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    如何正確理解肝癌醫(yī)保報(bào)銷范圍的“不能手術(shù)”

    2018-02-08 05:44:02孫惠川陳敏山
    中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn) 2018年10期
    關(guān)鍵詞:索拉非尼靶向結(jié)節(jié)

    孫惠川 陳敏山 張 倜

    (1復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院 上海 200032;2中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 廣州 510060;3天津市腫瘤醫(yī)院 天津300060)

    1 肝癌治療現(xiàn)狀

    原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因,嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康,85%-90%以上的肝癌病理類型為HCC[1]。肝癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢(shì)。全國(guó)腫瘤登記中心基于人群的最新流行病學(xué)調(diào)研收集并分析72個(gè)登記點(diǎn)的數(shù)據(jù)(覆蓋中國(guó)6.5%的人口)后發(fā)現(xiàn):2015年中國(guó)肝癌新發(fā)病例已經(jīng)達(dá)到466100人,死亡422000人,世界每年新發(fā)病例的50%以上來(lái)自中國(guó),肝癌的發(fā)病率、病死率在中國(guó)惡性腫瘤中分別排第4及第2位[2]。

    肝移植和手術(shù)切除是治愈早期肝癌的有效措施。然而,肝癌起病隱匿,進(jìn)展迅速,往往合并肝硬化,絕大多數(shù)患者在確診時(shí)已是中晚期,失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。姑息性切除、射頻消融(RFA)、肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)、全身系統(tǒng)性化療、放療、中醫(yī)治療等多學(xué)科治療手段僅能緩解患者癥狀,延緩疾病進(jìn)展[3]。在索拉非尼上市前,中國(guó)晚期肝癌患者的中位生存期僅3-4個(gè)月,明顯低于歐美國(guó)家的6-9個(gè)月[4]。

    隨著對(duì)肝癌基因?qū)用嬲J(rèn)識(shí)的提高和分子生物學(xué)研究的深入,靶向藥物的研制和臨床試驗(yàn)成為研究熱點(diǎn)。2007年,第一個(gè)分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼在不能手術(shù)的晚期肝癌治療上取得了成功,并在2007年10月、11月和2008年6月相繼獲得歐盟藥品監(jiān)督管理局、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局及中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn),成為第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于進(jìn)展期肝癌一線治療的分子靶向藥物。

    2 納入醫(yī)保,應(yīng)對(duì)靶向治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

    歐美及亞洲的國(guó)際指南一致推薦索拉非尼為晚期肝癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。與傳統(tǒng)的化療藥物相比,靶向藥物具有毒性低、選擇性高、療效好等優(yōu)點(diǎn),可以顯著提高患者的生活質(zhì)量,延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但是,由于靶向藥物治療費(fèi)用較高,且大多沒(méi)有進(jìn)入醫(yī)保目錄,患者醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)很重,堅(jiān)持治療存在經(jīng)濟(jì)障礙,許多患者因而喪失了治療的理想機(jī)會(huì)。

    在歐美一些發(fā)達(dá)國(guó)家,藥物獲批上市后會(huì)被自動(dòng)納入到國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)中。索拉非尼目前已被30多個(gè)國(guó)家的醫(yī)保體系覆蓋[5]。在中國(guó),國(guó)家醫(yī)保與藥物審批上市是相互獨(dú)立的。2017年7月19日,人力資源社會(huì)保障部將15種抗腫瘤藥物納入國(guó)家醫(yī)保目錄乙類范圍,在肝癌疾病分類中有且只有索拉非尼成功被納入目錄。隨著各省市對(duì)索拉非尼醫(yī)保報(bào)銷政策的陸續(xù)執(zhí)行,索拉非尼的月均治療費(fèi)用將顯著降低,中國(guó)晚期肝癌患者將獲得更多的治療機(jī)會(huì)和生存希望。

