生物體內甲醛參與的化學反應研究進展

韓 顏，江海鵬，巨修練

武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430205

甲醛（formaldehyde，F(xiàn)A）是結構最簡單的醛類分子，其化學性質活潑，具有一定的毒性。甲醛及含甲醛的有機物被廣泛地用于建筑、紡織、家具、醫(yī)療、化工和制藥等行業(yè)［1］。大量報道顯示，含甲醛的化合物在給人類生活帶來便利的同時，釋放在環(huán)境中的甲醛對人類的健康有嚴重的影響。

近年來，對于存在于機體細胞內的內源性甲醛的研究逐漸受到學術界的關注［2］。研究表明，機體能夠通過生理生化反應，代謝反應產生甲醛，它是重要的中間代謝產物（因此被稱為內源性甲醛）。通常情況下，機體中的內源性甲醛維持在一個生理濃度水平、相對安全的范圍。

在地球進化的初期，空氣主要由NO，O2，CO，H2，N2和CH4等氣體組成。然而，甲醛是在地球進化過程中，最先通過地球原始大氣中的光化學反應產生的C，H，O 有機物［3-4］，而甲烷（CH4）的光化學氧化是地球大氣中甲醛（HCHO）的主要來源［5］。在地球進化早期，甲醛作為原始分子參與三羧酸循環(huán)，從而進入機體［4］。因此，甲醛廣泛存在于各層次生物的生化、代謝過程中［6］。甲醛作為原始分子參與三羧酸循環(huán)的化合物轉化過程，如圖1所示［6］。

圖1 甲醛參與三羧酸循環(huán)示意圖Fig.1 Schematic drawing of tricarboxylic acid cycle involved of formaldehyde［5］

1 內源性甲醛的產生及其代謝途徑

內源性甲醛作為人體、動植物及微生物內重要的中間代謝產物，具有一定的生物學活性和作用，既可以通過 DNA（deoxyribonucleic acid，脫氧核糖核酸）和RNA（ribonucleic acid，核糖核酸）等大分子或小分子物質脫甲基得到，也可以由還原糖、醛類、脂類等代謝產生，或者被氧化成甲酸后再分解為二氧化碳和水呼出體外［7-8］（見圖2）。

1.1 動物及人體內源性甲醛的產生途徑及代謝

甲醛存在于人和動物系統(tǒng)組織的所有細胞內，具有極強的生物活性。Tulpule等［9］發(fā)現(xiàn)，機體主要通過酶促與非酶促反應產生內源性甲醛。甲醛與蛋白質結合后，在體內有三種存在形式：游離態(tài)、可逆結合態(tài)和不可逆結合態(tài)［10-11］。根據研究顯示，三種形態(tài)的甲醛在不同的生物體內有著不同的比例。其中，游離態(tài)甲醛對機體的危害最顯著，如記憶、注意、神經行為功能［12］等方面的傷害。內源性甲醛一般是由以下幾種途徑產生的：

1.1.1 氨基脲敏感胺類氧化酶催化的酶促反應

圖2 內源性甲醛的主要形成及代謝途徑Fig.2 The main pathway of generation and metabolism of endogenous formaldehyde［7］

一些胺類［13］（甲胺、組胺、多胺等）在氨基脲敏感性胺氧化酶（amino urea sensitive amine oxidase，SSAO）的作用下經過氧化脫氨降解后產生甲醛［14］。無論是在機體內部還是在外部，甲胺都能在SSAO的催化下脫氨基生成甲醛，同時產生H2O2和氨，其反應為：CH3NH2+O2+H2O=HCHO+H2O2+NH3［15-16］。SSAO能影響內源性和外源性芳香族和脂肪族單胺的代謝，產生具有潛在細胞毒性的甲醛［17-18］。

