發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床診治進(jìn)展

董利昭，張均*，范國峰

2009年開始，國內(nèi)新出現(xiàn)一種感染性疾病引起了人們的關(guān)注，該疾病的臨床特征主要為發(fā)熱、血小板減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，病死率高達(dá)6%～30%［1-2］，被命名為“發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）”。盡管SFTS的臨床表現(xiàn)與人粒細(xì)胞無形體病類似，但檢測大多數(shù)SFTS患者血清樣本發(fā)現(xiàn)，其DNA和抗體與人粒細(xì)胞無形體病不同，最終鑒定為布尼亞病毒家族的一種變異的白蛉屬病毒，該病毒最初命名較多，如SFTS病毒（SFTSV）、大別山病毒、河南發(fā)熱病毒、淮陽山病毒等，最終確定為SFTSV［1］。之后韓國、日本、美國亦有類似SFTSV感染的報(bào)道［3-5］。盡管SFTSV的來源和帶菌者仍然未知，但長角血屬蜱蟲被認(rèn)為是最可能的傳播媒介［6］。許多研究表明，SFTSV可通過基因突變和基因重組進(jìn)行進(jìn)化［7-8］。本文將國內(nèi)近期有關(guān)SFTS臨床診治的進(jìn)展綜述如下。

1 流行病學(xué)

我國湖北省農(nóng)村和河南省首次報(bào)道SFTS疑似病例［9］，但是首例確診病例為2006年9月安徽省定遠(yuǎn)縣的患者［10］。2010—2016年，我國23個(gè)省均有SFTS病例報(bào)道，經(jīng)國家疾病與預(yù)防控制中心實(shí)驗(yàn)室證實(shí)的有18個(gè)省，多數(shù)在河南?。?7%）、山東?。?6.6%）、安徽?。?4%）和湖北?。?2.6%），多數(shù)患者年齡為25～80歲，好發(fā)于3～11月，主要流行期為5～7月，高峰在5月［11］。自2013年開始，SFTS病例逐年增加，共報(bào)道7 419例，死亡355例，主要分布在中國東部和中部［11］。2010—2016年，SFTS患者平均病死率為5.3%，男女比例為1∶1.16，年齡5～87歲，平均年齡61歲，且隨年齡增加發(fā)病率增加［11］。SFTS好發(fā)于疫區(qū)農(nóng)民，97%的患者是居住于丘陵或森林地區(qū)的農(nóng)民［12-13］。研究顯示，21.85%的SFTS患者回憶發(fā)病兩周前有蜱蟲叮咬史［14］。有研究顯示，SFTS潛伏期為 7～14 d，平均 9 d［15］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，SFTS 流行區(qū)人群感染率為1%～3%，主要感染人群為老年人，死亡病例多為50歲以上患者，年齡是死亡和住院治療的關(guān)鍵預(yù)測因素［16］。

2 臨床表現(xiàn)和診斷

SFTS的臨床表現(xiàn)無特異性，難與其他疾病鑒別，如人粒細(xì)胞無形體病、鉤端螺旋體病、流行性出血熱等［17］。早期臨床資料提示，SFTS臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、胃腸道癥狀（包括食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉）、肌痛、口腔出血、局部淋巴結(jié)腫大常見的癥狀還包括蛋白尿（84%）、血尿（59%）、頭暈（23.52%）、頭痛（19.2%）、寒戰(zhàn)（10.29%）［1］。另有研究報(bào)道，SFTS可出現(xiàn)一過性心功能不全和腦病等臨床表現(xiàn)［18］。有學(xué)者稱，SFTS合并腦炎的發(fā)生率高達(dá)19.1%，其病死率高達(dá)44.7%［19］。日本、韓國也有SFTS患者表現(xiàn)為嗜血綜合征的病例報(bào)道［20-21］。

SFTS實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果主要表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)降低（95%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（86%）、急性期單核細(xì)胞數(shù)量減少和單核細(xì)胞功能障礙［22］。一項(xiàng)納入1 920例SFTS患者的薈萃分析結(jié)果表明，SFTSV感染最常見的臨床特征為發(fā)熱、食欲不振、肌痛、寒戰(zhàn)、淋巴結(jié)腫大；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果常為乳酸脫氫酶、轉(zhuǎn)氨酶升高，其次為血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸激酶升高［23］。