    3 正確理解索拉非尼醫(yī)保報(bào)銷范圍

    歐美等國(guó)家對(duì)索拉非尼的醫(yī)保報(bào)銷限定范圍是“不能手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC”。中國(guó)依據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn),將醫(yī)保的報(bào)銷范圍同樣限定在不能手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者。在實(shí)際報(bào)銷時(shí)常見的兩個(gè)問(wèn)題分別是:第一,報(bào)銷范圍不明確。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移很容易理解,不同醫(yī)院診斷書寫存在差異,在臨床工作中發(fā)現(xiàn)在實(shí)際報(bào)銷時(shí)對(duì)于“不能手術(shù)”存在諸多誤解,造成本來(lái)能夠報(bào)銷醫(yī)藥費(fèi)用的患者無(wú)法報(bào)銷的困境,使得患者不能夠通過(guò)索拉非尼進(jìn)入醫(yī)保獲益。第二,是否需要提供病理報(bào)告。下面,本文將從臨床的角度來(lái)解答這兩個(gè)問(wèn)題。

    要正確認(rèn)識(shí)這兩個(gè)問(wèn)題,需要先了解肝癌的診斷。國(guó)際上常用BCLC分期標(biāo)準(zhǔn)[6],將肝癌分為五期:0期為極早期,單個(gè)腫瘤直徑〈2cm;A期為早期,單個(gè)腫瘤或3個(gè)腫瘤、且直徑均≤3cm;B期為中期(超過(guò)A期的多結(jié)節(jié)腫瘤),〉3個(gè)的多結(jié)節(jié)腫瘤,或2個(gè)/3個(gè)的多結(jié)節(jié)腫瘤、其中一個(gè)〉3cm;C期為進(jìn)展期,出現(xiàn)血管侵犯或轉(zhuǎn)移,如合并門靜脈癌栓;D期為終末期,伴發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2017年衛(wèi)計(jì)委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[1]依據(jù)中國(guó)具體國(guó)情及實(shí)踐積累,將肝癌分為四期7個(gè)分期:Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期(多結(jié)節(jié)患者)、Ⅲa期(伴有血管侵犯,在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán),以門靜脈分支為主)、Ⅲb期(肝外轉(zhuǎn)移患者)、Ⅳ期。從分期上看,Ⅲb期已出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移(即遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移),明確符合報(bào)銷范圍,已無(wú)需贅述。

    對(duì)于是否需要提供病理報(bào)告的問(wèn)題,《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[1]指出:具有典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變,符合肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人,通常不需要行以診斷為目的的肝穿刺活檢。基于指南和臨床經(jīng)驗(yàn),并非所有的肝癌患者需要做病理。肝穿刺活檢需要在超聲或CT引導(dǎo)下進(jìn)行,且有出血或針道種植的風(fēng)險(xiǎn)。因此,術(shù)前應(yīng)檢查血小板和凝血功能,對(duì)于有嚴(yán)重出血傾向或嚴(yán)重心肺、腦、腎疾患和全身衰竭的病人,應(yīng)避免肝穿刺活檢。所以,病理報(bào)告不是確診肝癌的必要條件。

    綜上所述,對(duì)“遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移”和“病理報(bào)告”的問(wèn)題已經(jīng)有了明確的回答,接下來(lái)從治療的角度探討什么是“不能手術(shù)”。

    對(duì)于BCLC分期標(biāo)準(zhǔn),0至A期患者,單結(jié)節(jié)且門脈壓力/膽紅素未升高的患者首選根治性手術(shù)治療,3個(gè)結(jié)節(jié)≤3cm可選擇肝移植、經(jīng)皮肝穿刺注入無(wú)水酒精療法(PEI)或RFA治療。B期患者首選TACE治療,但TACE存在腫瘤局部復(fù)發(fā)率高的問(wèn)題,日本腫瘤學(xué)會(huì)(JSH)因此提出TACE失敗/抵抗的定義[7]:①肝內(nèi)病灶連續(xù)2次或2次以上經(jīng)確切超選擇TACE(包括更改化療藥物及重新分析血管)治療后1-3個(gè)月內(nèi),CT/MRI復(fù)查提示有>50%病灶處于反應(yīng)不良狀態(tài)或新發(fā)病灶;②術(shù)后甲胎蛋白(AFP)持續(xù)升高(術(shù)后可能有一過(guò)性下降);③出現(xiàn)血管侵犯;④出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移,并推薦TACE抵抗的患者應(yīng)用索拉非尼治療。C期首選新藥物治療如靶向治療,D期為對(duì)癥治療或支持治療。BCLC提出了針對(duì)不同患者采取不同的治療方法,對(duì)于B期至D期,即中期及晚期的患者而言,均不能進(jìn)行根治性手術(shù),屬“不能手術(shù)”的范圍。

