A型肉毒毒素在皮膚附屬器疾病中的應(yīng)用進展

張帥+陳紅+張春陽等

[摘要]A型肉毒毒素目前在皮膚科主要被用于改善動態(tài)皺紋、咬肌肥大及牙齦外露等美容領(lǐng)域，由于其良好的安全性，近年來越來越多的研究將其用于皮膚科疾病的治療，如：多汗癥、腋臭、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等疾病。但國內(nèi)關(guān)于A型肉毒毒素對皮膚附屬器疾病治療作用的研究還較少，本文通過回顧近年來相關(guān)研究，從不同疾病的發(fā)病機制、A型肉毒毒素治療機制以及治療方法幾個方面進行綜述。

[關(guān)鍵詞]A型肉毒毒素；皮膚附屬器疾?。恢委煈?yīng)用

[中圖分類號]R758.7 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2017）08-0021-03

肉毒毒素是肉毒梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的外毒素，共有7種不同的血清型，其中A型肉毒毒素（Botulinum toxin type A，BTXA）是最早應(yīng)用于臨床的一種。由于其能夠催化膽堿能神經(jīng)末梢突觸上突觸體相關(guān)蛋白25（Synaptosomal associated protein 25，SNAP 25）裂解，而SNAP-25是囊泡與突觸前膜對接、融合的關(guān)鍵蛋白，從而導(dǎo)致囊泡無法通過細胞膜，抑制了乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）釋放，阻止神經(jīng)沖動向后傳遞，最終引起骨骼肌的松弛性麻痹，目前，在皮膚科多通過其肌肉松弛作用用于改善動態(tài)皺紋、牙齦外露、咬肌肥大等美容治療方面。

目前研究發(fā)現(xiàn)，ACh受體在皮膚內(nèi)特別是皮膚附屬器上也有廣泛分布，最廣為人知的是ACh能夠通過M受體促進外泌汗腺的分泌。BTXA通過影響ACh的釋放，根據(jù)靶器官不同可以產(chǎn)生許多不同的效應(yīng)，如：可減少外泌汗腺的分泌，進而對原發(fā)性多汗癥等皮膚疾病起到治療作用。本文通過對BTXA治療皮膚附屬器疾病的相關(guān)研究進行綜述，以其提高臨床醫(yī)生對BTXA治療作用的認識。

1外泌汗腺相關(guān)疾病

外泌汗腺又被稱為小汗腺，其分泌主要受神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，大量的交感神經(jīng)分布于小汗腺，多數(shù)為膽堿能神經(jīng)，其釋放的Ach通過與相應(yīng)受體結(jié)合，使小汗腺分泌增加，切斷周圍神經(jīng)后小汗腺不再分泌。外泌汗腺相關(guān)疾病往往表現(xiàn)為多汗或汗液潴留，BTXA通過化學去神經(jīng)作用阻斷了神經(jīng)信號向小汗腺的傳遞從而抑制其分泌，從而對疾病起到治療作用。1996年，Bushara等首次將BTXA用于治療腋部原發(fā)性多汗，取得了良好療效，隨后越來越多的研究證明了注射BTXA治療原發(fā)性多汗的安全性和有效性。原發(fā)性多汗癥的臨床研究已十分成熟，且已被推薦作為腋部原發(fā)性多汗的二線治療。

1.1小汗腺痣（eccrine naevus，EN）和小汗腺血管樣錯構(gòu)瘤（eccrine angiomatous hamartoma，EAH）：EN和EAH均為小汗腺發(fā)育異常，后者同時還伴有血管發(fā)育異常，因此有人認為EAH是EN的變種。兩者在病理上均有大量增生的成熟小汗腺，這也是兩者臨床上皮損處會出現(xiàn)多汗的原因，EAH有時還會伴有疼痛癥狀。兩者一般均為單發(fā)，因此，手術(shù)切除常作為治療的首選手段，止汗劑如氯化鋁也可對多汗癥狀起到緩解作用，但當皮損位于特殊部位或面積較大時，手術(shù)難度較大，往往也容易留下難以避免的明顯瘢痕。2005年，Sonntag等在1名由于EN導(dǎo)致局部多汗且氯化鋁治療無效的患者身上，嘗試使用BTXA進行治療。利用200U Dysport在多汗區(qū)域內(nèi)分20個點進行皮內(nèi)注射治療，患者皮損區(qū)域內(nèi)多汗的情況在治療后30周內(nèi)獲得了持久改善。此后，又有2例被報道，均使用皮內(nèi)多點注射的方法，注射點間隔5～10mm，稀釋濃度分別為40U/ml和25U/ml，每點用量分別為2U和5U。2名患者均無副反應(yīng)的出現(xiàn)，后者與前者相比維效時間更長達1年，2名患者的生活質(zhì)量都得到了明顯的改善。Bacro等在1名骶尾部EAH患者身上使用BTXA治療局部多汗癥狀效果維持約5個月。Nygaard等在1例大面積EAH患者中再次驗證了BTXA對EAH局部多汗的治療效果，但疼痛癥狀卻沒有得到改善。