對(duì)于SFTS，早期實(shí)驗(yàn)室檢查若能證實(shí)為SFTSV感染，則對(duì)提高患者存活率及阻止病毒傳播至關(guān)重要。早期實(shí)驗(yàn)室病毒檢測需要基于疾病的流行病學(xué)特點(diǎn)，如流行季節(jié)、發(fā)病區(qū)域、臨床特征、蜱蟲咬傷史以及其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。但SFTS早期并無典型的或特異性的臨床特征，因此實(shí)驗(yàn)室病毒檢測確診SFTS十分必要。SFTSV能夠在犬巨噬細(xì)胞（DH82）、非洲綠候細(xì)胞（Vero）或Vero E6細(xì)胞培養(yǎng)中分離出來［24］。目前有多種分子生物學(xué)技術(shù)擴(kuò)增病毒RNA，如RT-PCR和反轉(zhuǎn)錄環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)（RT-LAMP）［25-26］。RT-PCR擴(kuò)增基因S片段比基因L片段靈敏，可能是引物長度不同的原因［27］。qRT-PCR具有較低的污染率和較高的靈敏度、特異度，比傳統(tǒng)的RT-PCR更準(zhǔn)確［28］。疾病急性感染階段，采用qRTPCR檢驗(yàn)血液中的SFTSV基因可作為一種有效的病毒檢測方法［29］。已有研究采用 qRT-PCR（美國 AlleLogic Biosciences公司）診斷SFTS，結(jié)果表明該方法具有較高的靈敏度、特異度和穩(wěn)定性［30］。通過內(nèi)嵌RT-PCR擴(kuò)增S、L病毒RNA片段也可檢測SFTSV［27］。此外，多元RT-PCR可以同時(shí)檢測4種病毒：SFTSV、漢坦病毒、漢城病毒、登革熱病毒［31］。

SFTS發(fā)病后1周可檢測到SFTSV特異性抗體，SFTSVIgG抗體在發(fā)病后6個(gè)月達(dá)最高峰，可持續(xù)5年；SFTSVIgM在發(fā)病后4周達(dá)高峰，僅持續(xù)約1年；SFTS患者在感染SFTSV最初1周內(nèi)可觀察到明顯的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞減少，發(fā)病2周開始迅速上升，發(fā)病后第6個(gè)月恢復(fù)到參考范圍［32］。直接ELISA法、雙抗原夾心ELISA法及免疫熒光檢測法（IFA）可以檢測到特異性SFTSV-IgG、SFTSV-IgM抗體及其他抗體，比病毒抗原抗體中和反應(yīng)檢測更加靈敏，且在SFTSV、漢坦病毒、漢城病毒之間不會(huì)出現(xiàn)抗原、抗體交叉反應(yīng)。免疫層析法（ICA）是檢測SFTSV較快速、廉價(jià)的方法。SFTSV檢測方法總結(jié)見表1［33］。

3 治療與預(yù)防

SFTS的治療主要為支持治療，尚無特異性的抗病毒治療。已有關(guān)于采用利巴韋林治療SFTSV感染患者的描述性報(bào)道，但無令人信服的治療性效果，對(duì)SFTS患者病死率無改善，對(duì)住院死亡或非死亡患者的血小板計(jì)數(shù)、病毒載量無影響［34］。對(duì)于進(jìn)展性的重癥SFTS患者，也有血漿置換聯(lián)合利巴韋林治療成功的病例報(bào)道［35］。國內(nèi)一項(xiàng)前瞻性觀察研究提示，SFTS患者接受利巴韋林治療組有較高的貧血、高淀粉酶血癥發(fā)生率［36］。有研究顯示，萘磺苯酰脲（一種抗錐蟲藥物），可能對(duì)SFTS有效，但仍缺乏人體試驗(yàn)的有效數(shù)據(jù)［37］。SFTS的支持治療包括補(bǔ)液、維持電解質(zhì)平衡、輸入新鮮冰凍血漿和血小板，但效果有限?？股乜深A(yù)防或治療繼發(fā)性細(xì)菌感染，特別是有蜱蟲叮咬史的患者。研究顯示，替加環(huán)素或新喹諾酮類可預(yù)防蜱蟲叮咬傳播的細(xì)菌性感染，此類抗生素的益處除了殺菌或抑菌作用外，還能抑制機(jī)體炎性反應(yīng)［38-39］。