    索拉非尼在中國(guó)獲批的肝癌適應(yīng)癥[8]是不能手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌,參照FDA批準(zhǔn)的英文版說(shuō)明書適應(yīng)癥翻譯得來(lái),此處的不能手術(shù)即前面描述的不能接受根治性手術(shù)?!对l(fā)性肝癌診療規(guī)范》[1]規(guī)定,肝臟儲(chǔ)備功能良好的Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌首選手術(shù)切除。然而在這里要明確一個(gè)概念,那就是“不能手術(shù)”不代表“沒(méi)做過(guò)手術(shù)”。肝癌手術(shù)切除后5年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%-70%[1],這些已經(jīng)進(jìn)展至晚期或者無(wú)法再次進(jìn)行手術(shù)的患者,也屬于“不能手術(shù)”。

    自上市以來(lái),索拉非尼的使用時(shí)機(jī)逐步提前,適用范圍逐步擴(kuò)大。2011年衛(wèi)生部《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[9]第一次推薦索拉非尼用于晚期肝癌聯(lián)合治療;2015年《東方肝膽門靜脈癌栓專家共識(shí)》[10]推薦索拉非尼為門靜脈癌栓的基礎(chǔ)治療方案;2016年《肝細(xì)胞肝癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國(guó)共識(shí)》[11]推薦索拉非尼應(yīng)用于所有類型的門靜脈癌栓患者,并可與其他治療方式聯(lián)合或作為術(shù)后預(yù)防手段;2017年《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[1]推薦索拉非尼為中晚期肝癌全身治療的首選,索拉非尼使用時(shí)機(jī)提前至Ⅱb期。

    因此,通過(guò)對(duì)以上知識(shí)點(diǎn)的明確,目前常見的兩個(gè)肝癌實(shí)際報(bào)銷問(wèn)題已經(jīng)有了答案。首先,病理報(bào)告不是確診肝癌的必要條件;其次,“不能手術(shù)”是指巴塞羅那肝癌分期系統(tǒng)中除去極早期和早期,即BCLC 0-A期單結(jié)節(jié)腫瘤、或不超過(guò)3個(gè)結(jié)節(jié)并且結(jié)節(jié)≤3cm,無(wú)大血管侵犯或肝外播散,可以通過(guò)治愈性治療獲益以外的病人。已經(jīng)接受過(guò)根治性手術(shù)治療但出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者也同樣屬于“不能手術(shù)”的范圍。

    4 回顧索拉非尼對(duì)中晚期肝癌患者的生存獲益

    在大型臨床研究中觀察到,從晚期到中期肝癌,索拉非尼應(yīng)用時(shí)機(jī)的提前為患者帶來(lái)顯著的生存獲益。SHARP研究[12]發(fā)現(xiàn),索拉非尼治療299例中晚期肝癌患者的中位生存時(shí)間達(dá)10.7個(gè)月,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.5個(gè)月。SHARP研究納入的患者具有如下特征:依據(jù)BCLC分期標(biāo)準(zhǔn),索拉非尼組中18%為中期肝癌,82%為晚期肝癌;從血管侵犯和轉(zhuǎn)移看,36%的肝癌患者伴有大血管侵犯;30%的肝癌患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;22%的肝癌患者伴有肺轉(zhuǎn)移;70%的肝癌患者伴有血管侵犯;從既往治療情況看,19%的患者既往接受過(guò)手術(shù)治療,29%的患者既往接受過(guò)TACE治療。