1.2小汗腺汗囊瘤（eccrine hidrocystoma，EH）：EH來源于小汗腺導(dǎo)管的擴張，體溫升高時小汗腺分泌增加，囊腫內(nèi)液體增多而皮損出現(xiàn)，在涼爽的環(huán)境中皮損又可自行消退。對于單發(fā)皮損CO₂激光或手術(shù)治療有效，但易遺留瘢痕，本病好發(fā)于眼周，對于接近眼裂的特別是多發(fā)的皮損，無疑增加了治療難度。2003年，Blugerman等利用BTXA抑制小汗腺分泌的作用用其治療多發(fā)的EH，使用50U/ml濃度溶液進行皮損內(nèi)注射，每個皮損處2～3U，7d后皮損即得到顯著改善，6個月內(nèi)未再復(fù)發(fā)。通過PUBMED檢索共有6篇報道共7例患者，均為多發(fā)性EH，在接受BTXA治療后皮損完全消退，維效時間均大于半年，最長達到11個月。1例患者在治療后出現(xiàn)表情僵硬，但在2d后緩解。

1.3鼻紅粒?。╣ranulosis rubra nasi，GRN）：GRN是一種少見的常染色體顯性遺傳的小汗腺疾病，在兒童時期開始發(fā)病，青春期部分患者可緩解。早期表現(xiàn)為面中部特別是鼻尖部的多汗，隨后在皮損部位出現(xiàn)彌漫性紅斑、水皰或丘疹。本病發(fā)病機制尚不明確，因此治療方案也不統(tǒng)一。由于本病首發(fā)表現(xiàn)為局部多汗，同時組織病理學上可見到類似汗囊瘤的汗腺導(dǎo)管擴張，因此，BTXA抑制小汗腺分泌的作用可能改善本病的臨床癥狀。2009年，Grazziotin報道了1例使用BTXA治療GRN的案例，他在使用20U/ml濃度的BTXA在患者的兩側(cè)鼻翼各選取10個點每點2U進行皮內(nèi)注射，1個月時隨訪顯示多汗和紅斑癥狀明顯減輕，6個月時隨訪治療作用仍然存在，1年后患者才由于多汗癥狀又逐漸出現(xiàn)而再次要求治療。

2頂泌汗腺相關(guān)疾病

頂泌汗腺的神經(jīng)控制尚不清楚，最新研究發(fā)現(xiàn)大汗腺分泌細胞中存在毒蕈堿型膽堿受體（muscarinic receptor，M受體），皮膚內(nèi)交感神經(jīng)分泌的Ach可能通過旁分泌作用影響大汗腺的分泌功能；同時BTXA能夠調(diào)節(jié)血管的舒縮，影響體液對大汗腺的調(diào)節(jié)。endprint

2.1大汗腺汗囊瘤（apocrine hidrocystoma，AH）：大汗腺汗囊瘤相比小汗腺汗囊瘤更為少見，由于大汗腺的分泌受溫度影響較小，因此皮損不隨溫度變化。2016年，Bordelon等報道了BTXA成功治療1例多發(fā)性AH的案例。通過使用BTXA在皮損較集中的部位（眉間）進行了皮內(nèi)多點注射（間隔5mm，每點2U，總量20U），6周后注射部位皮損全部變平，8個月時由于患者發(fā)現(xiàn)局部有殘留皮損而再次接受了相同的治療，在隨后2年的隨訪中注射區(qū)域未再出現(xiàn)新發(fā)皮損。

2.2化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS）：HS是一種累及頂泌汗腺所在皮膚部位的慢性炎癥性疾病，BTXA治療化膿性汗腺炎的機制尚不明確，推測由于局部汗液分泌減少后破壞了適合微生物生長的溫暖潮濕的環(huán)境；或是通過抑制頂泌汗腺和皮脂腺的分泌，從而減少毛囊內(nèi)壓力而防止毛囊破裂。2005年，Reilly在對1例女性HS患者的治療中注意到患者皮損局部有輕度的多汗，在常規(guī)治療無效的情況下，給其雙側(cè)腋窩皮損處各給予250U的Dysport皮內(nèi)多點注射，同時繼續(xù)常規(guī)治療。治療2周后皮損炎癥完全緩解，治療作用持續(xù)了10個月。隨后又有兩篇報道分別在1名6歲的女童和3名患者中驗證了這一治療方案的有效性。