1.1.2 核酸（DNA和RNA）甲基化和脫甲基 內源甲醛參與DNA和RNA的甲基化與脫甲基化，并且是核酸甲基化修飾過程中不可缺少的小分子化合物［19-20］。DNA甲基化是最主要的表觀遺傳修飾之一，也是哺乳動物DNA自然的化學修飾之一，生物體在DNA甲基轉移酶的催化作用下，以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）分子為甲基供體，把甲基基團轉移至胞嘧啶的C-5位從而形成5-甲基胞嘧啶（5mC）和S-腺苷高半胱氨酸（S-ade?nosylhomocysteine，SAH）［19］。甲醛是合成 SAM 甲基的供體。甲醛可能通過單碳池參與四氫葉酸的循環(huán)從而參與DNA的甲基化過程［21］（見圖3）。另一方面DNA的去甲基化也發(fā)揮著不可或缺的調節(jié)功能，DNA脫甲基的過程也會釋放出甲醛分子［22］（圖4）。甲醛也是RNA甲基化修飾的供體。真核生物RNA的腺嘌呤的N-6位上的甲基化N6-meth?yladenosine，m6A）是高等生物mRNA上含量最為豐富的修飾［23］。脫甲基酶FTO（fat mass and obesi?ty-associated）和 ALKBH5（Homo sapiens alkaB，alkylation repair homolog 3）都屬于非血紅素Fe（II）/α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶的保守AlkB家族［24-25］，在FTO和ALKBH5的催化下，6-甲基腺嘌呤脫甲基生成甲醛［22］（見圖5）。

圖3 甲醛通過葉酸循環(huán)參與甲基化過程Fig.3 Formaldehyde is involved in a process of methylation through folic acid circulation［21］

圖4 甲醛的產生與5-甲基胞嘧啶（DNA）脫甲基的可能途徑Fig.4 Yield of formaldehyde from a potential demethylation pathway for the 5mC of DNA［22］

圖5 甲醛的產生與6-甲基腺嘌呤（RNA）脫甲基的可能途徑Fig.5 Yield of formaldehyde from a potential demethylation pathway for the m6A of RNA［22］

1.1.3 組蛋白甲基化和脫甲基化 甲醛作為組蛋白甲基化和脫甲基化過程的小分子，在甲基轉移的過程中起到了不可或缺的作用。一方面甲醛參與“一碳循環(huán)”并為S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethi?onine，SAM）提供甲基。另一方面，組蛋白在脫甲基酶的作用下脫甲基，釋放出的甲醛分子重新參與“一碳循環(huán)”［25］（見圖6）。

圖6 組蛋白甲基化/脫甲基化和一碳循環(huán)Fig.6 Histone methylation/demethylation and one carbon circle［23］

1.1.4 細胞膜的膜脂過氧化 膜脂過氧化是另一種產生甲醛的途徑，甲醛是該過程產生的標志性產物之一［26］。同時，過量的甲醛又能促進膜的脂質過氧化［27-28］。

1.1.5 內質網中脫甲基化酶催化的酶促反應 哺乳動物肝細胞內質網中的香草酸-O-脫甲基酶可以催化還原類香草素酸轉化成甲醛［29-30］。在細菌中，類香草素酸脫甲基化過程也會產生甲醛［31-32］。因此，內質網被認為是產生甲醛的細胞器之一［33］。

1.1.6 線粒體細胞色素c-P450酶氧化途徑 外源性化合物如一些常見的環(huán)境污染物在5，10-N-亞甲基四氫葉酸的復雜作用下，被轉化為甲醛［34］。某些抗癌藥，如維生素K3，亞硝基二甲胺［35］等也可以在肝臟細胞線粒體內膜上的細胞色素c-P450的氧化下生成甲醛。

機體主要通過酶促途徑降解甲醛，降解甲醛的酶主要有三種：乙醇脫氫酶Ⅰ（alcohol dehydro?genase，ADH1），乙醇脫氫酶Ⅲ（alcohol dehydroge?naseⅢ，ADH3）和醛類脫氫酶Ⅱ（aldehyde dehydro?genase Ⅱ，ALDH2）［35］。其中，乙醇脫氫酶 III，又名甲醛脫氫酶（formaldehyde dehydrogenase，F(xiàn)DH），降解甲醛的活性較高［36］。除了以上三種酶外，S-甲基谷胱甘肽脫氫酶、過氧化氫酶等也能夠降解甲醛［37］。

ADH1分布于海馬結構的錐體和粒細胞、大腦皮層、腦的血管上皮組織等［38］。ALDH2在細胞中主要位于線粒體內［39］，是活性最強的醛脫氫酶，并廣泛分布于機體內臟和器官如心、肝、肺、胰臟等［40］。ADH3存在于多種組織器官中，且被看做是一種看家基因，保守性較高［41］，其活性表達因不同組織而有差異［42］。在醇脫氫酶中，ADH3是唯一一個能在人腦皮層、小腦和中腦中同時表達的酶；分布在大腦組織和小腦的浦肯野細胞的樹突和胞漿內，具有很高活性；能維持腦的細胞環(huán)境，保護大腦受到氧化損傷，防止大腦退行性過程［43］。