    亞太地區(qū)開展的Oriental研究[13]中,索拉非尼用于150例進(jìn)展期肝癌的中位生存時(shí)間為6.5個(gè)月,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間2.8個(gè)月。該研究納入的患者中,86%的患者來(lái)自中國(guó),依據(jù)BCLC標(biāo)準(zhǔn),不到5%的患者為中期,95.3%為晚期肝癌;從血管侵犯和轉(zhuǎn)移看,36%的肝癌患者伴有大血管侵犯;68.7%的肝癌患者伴有肝外轉(zhuǎn)移;從腫瘤數(shù)目看,13.3%的肝癌患者腫瘤數(shù)目為1個(gè),34.7%的肝癌患者腫瘤數(shù)目為2個(gè),20%的肝癌患者腫瘤數(shù)目為3個(gè),32%的肝癌患者腫瘤數(shù)目大于等于4個(gè);既往接受過(guò)局部治療(如手術(shù),放療,肝動(dòng)脈栓塞,化學(xué)栓塞,射頻消融,經(jīng)皮穿刺注射或冷凍消融)的患者以及手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的患者入選了該研究。

    一項(xiàng)臺(tái)灣研究[14]顯示,與單純手術(shù)相比,肝癌患者術(shù)后聯(lián)合索拉非尼治療大大降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。索拉非尼平均術(shù)后復(fù)發(fā)的時(shí)間是21.45個(gè)月,累積無(wú)復(fù)發(fā)生存率為70.7%,中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間達(dá)8個(gè)月。該研究的入選標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為肝細(xì)胞癌,伴微血管侵犯或衛(wèi)星結(jié)節(jié),顯微鏡下顯示切緣無(wú)殘留腫瘤細(xì)胞。

    綜上,索拉非尼用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、大血管/微血管侵犯、既往接受TACE或手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的中晚期肝癌患者生存獲益明顯,且對(duì)于接受手術(shù)治療的中期肝癌患者而言,聯(lián)合索拉非尼還可顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

    5 小結(jié)與展望

    多項(xiàng)研究肯定了索拉非尼對(duì)中晚期肝癌患者的生存獲益,多國(guó)指南[1,15,16]均推薦索拉非尼為中晚期肝癌全身治療的首選。此次索拉非尼進(jìn)入醫(yī)保,其肝癌報(bào)銷范圍為“不能手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌”患者,與其說(shuō)明書[7]適應(yīng)癥高度一致。因?yàn)楦鱾€(gè)醫(yī)院在病例診斷書的描述上略有差異,臨床對(duì)“不能手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌”的診斷常見為不能手術(shù)的肝細(xì)胞癌、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌、肝癌(肺或其他部位轉(zhuǎn)移)、晚期肝癌、肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、肝癌(BCLC B期或C期)、肝癌門脈癌栓或血管侵犯、肝癌介入治療(TACE)后,以上均屬于醫(yī)保適應(yīng)癥范圍的“不能手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌”。

    基于多項(xiàng)大型臨床研究對(duì)索拉非尼療效和安全性的肯定,深入分析這些研究的入選標(biāo)準(zhǔn)和患者特征,結(jié)合指南推薦,對(duì)索拉非尼納入肝癌醫(yī)保適應(yīng)癥范圍的患者特征總結(jié)如下:確診為HCC、2個(gè)/3個(gè)多發(fā)腫瘤且其中一個(gè)腫瘤直徑〉3cm或多發(fā)腫瘤的腫瘤數(shù)目≥4個(gè)、有血管侵犯、有肝外轉(zhuǎn)移的HCC患者,以及外科手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者。

    本文希望能幫助醫(yī)生和患者正確認(rèn)識(shí)索拉非尼應(yīng)用于肝癌的醫(yī)保報(bào)銷范圍,尤其對(duì)“不能手術(shù)”的概念強(qiáng)化正確的認(rèn)識(shí),最終共同幫助患者降低醫(yī)療負(fù)擔(dān),延長(zhǎng)肝癌患者生存時(shí)間,享受到國(guó)家惠民的政策,真正、最大化地發(fā)揮索拉非尼的治療價(jià)值。

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