2.3 Fox-Fordyee?。‵ox-Fordyce disease，F(xiàn)FD）：FFD又叫做大汗腺毛囊角化病，臨床上以大汗腺分布區(qū)域瘙癢劇烈的毛囊性丘疹為特征。其發(fā)病機制與HS類似，本病缺乏有效的治療手段，最近Gonzalez-Ramos等報道了1例對多種治療抵抗的FFD患者，在兩側(cè)腋下皮損區(qū)域各多點注射了100U的BTXA進行治療。15d后患者的瘙癢癥狀完全消失，毛囊性丘疹也有部分消退，維效時間達到8個月。

2.4色汗癥（Chromhidrosis，CH）：CH按其中色素的來源分為外源性和內(nèi)源性，外源性CH多是由于小汗腺分泌的無色汗液被染色（染料、微生物等）所致；內(nèi)源性cH則通常由于大汗腺分泌物被過度氧化或脂褐素含量升高所致，因此，好發(fā)于腋下等大汗腺集中分布的部位，并且由于大汗腺于青春期才開始具有分泌作用，大汗腺性色汗癥常于青春期前后出現(xiàn)。大汗腺性CH往往為特發(fā)性，對患者身體健康無明顯影響，但會造成較大的心理壓力。2004年，Barankin等報道1例異位大汗腺引起的色汗癥。嘗試使用BTXA治療但無效。2005年，Matarasso與Wu等分別報道了應(yīng)用BTXA成功治療面部小汗腺色汗癥的病例。2012年，Perez等報道了另1例大汗腺性CH患者，經(jīng)過BTXA治療后癥狀得到了顯著改善。

3脫發(fā)

3.1頭痛性脫發(fā)（cephalalgia alopecia，CA）：2006年，Cutter和Pittelkow共同報道了1例表現(xiàn)為反復(fù)的局部頭皮刺痛、灼痛隨后出現(xiàn)脫發(fā)的病例，患者脫發(fā)處皮膚外觀正常，組織病理學表現(xiàn)類似斑禿，研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)的疼痛導(dǎo)致C類神經(jīng)纖維末梢SP和CGRP的耗竭可能是本病發(fā)生的機制，將其命名為“頭痛性脫發(fā)”。該患者曾使用多種鎮(zhèn)痛劑治療頭痛以及甲氧安福林治療脫發(fā)，但均無明顯效果。在嘗試使用總量IOOU的BTXA在疼痛區(qū)域進行皮內(nèi)多點注射治療頭皮疼痛的過程中意外發(fā)現(xiàn)脫發(fā)得到好轉(zhuǎn)，但隨著BTXA作用的逐漸消失，頭痛、脫發(fā)癥狀再次出現(xiàn)。

3.2雄激素性脫發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）：雄激素性脫發(fā)是一種常見的疾病，其發(fā)病主要與受累毛囊處5α-還原酶活性增加以及局部DHT水平升高導(dǎo)致毛囊微小化有關(guān)，目前5α-還原酶抑制劑非那雄胺是治療本病的主要藥物。2010年，F(xiàn)reund和Schwartz在50名AGA患者中，將150U（50U/ml）BTXA分為約30份，通過肌肉注射的方式注入頭皮周圍的肌群—如額肌、顳肌、枕肌等。在接受了2次間隔24周的治療后，患者脫發(fā)數(shù)量較前明顯減少、局部毛發(fā)計數(shù)增加。推測BTXA通過松弛頭皮周圍肌群，使頭皮張力降低，局部血流量增加，改善了局部相對缺氧的環(huán)境，抑制了二氫睪酮的生成。

4皮脂腺相關(guān)疾病

一般認為皮脂腺分泌主要受雄激素調(diào)控，但近年來發(fā)現(xiàn)皮脂腺內(nèi)也存在ACh受體，且此受體激活后可促進皮脂腺細胞的增殖分化及成熟皮脂腺細胞的分泌，因此，推測BTXA可以通過減少皮膚內(nèi)膽堿能神經(jīng)釋放ACh，進而影響皮脂腺的分泌功能。這一推測得到Bulstrode等的證實，對52名接受BTXA注射來進行面部除皺的患者進行長時間隨訪后發(fā)現(xiàn)3.8%的患者出現(xiàn)了皮膚干燥、皮脂分泌減少，毛孔縮?。粐鴥?nèi)閔沛如通過BTXA進行額部除皺的患者中觀察到了注射點周圍皮脂分泌的下降。

總的來說，由于BTXA良好的安全性，其在皮膚科美容領(lǐng)域之外的治療作用正越來越多地受到關(guān)注，但多數(shù)研究樣本量不大，證據(jù)等級較低，缺乏隨機對照。而且由于ACh在皮膚附屬器作用機制的相關(guān)基礎(chǔ)研究缺乏，希望通過開展大樣本的多中心隨機對照研究，對其治療機制進行更深入的研究。endprint