1.2 甲醛對人體組織的損害及引發(fā)的疾病

內源性甲醛是人體內重要的化學物質，為動物及人體的生理化學反應提供重要的一碳單元。但是，在病理及外界不良因素影響下，機體內產生的過量甲醛會對組織及細胞造成損傷，從而導致一些疾病的發(fā)生及發(fā)展。

1.2.1 內源性甲醛與神經退行性疾病 人體內源性甲醛的過量蓄積可能是神經退行性疾病如阿爾茲海默病、帕金森疾病發(fā)病的重要誘因。乙酰膽堿（Ach）、單胺類神經遞質、氨基酸類神經遞質、中樞組胺這幾種重要的神經遞質的含量與人的學習認知，思維記憶等腦的高級功能有著密切關聯(lián)。研究顯示，內源性甲醛含量超過正常水平時，會破壞神經遞質的平衡，導致人腦的高級功能發(fā)生障礙。另外，有研究表明，某些神經退行性疾病也與神經元Tau蛋白的錯誤折疊和聚集密切相關［44］。低濃度的甲醛能夠誘導Tau蛋白聚集，形成對神經細胞具有毒性的聚集物。如果體內甲醛濃度超過正常水平，Tau蛋白會發(fā)生錯誤折疊，導致神經元變性和死亡［45］。

1.2.2 內源性甲醛與心腦血管疾病 1）甲醛對心肌的損傷作用：在人、哺乳動物和大多數(shù)脊索動物中，細胞質中含結合銅/鋅的超氧化物歧化酶（Cu/Zn-SOD），線粒體中含有結合錳的超氧化物歧化酶（Mn-SOD），它們能快速的將超氧化物轉化成H2O2，接著過氧化氫酶將H2O2還原為水。暴露在甲醛環(huán)境中會使心肌中超氧化物歧化酶的活性降低，從而損傷心肌組織抗氧化系統(tǒng)，對心肌細胞及組織產生毒性［46］。2）甲醛對血管內皮的損傷：人體的一些組織，血液及尿液中含有少量的甲胺。實驗研究表明［47］，機體內的甲胺對人臍靜脈內皮細胞是沒有毒性的。但是，當體內存在SSAO酶時，甲胺等胺類會在SSAO酶的催化下氧化脫氨產生內源性甲醛損傷內皮細胞。當甲醛濃度低于0.1 mmol/L，能促進內皮細胞增殖，而當甲醛濃度介于 1 mmol/L～10 mmol/L，內皮細胞受損凋亡［48］。3）動脈粥樣硬化：大量資料顯示除了血管內皮功能障礙會造成動脈粥樣硬化，甲醛也是誘發(fā)動脈粥樣硬化的潛在因素［49］。除此之外，內源性甲醛還會與核酸、蛋白質等大分子物質相互作用形成交聯(lián)復合物，導致血管病變，最終引發(fā)動脈粥樣硬化。

另外，人類研究表明，慢性吸入甲醛的暴露與眼、鼻、喉及呼吸道癥狀有關。長期暴露于甲醛環(huán)境中會誘發(fā)不同器官的癌變，如人體乳腺、膀胱、子宮、前列腺等［50］。

2 植物中內源性甲醛參與的反應及代謝

2.1 植物中內源性甲醛參與的反應

植物中甲醇的氧化代謝會產生甲醛，這部分甲醛與植物中的蛋白質、核酸等發(fā)生化學反應，進而對植物細胞造成傷害。甲醛對植物產生巨大的毒害作用是由于甲醛能與植物細胞內的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）結合，從而使之失去生物活性后再進一步破壞植物的細胞膜結構。植物的細胞膜一旦受到傷害，細胞膜的通透性就會增大，從而影響膜內外的物質發(fā)生交換，造成離子平衡失調，生理代謝紊亂，嚴重時導致細胞膜解體甚至死亡。另外，有些植物代謝甲醛的能力較強，甲醛會與這些植物中特定的化學物質發(fā)生反應產生氨基酸或者直接變成二氧化碳重新進入物質循環(huán)。

