等作物［1-3］。

氟嘧菌酯主要由兩個中間體3，5-二氯-4-氟嘧啶（1）和 3-［1-（2-羥基苯基）-1-（甲氧亞氨基）-甲基］-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪（2）合成，其合成路線主要有以下2種方法［4-10］：

方法一：3，5-二氯-4-氟嘧啶與鄰氯苯酚反應得到4-氯-6（2-氯苯氧基）-5-氟嘧啶，然后與中間體3-［1-（2-羥基苯基）-1-（甲氧亞氨基）-甲基］-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪（2）得到氟嘧菌酯。

方法二：中間體 3-［1-（2-羥基苯基）-1-（甲氧亞氨基）-甲基］-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪（2）與鄰氯苯酚反應得到［2-（6-氯-5-氟嘧啶-4-氧基）-苯基］-（5，6-二氫-［1，4，2］-二噁嗪-3-基）甲酮 O-甲氧基肟，然后與3，5-二氯-4-氟嘧啶反應得到目的產物氟嘧菌酯。

中間體3，5-二氯-4-氟嘧啶（1）目前只有一條合成路線。以丙二酸二乙酯為起始原料，通過氯化，氟化，得到2-氟-丙酸二乙酯，然后與醋酸甲脒或甲酰胺環(huán)化，然后三氯氧磷氯化等4步反應得到，其合成路線如下：

中間體3-［1-（2-羥基苯基）-1-（甲氧亞氨基）-甲基］-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪（2）的合成路線主要有2條：

路線一：以苯并呋喃-3-酮為原料，通過甲氧基羥胺和叔丁基硝酸酯兩步肟化，然后溴乙醇或環(huán)氧乙烷醚化，最后分子內環(huán)化得到。該路線收率低，且原料不易得，叔丁基硝酸酯比較昂貴。

路線二：以4-羥基香豆素的為起始原料，通過消化，水解得到2-羥基-2’-硝基苯乙酮然后與甲氧基鹽酸羥胺肟化關環(huán)，最后與溴乙醇或環(huán)氧乙烷醚化，分子內關環(huán)得到目的產物，該路線原料易得，收率高，易工業(yè)化。

通過以上文獻資料分析，采用以4-羥基香豆素的為起始原料合成中間體3-［1-（2-羥基苯基）-1-（甲氧亞氨基）-甲基］-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪（2）；然后與中間體 3，5-二氯-4-氟嘧啶（1）反應合成目的產物氟嘧菌酯。

1 實驗部分

1.1 主要試劑和儀器

丙二酸二乙酯，化學純，中國華東師范大學化工廠生產?；酋Ｂ?，化學純，山東金山亭昕化工廠生產。氟化氫胺絡合物，工業(yè)品，太倉科幕化工廠生產。醋酸甲瞇，工業(yè)品，濰坊市偉蒙化工有限公司生產。三氯氧磷，化學純，武漢格奧化學有限公司生產。鄰氯苯酚，化學純，國藥集團化學試劑有限公司生產。E-（5.6-二氫-［1，4，2］-二噁嗪-3-基）-（2-羥基苯基）-甲酮-O-甲基肟，實驗室自制。溫度計未校正。所用試劑和溶劑均為試劑級。RY-I熔點儀、ZF-20D暗箱式紫外分析儀。

1.2 2-氯-丙二酸二乙酯的制備

48 g（0.3 mol）丙二酸二乙酯和200 mL甲苯加入到裝有攪拌器、溫度計和回流管的500 mL反應瓶中，在水浴條件下，滴加 42.6 g（0.315 mol）磺酰氯，滴加完畢，然后在室溫條件下反應過夜。反應結束，通入氮氣0.5 h，除去副產物鹽酸和二氧化硫。加入500 mL水，用質量分數(shù)10%氫氧化鈉水溶液調節(jié)pH=7，分層，有機相用水水洗，濃縮得到粗品，減壓蒸餾，收集條件為100℃～103℃/1.4 MPa，餾分45.92 g，收率：93.05%。文獻［4］收率：87%。

1.3 2-氟-丙二酸二乙酯的制備

在裝有回流冷凝管的100 mL PFA的反應瓶中加入 33.4 g（0.334 mol）三乙胺和 75.3 g（0.4 mol）的1，8-二氮雙環(huán)［5，4.0］十一烷-7-烯的HF胺絡合物，升溫至 80 ℃，滴加 77.8 g（0.4 mol）2-氯-丙二酸二乙酯，滴加完畢后保溫1 h。然后升溫至105℃～110℃保溫反應15 h。加入100 g水，分層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機相，洗三次，每次用80 mL水水洗，濃縮得到粗品，減壓蒸餾，收集條件74 ℃～76 ℃/1.4 MPa餾分52.7 g，收率：74%。文獻［7］收率：72.5%。