表1 SFTSV檢測方法Table 1 Measurement methods for SFTSV

目前尚無預(yù)防SFTSV感染的疫苗，SFTSV的主要預(yù)防措施是健康教育，防止蜱蟲暴露或叮咬，避免接觸SFTS患者的血液、分泌物或排泄物。部分患者咽拭子、尿液或糞便中可檢測到SFTSV RNA，但是否存在傳染性仍需進(jìn)一步評(píng)估，也沒有證據(jù)提示SFTSV可空氣傳播［40］。但對(duì)確診的SFTS患者進(jìn)行病毒載量監(jiān)測，結(jié)果提示患者發(fā)病后第6天左右病毒載量達(dá)最高峰，可能是人人傳播的最高風(fēng)險(xiǎn)期［41］。醫(yī)務(wù)人員或確診患者的接觸者均需進(jìn)行基本的個(gè)人防護(hù)，包括手套、面罩以及眼和皮膚的保護(hù)；流行季節(jié)時(shí)人群防護(hù)包括噴灑殺蟲劑、穿長袖衣服、盡可能避免進(jìn)入疫區(qū)等。

4 預(yù)后

近期一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，SFTS病死率為12.2%，高于國家登記報(bào)告數(shù)據(jù)，但無區(qū)域地理差異，高齡、住院延遲與病死率密切相關(guān)［23］。國內(nèi)一項(xiàng)納入174例已確診的SFTS患者的回顧性分析結(jié)果顯示，該疾病的病死率約為23%，基線年齡、血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平、肌酐水平是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［42］。有研究顯示，SFTS病程中循環(huán)髓樣樹突細(xì)胞協(xié)同刺激分子CD80/CD86持續(xù)下調(diào)，循環(huán)髓樣樹突細(xì)胞水平與白介素（IL）-6、IL-10、腫瘤壞死因子（TNF）-α、入院時(shí)SFTSV病毒載量呈負(fù)相關(guān)，該結(jié)果提示SFTS患者樹突狀細(xì)胞功能受損，循環(huán)髓樣樹突狀細(xì)胞水平與SFTS嚴(yán)重程度密切相關(guān)，循環(huán)髓樣樹突細(xì)胞可作為預(yù)測SFTS患者預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)，尤其在患者發(fā)病9 d后［43］。檢測SFTS患者外周血細(xì)胞因子提示，干擾素（IFN）-α和其他細(xì)胞因子如IFN-γ、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP）-1α、IL-6、IL-1也與SFTS嚴(yán)重程度密切相關(guān)［44］。應(yīng)用RT-PCR檢測住院SFTS患者的SFTSV病毒載量，結(jié)果表明SFTSV病毒載量與患者血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶、肌酸激酶等生化指標(biāo)密切相關(guān)，是住院患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子，SFTSV病毒載量＞107Copies/ml與患者臨床結(jié)局差密切相關(guān)［42］。

5 小結(jié)

SFTS是世界范圍內(nèi)的嚴(yán)重疾病，且主要流行于中國中部地區(qū)。SFTSV在蜱蟲或其他動(dòng)物宿主體內(nèi)，通過基因突變、重配或重組進(jìn)化。SFTS流行廣泛、進(jìn)化快速且能跨物種傳播、致死率較高，這使得其成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。而SFTS早期的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，常出現(xiàn)誤診或延遲診斷，臨床尚無特異性病毒治療方案。因此臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉該病的流行病學(xué)特征，保持警惕性，早期進(jìn)行SFTSV的實(shí)驗(yàn)室檢測，加強(qiáng)支持治療。針對(duì)SFTS還應(yīng)加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，疫苗和新藥的開發(fā)可能是未來科研的熱點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：范國峰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；董利昭撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂；張均對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。