2.2 植物中內源性甲醛的代謝

高等植物的主要C1化合物包括甲醇、甲醛和甲酸，它們的基本代謝途徑［51］如圖7所示。

如同其他生物一樣，很多種類的植物也具有吸收和代謝甲醛的能力，但目前對植物代謝甲醛機制的研究尚淺，機制尚不明確，有研究認為植物主要通過以下兩條途徑代謝甲醛：依賴谷胱甘肽的甲醛代謝途徑：HCHO→S-羥甲基谷胱甘肽→S-甲酰谷胱甘肽→甲酸（HCOOH）→CO2+H2O，依賴于谷胱甘肽的甲醛脫氫酶是這個途徑的關鍵酶［52］。依賴四氫葉酸的甲醛代謝途徑：HCHO→5，10-CH2-THF→5，10-CH-THF→10-HCO-THF→甲酸（HCOOH）→CO2+H2O［53］，這和微生物中甲醛代謝的異化途徑非常相似［54］。

3 微生物中甲醛的代謝

圖7 高等植物中一碳化合物代謝的基本途徑Fig.7 The basic pathway of one-carbon compounds metabolism in higher plants［51］

在生命的進化過程中，為了能夠適應所處的環(huán)境以及能夠很好地生存，微生物體內形成了多種甲醛解毒機制。微生物主要通過同化和異化途徑降解甲醛［55］。CAT為過氧化氫酶；FALDH為依賴于谷胱甘肽的甲醛脫氫酶；FGH為S-甲酰谷胱甘肽水解酶；FDH為甲酸脫氫酶；SYN為10-甲酰-四氫葉酸合成酶；FTD為10-甲酰-四氫葉酸脫甲基酶；MTD/MTC為5，10-亞甲基-四氫葉酸脫氫酶/亞甲基-四氫葉酸環(huán)水解酶；SHMT為絲氨酸羥甲基轉移酶；GDC為甘氨酸脫羧酶復合體；GXS為乙醛酸合成酶；GXDC為乙醛酸脫羧酶；HM-GSH為S-羥甲基谷胱甘肽；Forml-GSH為甲酰谷胱甘肽SMM cycle為S-甲硫氨酸循環(huán)

3.1 甲醛代謝的同化途徑

甲基營養(yǎng)型細菌是代謝甲醛的主要微生物。它既可以通過同化途徑代謝甲醛，也可以通過異化途徑降解甲醛，這兩種途徑都有利于甲醛的脫毒。甲醛在微生物中的同化途徑包括主要存在于在原核生物中的絲氨酸途徑和核酮糖單磷酸途徑（RuMP），以及甲基營養(yǎng)型酵母菌獨有的木酮糖單磷酸途徑（XuMP）。

3.1.1 絲氨酸途徑 甲基營養(yǎng)型細菌代謝甲醛的絲氨酸途徑［56］如圖8所示。

3.1.2 核酮糖單磷酸（RuMP）途徑 核酮糖單磷酸途徑是細菌中普遍的甲醛同化和解毒的原核途徑。RuMp途徑作為一種高效的捕獲游離甲醛的系統(tǒng)，在甲醛濃度相對較低時也能發(fā)揮作用［57］。細菌只有以一碳化合物作為碳源時，RuMP途徑才作為碳同化途徑起作用。RuMP途徑包括三個階段［58］（見圖 9）。

3.1.3 甲基營養(yǎng)型酵母菌同化甲醛的木酮糖單磷酸（XuMP）途徑 甲基營養(yǎng)型酵母菌可以利用甲醇為唯一碳源和能源進行生長代謝。甲醇在酵母細胞中首先被甲醇氧化酶（AOD）氧化成甲醛［58］（見圖10），一部分甲醛通過非酶促反應分解成CO2，另一部分甲醛則在二羥基丙酮合成酶（DAS）的作用下直接與5-磷酸木酮糖（Xu5P）結合通過轉酮反應生成3-磷酸甘油醛（GAP）和二羥基丙酮（DHA）。

圖8 甲基營養(yǎng)菌同化HCHO的絲氨酸途徑Fig.8 Serine pathway for formaldehyde assimilation in Mextorquens AM1［56］

圖9 細菌同化HCHO的核酮糖單磷酸途徑Fig.9 The RuMP pathway for formaldehyde fixation in bacteria［58］

圖11 依賴四氫葉酸的甲醛異化途徑Fig.11 Linear pathways of Folate-linked FaDH for formaldehyde oxidation［59］

圖10 甲基營養(yǎng)型酵母菌同化HCHO的木酮糖單磷酸途徑Fig.10 The XuMP pathway for formaldehyde fixation in methyl trophic yeast［58］