1.4 3，5-二羥基-4-氟嘧啶的制備［9-23］

在裝有攪拌器、溫度計以及回流冷凝管的500 mL的反應瓶中，加入48.6 g（0.9 mol）甲醇鈉和160 mL的甲醇，冷卻至溫至0℃～5℃，加入32.7 g（0.315 mol）醋酸甲脒，然后滴加 53.4 g（0.3 mol）的2-氟-丙二酸二乙酯，時間1.5 h，滴加完畢后加熱回流10 h。減壓蒸餾除去甲醇，加入100 g水，用鹽酸調節(jié)pH=2，有大量淺棕色固體析出，過濾，干燥，得白棕色固體 29.4 g，收率：75.4%。文獻［8］收率 ：52% 。1H-NMR（DMSO-d6，，400 MHz）：δ 12.35（bs，2H），7.91（s，1H）。

1.5 3，5-二氯-4-氟嘧啶的制備

在裝有攪拌器，溫度計以及回流冷凝管的500 mL 的反應瓶中，加入 39 g（0.3 mol）3，5-二羥基-4-氟嘧啶和250 g三氯氧磷溶液中，滴加8.94 g（0.06 mol）N，N-二乙基苯胺，時間0.5 h。滴加完畢后升溫至反應回流，保溫過夜。反應完畢后，加熱蒸餾除去多余的三氯氧磷，加入100 g水，洗三次，每次用80 mL乙酸乙酯萃取，合并有機相，洗三次，每次用80 mL水水洗，濃縮得粗品。減壓蒸餾，收集48℃～50℃/0.14 MPa，餾分36.3 g，收率：72.4%。文獻［13］收率：89%。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）化學位移δ7.9（s，1H），12.3（brs，2H）。

1.6 4-氯-6（2-氯苯氧基）-5-氟嘧啶

4，6-二氯-5-氟嘧啶 47.2 g（0.2 mol），碳酸鉀30.7 g（0.22 mol）和 120 mL 丙酮加入到裝有攪拌器，溫度計和回流冷凝管的500 mL反應瓶中，加熱到 50℃～60℃，滴 26.8 g（0.21 mol）鄰氯苯酚的50 mL丙酮溶液，滴加完畢，加熱回流8 h。冷卻，蒸出丙酮，殘液溶于200 mL氯仿，洗三次，每次用100 mL水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體59.6 g，收率91.0%，產品直接用于下步反應。文獻［14］收率86.7%，1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）化學位移δ：7.23～7.50（m，4H），8.31（m，1H）。

1.7 氟嘧菌酯的合成

在裝有攪拌器、溫度計以及回流冷凝管的500 mL的反應瓶中，加 3-［1-（2-羥基苯基）-1-（甲氧亞氨基）-甲基］-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪47.2 g（0.2 mol），碳酸鉀 27.6 g（0.2 mol）和甲基異丁酮200 mL。加熱至80℃，然后滴加65.8 g 4-氯-6（2-氯苯氧基）-5-氟嘧啶（0.2 mol）的50 mL甲基異丁酮溶液。加熱回流5 h，冷卻。加熱150 mL溶液，分層，水相用甲基異丁酮萃取，合并有機相，濃縮得到82.8 g固體，收率：91.0%。熔點108℃～112℃，文獻［15］收率：75%～88%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）化學位移δ 3.84（s，3H），4.17（t，2H），4.45（t，2H），7.21～7.28（m，2H），7.32-7.40（s，4H），8.21（m，1H）。

2 結 語

1）以丙二酸二乙酯為起始原料，經磺酰氯氯化得到2-氯-丙二酸二乙酯、后與氟化氫的胺絡合物氟化得到2-氟-丙二酸二乙酯、再與醋酸甲瞇環(huán)合得到3，5-二羥基-4-氟嘧啶、最后與三氯氧磷回流氯化得到3，5-二氯-4-氟嘧啶。

2）3，5-二氯-4-氟嘧啶在碳酸鉀的催化下與鄰氯苯酚反應得到4-氯-6（2-氯苯氧基-5-氟嘧啶，然后與中間體3-［1-（2-羥基苯基）-1-（甲氧亞氨基）-甲基］-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪反應得到目的產物氟嘧菌酯?？偸章?3.2%，含量較高。該路線原料廉價易得，反應條件溫和，易于處理和操作，適宜于工業(yè)化生產。

3）文獻報道中用甲酰胺替代醋酸甲瞇環(huán)合反應，收率較低，2-氟-丙二酸二乙酯的利用率不高，反應完畢后還有較多反應物未反應完全，且易焦化。本文采用醋酸甲瞇環(huán)合，收率較高，反應溫和，產品呈淺白棕色，雜質較少。醋酸甲瞇與甲醇鈉反應時間對收率的影響較大，反應時間0.5 h，收率只達到42%。該反應也可在回流溫度下反應15 h，但產生較多雜質呈深棕色，且雜質不易除去，不利于下步反應進行。

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