3.2 甲基營養(yǎng)微生物的甲醛代謝異化途徑

甲基營養(yǎng)菌代謝甲醛的異化途徑包括：四氫葉酸（tetrahydrofolate，H4F）或四氫甲烷蝶呤（tetra?hy dromethanopterin，H4MPT）依賴型異化途徑、谷胱甘肽依賴型異化途徑、真菌硫醇依賴型異化途徑［59］和甲醛的環(huán)化氧化途徑。

3.2.1 H4F依賴型途徑 兼性甲基營養(yǎng)型細菌Methylobacterium extorquens AM 1代謝甲醛的四氫葉酸氧化途徑包括三個階段（見圖11）：第一階段，甲醛和輔因子H4F自發(fā)縮合生成5，10-N-亞甲基四氫葉酸（M-H4F），該反應不需要酶的催化。第二階段是M-H4F首先在亞甲基H4PMT脫氫酶（MtdA）的作用下被輔酶因子NADP氧化生成5，10-N-CH=H4F+，然后在次甲基H4F環(huán)化水解酶（Fch）的催化下5，10-N-CH=H4F+和一分子水作用生成10-N-CHO-H4F，10-N-CHO-H4F隨后在10-N-H4F合成酶（Fhs）的催化下產生HCOOH和一分子ATP。第三階段，HCOOH又在NAD+依賴型甲酸脫氫酶（FDA）的氧化作用下分解為CO2，同時NAD+被還原為NADH。

3.2.2 四氫甲烷蝶呤（H4MPT）依賴型途徑H4MPT途徑分為三個階段（見圖12）：第一階段與THF的甲醛氧化途徑類似，甲醛和輔因子H4MPT自發(fā)縮合生成5，10-N-亞甲基四氫甲烷蝶呤（5，10-N-亞甲基H4MPT），但是特異性的甲醛激活酶（Fae）能促使該反應加速［60］。第二階段是 5，10-N-亞甲基H4MPT被亞甲基H4MPT脫氫酶（MtdA/Mt?dB）氧化生成 5，10-N-CH=H4MPT+，該反應是一個放能反應并且不可逆［61］。第三階段，HCOOH在NAD+依賴型甲酸脫氫酶（FDA）的氧化作用下分解為CO2，同時NAD+被還原為NADH。

圖12 依賴四氫甲烷喋呤的甲醛異化途徑Fig.12 The tetrahy dromethanopterin pathways of foremaldehyde oxidation［59］

3.2.3 谷胱甘肽依賴型途徑（GSH/MySH） 谷胱甘肽依賴型途徑（見圖13）分為三個階段：第一階段，甲醛和谷胱甘肽（GSH）通過非酶促反應自然縮合生成S-羥甲基谷胱甘肽（HMGSH）。第二階段，HMGSH在谷胱甘肽依賴型甲醛脫氫酶（FADH）的作用下被輔酶因子NAD氧化形成S-甲酰谷胱甘肽（FGSH），同時NAD+被還原成NADH。隨后，F(xiàn)GSH被S-甲酰谷胱甘肽水解酶（FGH）催化下生成一分子甲酸，并重新產生谷胱甘肽。第三階段，HCOOH在NAD+依賴型甲酸脫氫酶（FDA）的氧化作用下分解為CO2，同時NAD+被還原為NADH。

圖13 谷胱甘肽依賴型異化途徑Fig.13 Glutathione-linked pathways of foremaldehyde oxidation［59］

3.2.4 甲醛的環(huán)化氧化途徑 甲醛與C5分子結合形成C6化合物從而進入代謝循環(huán)（見圖14）。

圖14 甲醛的環(huán)化氧化Fig.14 Cyclic oxidation of formaldehyde［59］

4 展 望

近年來，關于內源性甲醛對于機體健康的影響是生命科學研究的一個熱點，理清甲醛在生物體內的化學反應途徑及網絡，對于更好理解和操控甲醛對機體的影響有著重要意義。目前，對于消除過量的內源性甲醛，多數(shù)研究采用甲醛捕獲劑的方法，這些研究需要考慮的一個因素是：加入的甲醛捕獲劑是否干擾機體正常的甲醛生化反應途徑。因此，采用代謝網絡研究的方法，對機體的甲醛平衡進行研究，以及采用抑制內源性甲醛產生的方法來調控機體甲醛，是未來的研究需要考慮的手段。

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